Ribavirin Novartis 200 mg-hartkapseln 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Eine Hartkapsel enthält 200 mg Ribavirin.

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1 Ribavirin Novartis 200 mg-hartkapseln 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Eine Hartkapsel enthält 200 mg Ribavirin. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Hartkapsel. Weiß, mit dem Aufdruck Ribavirin 200 mg auf der Kappe und GG 608 auf dem Kapselkörper in blauer Tinte, gefüllt mit cremefarbenem Pulver. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Ribavirin Novartis ist angezeigt zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Infektion) bei Erwachsenen, Kindern ab einem Alter von 3 Jahren und Jugendlichen und darf nur im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b angewendet werden. Ribavirin darf nicht als Monotherapie angewendet werden. Es liegen keine Informationen zur Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit einer Anwendung von Ribavirin mit anderen Formen von Interferon (d. h. Nicht-alfa-2b- Interferonen) vor. Therapienaive Patienten Erwachsene: Ribavirin Novartis Hartkapseln sind in Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b angezeigt zur Behandlung erwachsener, nicht vorbehandelter Patienten mit chronischer Hepatitis C ohne Leberdekompensation mit erhöhten Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Werten und positivem HCV-RNA-Nachweis im Serum (siehe Abschnitt 4.4). In Kombination mit Peginterferon alfa-2b umfasst das Anwendungsgebiet auch die Behandlung von Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder einer gleichzeitig bestehenden, klinisch stabilen HIV-Infektion (siehe Abschnitt 4.4). Kinder ab einem Alter von 3 Jahren und Jugendliche: Ribavirin Novartis ist im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b angezeigt zur Behandlung nicht vorbehandelter Kinder und Jugendlicher ab einem Alter von 3 Jahren mit chronischer Hepatitis C ohne Leberdekompensation mit positivem HCV-RNA-Nachweis im Serum. Bei der Entscheidung, die Behandlung nicht bis zum Erreichen des Erwachsenenalters aufzuschieben, muss berücksichtigt werden, dass die Kombinationstherapie eine Wachstumshemmung induziert. Die Reversibilität dieser Wachstumshemmung ist ungewiss. Die Therapieentscheidung sollte patientenindividuell getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4). Vorbehandelte Patienten Erwachsene: Ribavirin Novartis ist in Kombination mit Interferon alfa-2b angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Hepatitis C, die auf eine vorangegangene Monotherapie mit Interferon alfa angesprochen hat (mit Normalisierung der ALT-Werte am Ende der Behandlung), anschließend jedoch rezidiviert ist. Ribavirin Novartis ist in Kombination mit Peginterferon alfa-2b angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Hepatitis C, bei denen eine vorangegangene Behandlung mit (pegyliertem oder nicht pegyliertem) Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin versagt hat (siehe Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung sollte durch einen in der Therapie der chronischen Hepatitis C erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Ribavirin Novartis muss in Kombination mit entweder Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b angewendet werden. Bitte ziehen Sie auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu Peginterferon alfa-2b bzw. Interferon alfa-2b für spezifische Informationen zu dem jeweiligen Arzneimittel heran. Zu verabreichende Dosis Die Dosierung von Ribavirin Novartis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten (Tabelle 1). Ribavirin-Kapseln sind täglich aufgeteilt in zwei Gaben (morgens und abends) mit einer Mahlzeit einzunehmen. Erwachsene: Die Dosierung von Ribavirin Novartis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten (Tabelle 1). Ribavirin Novartis muss in Kombination mit entweder Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) oder Interferon alfa-2b (3 Millionen internationale Einheiten [Mio. IE] dreimal pro Woche) angewendet werden. Die Wahl der Kombinationstherapie richtet sich nach den Merkmalen des Patienten. Das anzuwendende Therapieschema sollte auf Grundlage der zu erwartenden Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationsbehandlung für den einzelnen Patienten ausgewählt werden (siehe Abschnitt 5.1) Tabelle 1. Ribavirin-Dosis nach Körpergewicht für Patienten mit HCV-Monoinfektion oder HCV/HIV-Koinfektion, unabhängig vom Genotyp Gewicht des Patienten (kg) Ribavirin-Tagesdosis Anzahl 200-mg-Kapseln < mg 4 a mg 5 b mg 6 c > mg 7 d a: 2 morgens, 2 abends b: 2 morgens, 3 abends c: 3 morgens, 3 abends d: 3 morgens, 4 abends Ribavirin Novartis in Kombination mit pegyliertem Interferon alfa-2b: Behandlungsdauer-therapienaive Patienten Vorhersagbarkeit eines anhaltenden virologischen Ansprechens: Bei mit dem Virusgenotyp 1 infizierten Patienten, bei denen nach 4 oder 12 Behandlungswochen keine Absenkung des HCV-RNA-Titers unter die Nachweisgrenze bzw. kein ausreichendes virologisches Ansprechen erzielt wurde, ist das Eintreten eines anhaltenden virologischen Ansprechens sehr unwahrscheinlich, so dass das Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden sollte (siehe auch Abschnitt 5.1). Genotyp 1: Bei Patienten, deren HCV-RNA-Titer in der 12. Behandlungswoche unterhalb der Nachweisgrenze liegt, sollte die Behandlung über einen Zeitraum von weiteren neun Monaten (d. h. über insgesamt 48 Wochen) fortgesetzt werden. Bei Patienten, deren HCV-RNA-Titer in der 12. Behandl-ungswoche nachweisbar ist, aber gegenüber dem Ausgangswert um 2 log-stufen abgenommen hat, sollte in der 24. Behandlungswoche eine erneute Bestimmung erfolgen und im Fall eines negativen HCV-RNA-Nachweises die Therapie über die volle Dauer (d. h. insgesamt 48 Wochen) fortgesetzt werden. Ist in der 24. Behandlungswoche jedoch immer noch HCV-RNA nachweisbar, sollte das Absetzen der Behandlung erwogen werden. Bei der Teilgruppe von Patienten mit Genotyp-1-Infektion und niedriger Viruslast (< IE/ml), bei denen in der 4. Behandlungswoche HCV-RNA- Negativität eintritt und in Woche 24 weiterhin besteht, kann die Therapie entweder nach 24 Wochen beendet oder über weitere 24 Wochen (d. h. über eine Gesamtdauer von 48 Wochen) fortgeführt werden. Eine Behandlungsdauer von insgesamt 24 Wochen könnte allerdings im Vergleich zu einer 48- wöchigen Therapie mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden sein. Genotyp 2 oder 3: Es wird empfohlen, alle Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen zu behandeln, außer bei Vorliegen einer HCV/HIV-Koinfektion, in welchem Fall eine 48-wöchige Behandlung erfolgen sollte. Genotyp 4: Mit dem Genotyp 4 infizierte Patienten gelten im Allgemeinen als schwerer zu behandeln, und begrenzte Studiendaten (n=66) deuten darauf hin, dass für diese Patienten die gleiche Behandlungsdauer wie beim Genotyp 1 geeignet ist. Behandlungsdauer-Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion Die für Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion empfohlene Dauer der Behandlung mit Ribavirin in einer nach Körpergewicht gestaffelten Dosierung (siehe Tabelle 1) beträgt unabhängig vom Genotyp 48 Wochen. Vorhersagbarkeit des Ansprechens und Nicht-Ansprechens bei HCV/HIV-Koinfektion Ein frühzeitiges, bis Woche 12 eintretendes virologisches Ansprechen, definiert als Rückgang der Viruslast um 2 log-stufen oder HCV-RNA-Titer unterhalb der Nachweisgrenze, hat sich als prädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen erwiesen. Der negative prädiktive Werte für ein anhaltendes Ansprechen bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden, betrug 99 % (67/68; Studie 1) (siehe Abschnitt 5.1). Für Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion, die eine Kombinationstherapie erhielten, wurde ein positiver prädiktiver Wert von 50 % (52/104; Studie 1) ermittelt. Dauer der Behandlung-Re-Therapie Vorhersagbarkeit eines anhaltenden virologischen Ansprechens: Alle Patienten, deren HCV-RNA-Titer im Serum in Woche 12 unterhalb der Nachweisgrenze liegt, sollten eine 48-wöchige Behandlung erhalten. Bei Patienten, bei denen unter Re-Therapie nach 12 Wochen kein virologisches Ansprechen (d. h. HCV-RNA-Titer unterhalb der Nachweisgrenze) erzielt wurde, ist das Eintreten eines anhaltenden virologischen Ansprechens nach 48 Wochen unwahrscheinlich (siehe auch Abschnitt 5.1). Eine Re-Therapie mit einer Kombination von pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin von mehr als 48 Wochen Dauer bei mit Genotyp 1 infizierten Non- Respondern wurde nicht untersucht. Ribavirin Novartis in Kombination mit Interferon alfa-2b: Dauer der Behandlung: Auf Grundlage der Ergebnisse klinischer Studien wird eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten empfohlen. In diesen klinischen Studien, in deren Rahmen eine einjährige Behandlung erfolgte, war das Eintreten eines anhaltenden virologischen Ansprechens (HCV-RNA-Titer 6 Monate nach Behandlungsende unterhalb der Nachweisgrenze) bei Patienten, die nach 6 Behandlungsmonaten kein virologisches Ansprechen (HCV-RNA- Titer unterhalb der Nachweisgrenze) gezeigt hatten, unwahrscheinlich. Genotyp 1: Die Behandlung sollte bei Patienten, die sich nach 6 Behandlungsmonaten als HCV-RNA-negativ erweisen, über einen Zeitraum von weiteren 6 Monaten (d. h. über insgesamt ein Jahr) fortgeführt werden. Non-1-Genotypen: Die Entscheidung über eine Verlängerung der Behandlungsdauer auf ein Jahr bei Patienten, die nach 6 Behandlungsmonaten HCV- RNA-negativ sind, sollte sich nach anderen prognostischen Faktoren richten (z.b. Alter >40 Jahre, männliches Geschlecht, Brückenfibrose). Kinder ab einem Alter von 3 Jahren und Jugendliche: Hinweis: Für Patienten, die weniger als 47 kg wiegen oder keine Kapseln schlucken können, stehen andere Ribavirin-Präparate als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung, auf die falls angezeigt zurückgegriffen werden sollte. Die Dosierung für Kinder und Jugendliche richtet sich im Fall von Ribavirin nach dem Körpergewicht und im Fall von Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-

2 2b nach der Körperoberfläche. Zu verabreichende Dosis für die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b: Die empfohlene Dosis von Peginterferon alfa-2b beträgt 60 Mikrogramm/m 2 /Woche subkutan in Kombination mit Ribavirin 15 mg/kg/tag (Tabelle 2). Zu verabreichende Dosis für die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b: In den mit dieser Patientengruppe durchgeführten klinischen Studien wurden Ribavirin und Interferon alfa-2b in Dosen von 15 mg/kg/tag bzw. 3 Millionen internationalen Einheiten (Mio. IE)/m 2 dreimal pro Woche angewendet (Tabelle 2). Tabelle 2. Ribavirin-Dosis nach Körpergewicht bei Anwendung in Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen Gewicht des Patienten (kg) Ribavirin-Tagesdosis Anzahl 200-mg-Kapseln mg 3 Kapseln a mg 4 Kapseln b >65 Siehe Dosierungstabelle für Erwachsene (Tabelle 1) a: 1 morgens, 2 abends b: 2 morgens, 2 abends Dauer der Behandlung bei Kindern und Jugendlichen Genotyp 1: Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 1 Jahr. Gemäß Extrapolation klinischer Daten zur Kombinationstherapie mit Standard-Interferon bei Kindern und Jugendlichen (negativer prädiktiver Wert von 96% für Interferon alfa-2b/ribavirin) ist das Eintreten eines anhaltenden virologischen Ansprechens bei Patienten, bei denen bis zur 12. Behandlungswoche kein virologisches Ansprechen erzielt wurde, sehr unwahrscheinlich. Daher wird empfohlen, die Behandlung bei Kindern und Jugendlichen, die eine Kombinationstherapie mit (pegyliertem oder nicht pegyliertem) Interferon alfa-2b und Ribavirin erhalten, abzusetzen, wenn der HCV-RNA-Titer in Woche 12 um <2 log 10 gefallen ist oder nach 24-wöchiger Behandlung ein positiver HCV-RNA- Nachweis vorliegt. Genotyp 2 oder 3: Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 24 Wochen. Genotyp 4: Im Rahmen der klinischen Studie zur Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin wurden lediglich 5 mit Genotyp 4 infizierte Kinder und Jugendliche behandelt. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 1 Jahr. Es wird empfohlen, die Behandlung bei Kindern und Jugendlichen, die eine Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhalten, abzusetzen, wenn der HCV-RNA-Titer in Woche 12 um <2 log 10 gefallen ist oder nach 24-wöchiger Behandlung ein positiver HCV-RNA-Nachweis vorliegt. Dosisanpassungen für alle Patienten Falls unter Behandlung mit Ribavirin Novartis und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b schwere Nebenwirkungen oder auffällige Laborwerte auftreten, sollten die Dosierungen der einzelnen Arzneimittel gegebenenfalls angepasst werden, bis die Nebenwirkungen abklingen. In klinischen Studien wurden Leitlinien für die Dosisanpassung erarbeitet (siehe Leitlinien zur Dosisanpassung, Tabelle 3). Da die Einhaltung für das Therapieergebnis von Bedeutung sein könnte, sollte die Abweichung von der empfohlenen Standarddosis so gering wie möglich gehalten werden. Nachteilige Auswirkungen einer Verminderung der Ribavirin-Dosis auf die Wirksamkeit können nicht ausgeschlossen werden. Tabelle 3. Leitlinien zur Dosisanpassung auf Grundlage von Laborparametern Labor-werte Nur Ribavirin-Tagesdosis reduzieren (siehe Anmer-kung 1), wenn: Nur Peginter-feron-alfa-2b- oder Interferon-alfa-2b-Dosis reduzieren (siehe Anmer-kung 2), wenn: Hämo-globin <10 g/dl - <8,5 g/dl Erwach-sene: Hämo-globin bei: Patienten mit anamnes-tisch bekannter, stabiler Herzkrankheit Kinder und Jugend-liche: nicht zutreffend (siehe Abschnitt 4.4) Abnahme des Hämoglobinwerts um 2 g/dl im Verlauf eines beliebigen 4- wöchigen Zeitraums während der Behandlung (permanente Dosisminderung) Kombinationstherapie absetzen, wenn der unten genannte Wert vorliegt:** <12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Dosis Leuko-zyten - <1,5 x 10 9 /l <1,0 x 10 9 /l Neutro-phile - <0,75 x 10 9 /l <0,5 x 10 9 /l Thrombo-zyten - <50 x 10 9 /l (Erwach-sene) <70 x 10 9 /l (Kinder und Jugend-liche) <25 x 10 9 /l (Erwachsene) <50 x 10 9 /l (Kinder und Jugendliche) Bilirubin Direkt - - 2,5 x ONG* Bilirubin Indirekt >5 mg/dl - >4 mg/dl (Erwachsene) >5 mg/dl (über >4 Wochen) (mit Interferon alfa-2b behandelte Kinder und Jugendliche) oder >4 mg/dl (über >4 Wochen) (mit Peginterferon alfa-2b behandelte Kinder und Jugendliche) Serum-Kreatinin - - >2,0 mg/dl Kreatinin-Clearance - - Ribavirin absetzen, wenn KrCl <50 ml/minute Alanin-Amino-transfe-rase (ALT) oder Aspartat-Amino-transfe-rase (AST) x Ausgangswert und >10 x ONG* oder 2 x Ausgangswert und >10 x ONG* * Obere Normalgrenze ** Zur Dosisanpassung und zum Absetzen der Behandlung siehe Fachinformation für pegyliertes Interferon alfa-2b und Interferon alfa-2b. Anmerkung 1: Bei Erwachsenen wird die Dosierung von Ribavirin zunächst um 200 mg/tag herabgesetzt (außer bei Patienten, die 1400 mg/tag erhalten; hier sollte die Reduktion 400 mg/tag betragen). Falls erforderlich, kann die Dosierung von Ribavirin in einem zweiten Schritt um weitere 200 mg/tag reduziert werden. Patienten, deren Ribavirin-Dosierung auf 600 mg/tag reduziert wird, erhalten eine 200-mg-Kapsel am Morgen und zwei 200-mg-Kapseln am Abend. Bei mit Ribavirin plus Peginterferon alfa-2b behandelten Kindern und Jugendlichen wird die Dosierung von Ribavirin zunächst auf 12 mg/kg/tag herabgesetzt, die zweite Dosisreduktion erfolgt auf 8 mg/kg/tag. Bei mit Ribavirin plus Interferon alfa-2b behandelten Kindern und Jugendlichen ist die Dosierung von Ribavirin auf 7,5 mg/kg/tag zu reduzieren. Anmerkung 2: Bei mit Ribavirin plus Peginterferon alfa-2b behandelten Erwachsenen wird die Dosierung von Peginterferon alfa-2b zunächst auf 1 Mikrogramm/kg/Woche herabgesetzt. Falls erforderlich, kann eine weitere Reduktion auf 0,5 Mikrogramm/kg/Woche erfolgen. Bei mit Ribavirin plus Peginterferon alfa-2b behandelten Kindern und Jugendlichen wird die Dosierung von Peginterferon alfa-2b zunächst auf 40 Mikrogramm/m 2 /Woche herabgesetzt, die zweite Dosisreduktion erfolgt auf 20 Mikrogramm/m 2 /Woche. Bei mit Ribavirin plus Interferon alfa-2b behandelten Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ist die Dosierung von Interferon alfa-2b um die Hälfte zu reduzieren. Besondere Patientengruppen Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verminderung der scheinbaren Kreatinin-Clearance verändert (siehe Abschnitt 5.2). Daher wird empfohlen, bei allen Patienten vor Einleitung der Behandlung mit Ribavirin Novartis die Nierenfunktion zu beurteilen. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/minute dürfen nicht mit Ribavirin Novartis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer Anämie engmaschiger überwacht werden. Falls der Kreatininwert im Serum auf >2 mg/dl ansteigt (Tabelle 3), müssen Ribavirin Novartis und Peginterferon alfa-2b/interferon alfa-2b abgesetzt werden. Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion: Es tritt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ribavirin und der Leberfunktion auf (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Dosis von Ribavirin Novartis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist daher nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder dekompensierter Zirrhose ist die Anwendung von Ribavirin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Anwendung bei älteren Patienten ( 65 Jahre): Die Pharmakokinetik von Ribavirin scheint keinen signifikanten altersbedingten Veränderungen zu unterliegen. Dennoch muss vor der Verabreichung von Ribavirin Novartis wie bei jüngeren Patienten die Nierenfunktion bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2). Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Ribavirin Novartis kann in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b bei Kindern ab einem Alter von 3 Jahren und Jugendlichen angewendet werden. Die Wahl der Formulierung richtet sich nach den individuellen Merkmalen des Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ribavirin in Kombination mit anderen Formen von Interferon (d. h. Nicht-alfa-2b-Interferonen) wurden bei diesen Patienten nicht untersucht. Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion: Bei Patienten, die zusammen mit Ribavirin und Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b nukleosidische Reverse- Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko von mitochondrialer Toxizität, Laktatazidose und Leberdekompensation bestehen (siehe Abschnitt 4.4). Bitte ziehen Sie auch die Fachinformation für das jeweilige antiretrovirale Arzneimittel zu Rate. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.3). Die Behandlung mit Ribavirin Novartis darf erst dann begonnen werden, wenn ein unmittelbar vor dem Einleiten der Therapie durchgeführter Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis vorliegt. Stillzeit Schwere vorbestehende Herzkrankheit, einschließlich instabiler oder unkontrollierter Herzerkrankung, in den vorangegangenen 6 Monaten (siehe Abschnitt 4.4) Schwere, invalidisierende Erkrankungen

3 Chronische Niereninsuffizienz, Kreatinin-Clearance <50 ml/minute und/oder Dialysepflicht. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) oder dekompensierte Leberzirrhose. Hämoglobinopathien (z.b. Thalassämie, Sichelzellanämie) Das Einleiten einer Behandlung mit Peginterferon alfa-2b ist kontraindiziert bei HCV/HIV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Score 6. Kinder und Jugendliche: Bestehende oder anamnestisch bekannte schwere psychiatrische Erkrankung, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch. Aufgrund der gleichzeitigen Verabreichung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b: Autoimmunhepatitis oder anamnestisch bekannte Autoimmunkrankheit 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Psychische und zentralnervöse Effekte: Bei einigen Patienten wurden unter Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b sowie auch nach Absetzen der Therapie (hauptsächlich innerhalb der darauffolgenden 6 Monate) schwerwiegende zentralnervöse Effekte beobachtet, insbesondere Depression, Suizidgedanken und Suizidversuch. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Kombinationstherapie mit Ribavirin und Interferon alfa-2b erhielten, wurden während der Behandlung und innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten nach Behandlungsende Suizidgedanken oder -versuche im Vergleich zu Erwachsenen häufiger berichtet. Wie bei Erwachsenen traten bei Kindern und Jugendlichen noch weitere psychiatrische Nebenwirkungen auf (z.b. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz). Unter Behandlung mit Alfa-Interferonen wurden weitere zentralnervöse Effekte wie aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet, z.b. Tötungsgedanken), bipolare Störung, Manie, Verwirrtheit und Veränderungen des Mentalstatus beobachtet. Die Patienten sollten engmaschig auf jegliche Zeichen oder Symptome von psychiatrischen Erkrankungen überwacht werden. Falls derartige Symptome auftreten, muss der behandelnde Arzt die mögliche Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen bedenken und die Notwendigkeit angemessener therapeutischer Maßnahmen berücksichtigen. Wenn die psychiatrischen Symptome fortbestehen oder zunehmen oder Suizidgedanken festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Ribavirin Novartis und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abzusetzen, den Patienten weiter zu beobachten und nach Erfordernis psychiatrisch zu intervenieren. Patienten mit bestehenden oder anamnestisch bekannten schweren psychiatrischen Erkrankungen: Falls eine Behandlung mit Ribavirin Novartis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit einer bestehenden oder anamnestisch bekannten, schweren psychiatrischen Erkrankung für notwendig erachtet wird, sollte diese erst dann begonnen werden, wenn eine geeignete, individuelle Diagnose und Therapie der psychiatrischen Erkrankung gewährleistet ist. Die Anwendung von Ribavirin Novartis und Interferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit bestehenden oder anamnestisch bekannten, schweren psychiatrischen Erkrankungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wachstum und Entwicklung (Kinder und Jugendliche): Im Verlauf einer Behandlung von Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren mit (Standard- und pegyliertem) Interferon und Ribavirin über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen traten häufig Gewichtsabnahme und Wachstumshemmung auf (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die verfügbaren längerfristigen Daten zu Kindern, die eine Kombinationstherapie mit Standard-Interferon und Ribavirin erhielten, deuten außerdem auf eine erhebliche Wachstumsretardierung (Abnahme der Körpergrößenperzentile um >15 gegenüber dem Ausgangswert) bei 21% der Kinder hin, obwohl deren Behandlung mehr als 5 Jahre zurückliegt. Individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung bei Kindern: Der erwartete Behandlungsnutzen ist sorgfältig gegen die in den klinischen Studien für Kinder und Jugendliche erhobenen Sicherheitsdaten abzuwägen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Es muss berücksichtigt werden, dass die Kombinationstherapie eine Wachstumshemmung induziert, deren Reversibilität ungewiss ist. Dieses Risiko ist gegen das Krankheitsbild des Kindes, wie beispielsweise Hinweise auf Progredienz (insbesondere Fibrose), Begleiterkrankungen mit möglichen negativen Auswirkungen auf das Fortschreiten der Erkrankung (wie etwa HIV-Koinfektion) sowie prognostische Faktoren für das Ansprechen (HCV-Genotyp und Viruslast) abzuwägen. Um das Risiko einer Wachstumshemmung zu reduzieren, sollten Kinder nach Möglichkeit erst nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Zu den Langzeitwirkungen auf die Geschlechtsreifung liegen keine Daten vor. Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam, und Ribavirin Novartis dürfen nicht als Monotherapie angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination wurden nur für eine Anwendung von Ribavirin Kapseln zusammen mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b Injektionslösung nachgewiesen. In den Studien zur chronischen Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Aufnahme in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d. h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte die Behandlung jedoch auch ohne histologische Sicherung erfolgen. Im Hinblick auf die Frage, ob vor Beginn der Behandlung eine Leberbiopsie erforderlich ist, sollten die aktuellen Behandlungsleitlinien zu Rate gezogen werden. Hämolyse: In klinischen Studien wurde bei bis zu 14% der mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelten Erwachsenen und bei 7% der Kinder und Jugendlichen eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl beobachtet. Obwohl Ribavirin keine direkten kardiovaskulären Wirkungen ausübt, kann eine Ribavirin-induzierte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion, einer Exazerbation der Symptome einer koronaren Herzkrankheit oder beidem führen. Daher ist bei der Verabreichung von Ribavirin Novartis an Patienten mit einer vorbestehenden Herzerkrankung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.3). Der kardiale Status muss vor Therapiebeginn beurteilt und während der Behandlung klinisch überwacht werden; bei Eintreten jeglicher Verschlechterung muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Herz-Kreislauf: Erwachsene Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte und/oder vorangegangenen oder bestehenden Rhythmusstörungen müssen engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten mit vorbestehenden kardialen Anomalien vor und während der Behandlung elektrokardiographische Untersuchungen durchzuführen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre Arrhythmien) sprechen in der Regel auf eine konventionelle Therapie an, können jedoch das Absetzen der Behandlung erfordern. Zu Kindern oder Jugendlichen mit anamnestisch bekannter Herzerkrankung liegen keine Daten vor. Akute Überempfindlichkeit: Falls eine akute Überempfindlichkeitsreaktion auftritt (z.b. Urtikaria, Agioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie), müssen Ribavirin Novartis unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Vorübergehender Hautausschlag erfordert keine Unterbrechung der Behandlung. Augenveränderungen: Ribavirin wird in Kombination mit Alfa-Interferonen angewendet. Unter Kombinationstherapie mit Alfa-Interferonen wurden seltene Fälle von Retinopathien einschließlich retinaler Hämorrhagie, retinaler Exsudation, Papillenödem, Optikusneuropathie und Verschluss retinaler Arterien oder Venen berichtet, die zum Verlust des Sehvermögens führen können. Alle Patienten sollten bei Therapiebeginn einer Augenuntersuchung unterzogen werden. Bei jedem Patienten, der über nachlassendes Sehvermögen klagt, muss eine sofortige und vollständige Augenuntersuchung durchgeführt werden. Patienten mit vorbestehenden Augenerkrankungen (z.b. diabetischer oder hypertonischer Retinopathie) sollten während einer Kombinationstherapie mit Alfa- Interferonen in regelmäßigen Abständen augenärztlich untersucht werden. Die Kombinationstherapie mit Alfa-Interferonen sollte bei Patienten, bei denen sich eine Augenerkrankung verschlimmert oder neu auftritt, abgesetzt werden. Leberfunktion: Jeder Patient, bei dem es während der Behandlung zu einer signifikanten Verschlechterung der Leberfunktion kommt, muss engmaschig überwacht werden. Im Fall einer Verlängerung von Gerinnungsmarkern, die auf eine Leberdekompensation hindeuten könnte, ist die Behandlung abzubrechen. Potenzial für die Exazerbation einer Immunsuppression: In der Literatur wird über eine innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach Verabreichung einer Peginterferon/Ribavirin-Kombinationstherapie zusammen mit Azathioprin auftretende Panzytopenie und Knochenmarksuppression berichtet. Diese Myelotoxizität klang innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der Anti-HCV-Therapie und gleichzeitigen Behandlung mit Azathioprin ab und trat nach Wiederaufnahme beider Behandlungen als Monotherapie nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5). Zusätzliche Überwachung der Schilddrüsenfunktion bei Kindern und Jugendlichen Bei etwa 12 bis 21% der mit Ribavirin und (pegyliertem oder nicht pegyliertem) Interferon alfa-2b behandelten Kinder kam es zu einem Anstieg der Thyreotropin-(TSH-)Spiegel. Weitere rund 4% zeigten eine vorübergehende Absenkung unter die untere Normalgrenze. Vor Beginn einer Therapie mit Interferon alfa-2b muss der TSH-Spiegel bestimmt und jegliche zu diesem Zeitpunkt festgestellte Schilddrüsenerkrankung konventionell behandelt werden. Die Behandlung mit (pegyliertem oder nicht pegyliertem) Interferon alfa-2b kann begonnen werden, sofern der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normalbereich gehalten werden kann. Unter Behandlung mit Ribavirin und Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b wurden Schilddrüsenfunktionsstörungen beobachtet. Wenn Anomalien der Schilddrüse festgestellt werden, sollten eine Beurteilung des Schilddrüsenstatus und falls klinisch angezeigt eine entsprechende Behandlung erfolgen. Kinder und Jugendliche sollten alle 3 Monate auf Anzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung untersucht werden (z.b. mittels TSH-Messung). HCV/HIV-Koinfektion: Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose: Bei HIV-positiven Patienten mit HCV-Koinfektion, die gleichzeitig nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (insbesondere ddi und d4t) sowie eine Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b und Ribavirin erhalten, ist Vorsicht geboten. Bei HIV-positiven Patienten unter NRTI sollte der behandelnde Arzt Marker für mitochondriale Toxizität und Laktatazidose engmaschig überwachen, wenn Ribavirin verabreicht wird. Insbesondere eine gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin Novartis und Didanosin wird wegen des Risikos mitochondrialer Toxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). eine gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin Novartis und Stavudin sollte vermieden werden, um das Risiko einer überlappenden mitochondrialen Toxizität zu begrenzen. Leberdekompensation bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion und fortgeschrittener Zirrhose: Bei Patienten mit Koinfektion und fortgeschrittener Zirrhose, die eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, kann ein erhöhtes Leberdekompensations- und Mortalitätsrisiko bestehen. Die zusätzliche Verabreichung von Alfa-Interferonen als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin kann das Risiko bei dieser Teilgruppe von Patienten erhöhen. Weitere vorbestehende Faktoren, die bei Patienten mit Koinfektion ein erhöhtes Leberdekompensationsrisiko bedingen können, sind Behandlung mit Didanosin und erhöhte Bilirubinkonzentrationen im Serum. Patienten mit Koinfektion, die sowohl eine antiretrovirale (ARV) als auch eine gegen Hepatitis gerichtete Therapie erhalten, sollten während der Behandlung unter Bestimmung des Child-Pugh-Scores engmaschig überwacht werden. Bei einem Fortschreiten zur Leberdekompensation sollte die Hepatitis- Behandlung unverzüglich abgesetzt und die ARV-Therapie überdacht werden. Hämatologische Auffälligkeiten bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion: Bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion, die eine Behandlung mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin sowie eine HAART erhalten, kann das Risiko der Entwicklung hämatologischer Anomalien (wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) im Vergleich zu Patienten mit HCV-Monoinfektion erhöht sein. Obwohl diese Anomalien in der Mehrzahl mit Hilfe einer Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden konnten, sollte in dieser Patientengruppe eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter erfolgen (siehe Abschnitt 4.2, unten stehend unter Laboruntersuchungen sowie Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die mit Ribavirin und Zidovudin behandelt werden, besteht ein erhöhtes Anämierisiko; die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit niedrigen CD4-Zahlen: Zu HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit CD4-Zahlen von weniger als 200/µl liegen begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten vor (N = 25). Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Zahlen Vorsicht geboten.

4 Bitte ziehen Sie die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu den antiretroviralen Arzneimitteln, die gleichzeitig mit der HCV-Therapie angewendet werden sollen, zu Rate, um sich über Auftreten und Behandlung der für das jeweilige Präparat spezifischen Toxizität sowie das Potenzial für überlappende Toxizitäten mit Ribavirin Novartis und Peginterferon alfa-2b zu informieren. Erkrankungen der Zähne und des Parodonts: Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b erhielten, wurden Erkrankungen der Zähne und des Parodonts berichtet, die zum Zahnausfall führen können. Darüber hinaus könnte Mundtrockenheit während einer langzeitlichen Kombinationstherapie mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut ausüben. Die Patienten sollten sich zweimal täglich gründlich die Zähne putzen und regelmäßig zahnärztlich untersuchen lassen. Darüber hinaus kann es bei manchen Patienten zu Erbrechen kommen. Wenn diese Reaktion auftritt, sollten die Patienten angewiesen werden, danach den Mund gründlich zu spülen. Laboruntersuchungen: Bei allen Patienten müssen vor Therapiebeginn hämatologische und blutchemische Standarduntersuchungen durchgeführt werden (großes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionswerte, Harnsäure). Akzeptable Ausgangswerte, die als Leitlinie vor Einleitung der Behandlung mit Ribavirin betrachtet werden können: Hämoglobin Erwachsene: 12 g/dl (Frauen); 13 g/dl (Männer) Kinder und Jugendliche: 11 g/dl (weiblich); 12 g/dl (männlich), Thrombozyten /mm 3, Neutrophilenzahl 1500/mm 3. Laboruntersuchungen sind nach 2 und 4 Behandlungswochen und anschließend wie klinisch angezeigt durchzuführen. Der HCV-RNA-Titer sollte während der Behandlung in regelmäßigen Abständen bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.2). Für empfängnisfähige Frauen: Bei weiblichen Patienten muss während der Behandlung sowie über einen Zeitraum von 4 Monaten nach Behandlungsende monatlich ein routinemäßiger Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Partnerinnen männlicher Patienten müssen sich während der Behandlung sowie über einen Zeitraum von 7 Monaten nach Behandlungsende monatlich einem routinemäßigen Schwangerschaftstest unterziehen (siehe Abschnitt 4.6). Der Harnsäurespiegel kann unter Ribavirin Novartis infolge von Hämolyse ansteigen. Das Potenzial für die Entwicklung von Gicht muss bei Patienten mit entsprechender Prädisposition daher engmaschig überwacht werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Ergebnisse von In-vitro-Studien mit Mikrosomenpräparationen aus Lebergewebe von Mensch und Ratte deuten nicht auf einen Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Ribavirin hin. Ribavirin übt keine Hemmwirkung auf Cytochrom-P450-Enzyme aus. Toxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf eine Induktion von Leberenzymen durch Ribavirin. Das Potenzial für über das P450-Enzymsystem vermittelte Wechselwirkungen ist daher minimal. Ribavirin kann durch eine Hemmwirkung auf die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase mit dem Metabolismus von Azathioprin interferieren, was möglicherweise zu einer Akkumulation von 6-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führt, die bei mit Azathioprin behandelten Patienten mit Myelotoxizität in Zusammenhang gebracht wurde. Die gleichzeitige Anwendung von pegylierten Alfa-Interferonen und Ribavirin mit Azathioprin sollte vermieden werden. Wenn der Nutzen einer gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin das potentielle Risiko im Einzelfall rechtfertigt, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Azathioprin eine engmaschige hämatologische Überwachung empfohlen, um Zeichen einer Myelotoxizität zu erkennen, bei deren Auftreten die Behandlung mit diesen Arzneimitteln abgebrochen werden sollte (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Ribavirin und anderen Arzneimitteln außer Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b und Antazida durchgeführt. Interferon alfa-2b: In einer pharmakokinetischen Studie mit Mehrfachgabe wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b festgestellt. Antazida: Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg wurde durch gleichzeitige Verabreichung mit einem magnesium-, aluminium- und simethiconhaltigen Antazidum vermindert; die AUC tf ging um 14% zurück. Möglicherweise beruhte die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf einer verzögerten Passage von Ribavirin oder einem veränderten ph. Diese Wechselwirkung wird nicht als klinisch relevant angesehen. Nukleosid-Analoga: Die Anwendung von Nukleosid-Analoga, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Nukleosiden, führte zu Laktatazidose. Pharmakologisch bewirkt Ribavirin in vitro eine vermehrte Produktion phosphorylierter Metaboliten von Purin-Nukleosiden. Diese Wirkung könnte das Risiko einer durch Purin-Nukleosid-Analoga (z.b. Didanosin oder Abacavir) induzierten Laktatazidose erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin Novartis und Didanosin wird nicht empfohlen. Es liegen Berichte über mitochondriale Toxizität, insbesondere Laktatazidose und Pankreatitis, mit teilweise tödlichem Ausgang vor (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen Berichte über eine Exazerbation von Anämie durch Ribavirin vor, wenn Zidovudin als Bestandteil einer HIV-Behandlung eingesetzt wurde; der zugrund liegende Mechanismus ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen eines erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte erwogen werden, Zidovudin als Bestandteil einer bereits bestehenden antiretroviralen Kombinationstherapie durch ein anderes Präparat zu ersetzen. Dies wäre insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannter Zidovudin-induzierter Anämie von Bedeutung. Ein Potenzial für Wechselwirkungen kann aufgrund der langen Halbwertszeit von Ribavirin über einen Zeitraum von bis zu zwei Monaten (fünf Halbwertszeiten) nach Beendigung der Behandlung fortbestehen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder Proteasehemmern vor. Zur gleichzeitigen Verabreichung von Abacavir und Ribavirin werden in der Literatur widersprüchliche Ergebnisse berichtet. Einige Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit HIV/HCV-Koinfektion, die eine Abacavir enthaltende ART erhalten, das Risiko einer niedrigeren Ansprechrate auf die Behandlung mit pegyliertem Interferon und Ribavirin besteht. Wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, sollte vorsichtig vorgegangen werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Die Anwendung von Ribavirin Novartis während der Schwangerschaft ist kontraindiziert. Präklinische Daten: Fertilität: Ribavirin zeigte in tierexperimentellen Studie reversible Auswirkungen auf die Spermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Teratogenität: Bei allen Tierarten, mit denen adäquate Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin bereits in Dosen von nicht mehr als einem Zwanzigstel der empfohlenen Humandosis ein signifikantes teratogenes und/oder embryozides Potenzial (siehe Abschnitt 5.3). Genotoxizität: Ribavirin induziert Genotoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Weibliche Patienten: Ribavirin Novartis dürfen nicht bei Schwangeren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Es muss äußerste Vorsorge getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu verhindern (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung mit Ribavirin darf erst dann begonnen werden, wenn ein unmittelbar vor dem Einleiten der Therapie durchgeführter Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis vorliegt. Empfängnisfähige Frauen und ihre Partner müssen während der Behandlung sowie über einen Zeitraum von 4 Monaten nach deren Abschluss je eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden; während dieser Zeit sind routinemäßig monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen. Falls während der Behandlung oder innerhalb von 4 Monaten nach Behandlungsende eine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über das signifikante Risiko teratogener Wirkungen von Ribavirin auf den Feten aufgeklärt werden. Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Es muss äußerste Vorsorge getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Ribavirin Novartis einnehmen, zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Ribavirin akkumuliert intrazellulär, und seine Körperclearance erfolgt sehr langsam. Ob im Sperma enthaltenes Ribavirin seine potenziellen teratogenen oder genotoxischen Effekte auf den menschlichen Embryo/Feten ausübt, ist nicht bekannt. Obwohl Daten zu etwa 300 prospektiv verfolgten Schwangerschaften mit paternaler Exposition gegenüber Ribavirin weder ein im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhtes Missbildungsrisiko noch ein spezifisches Missbildungsmuster zeigen, müssen männliche Patienten und deren Partnerinnen im empfängnisfähigen Alter angewiesen werden, während der Behandlung mit Ribavirin Novartis sowie über einen Zeitraum von 7 Monaten nach Behandlungsende je eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angewiesen werden, ein Kondom zu benutzen, um die Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin zu minimieren. Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für unerwünschte Wirkungen auf gestillte Säuglinge muss vor Beginn der Behandlung abgestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Ribavirin Novartis haben keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Das im Rahmen der Kombinationstherapie angewendete Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b kann jedoch einen entsprechenden Effekt ausüben. Patienten, bei denen unter der Behandlung Müdigkeit, Somnolenz oder Verwirrtheit auftritt, sind daher anzuweisen, nicht am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen. 4.8 Nebenwirkungen Erwachsene: Die Sicherheit von Ribavirin Kapseln wurde auf Grundlage von Daten aus vier klinischen Studien an Patienten ohne vorangegangene Exposition gegenüber Interferon (Interferon-naiven Patienten) beurteilt: zwei Studien zu Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b und zwei Studien zur Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b. Bei Patienten, die Interferon alfa-2b und Ribavirin im Anschluss an eine Rezidivierung nach vorangegangener Interferon-Therapie erhalten oder über einen kürzeren Zeitraum behandelt werden, besteht die Wahrscheinlichkeit, dass das Sicherheitsprofil günstiger ausfällt als unten beschrieben. Die Aufstellung der Nebenwirkungen in Tabelle 4 basiert auf Erfahrungen aus klinischen Studien an erwachsenen, therapienaiven Patienten, die über einen Zeitraum von 1 Jahr behandelt wurden, sowie auf Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung. Eine bestimmte Anzahl von Nebenwirkungen, die im Allgemeinen der Behandlung mit Interferon zugeschrieben werden, jedoch in Zusammenhang mit der Hepatitis-C-Therapie (in Kombination mit Ribavirin) berichtet wurden, ist in Tabelle 4 ebenfalls aufgeführt. In Bezug auf Nebenwirkungen, die einer Interferon-Monotherapie zugeschrieben werden können, wird auf die Fachinformationen für Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b verwiesen. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis <1/10), gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100), selten ( 1/ bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 4. In klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen von Ribavirin in Kombination mit pegyliertem Interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b zur Injektion Systemorganklasse Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Virusinfektion, Pharyngitis Bakterielle Infektion (einschließlich Sepsis), Pilzinfektion, Influenza, Atemwegsinfektion, Bronchitis, Otitis media, Sinusitis, Rhinitis, Herpes simplex, Harnwegsinfektion Infektion an der Injektionsstelle, Infektion der unteren Atemwege

5 Pneumonie* Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Neoplasie, nicht näher bezeichnet Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie, Neutropenie Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie Aplastische Anämie* Nicht bekannt: Isolierte Erythrozytenaplasie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittelüberempfindlichkeit Sarkoidose*, rheumatoide Arthritis (neu auftretend oder verschlimmert) Nicht bekannt: Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie Endokrine Erkrankungen Hypothyreose, Hyperthyreose Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypocalcämie, Dehydratation, gesteigerter Appetit Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie* Psychiatrische Erkrankungen Depression, Schlaflosigkeit, Angst, emotionale Labilität Suizidgedanken, Psychose, aggressives Verhalten, Verwirrtheit, Agitiertheit, Zorn, Stimmungsveränderung, Verhaltensstörung, Nervosität, Schlafstörung, ungewöhnliche Träume, Weinen, Apathie, verminderte Libido Suizidversuche, Panikattacke, Halluzination Bipolare Störung* Suizid* Nicht bekannt: Tötungsgedanken*, Manie*, Veränderung des Mentalstatus Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Schwindel, Mundtrockenheit, Konzentrationsstörungen Amnesie, vermindertes Erinnerungsvermögen, Synkope, Ataxie, Tremor, Parästhesie, Dysphonie, Geschmacksverlust, Hypästhesie, Hyperästhesie, Somnolenz, Migräne, Hypertonie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung Neuropathie, periphere Neuropathie Krampfanfall (Konvulsion)** Zerebrovaskuläre Hämorrhagie*, zerebrovaskuläre Ischämie*, Enzephalopathie*, Polyneuropathie* Nicht bekannt: Gesichtslähmung, Mononeuropathien Augenerkrankungen Sehstörung, Verschwommensehen, Konjunktivitis, Augenreizung, Augenschmerzen, abnormes Sehen, Tränendrüsenerkrankung, Augentrockenheit Retinale Hämorrhagien*, Retinopathien (einschließlich Makulaödem)*, retinaler Arterienverschluss*, retinaler Venenverschluss*, Optikusneuritis*, Papillenödem*, Verlust der Sehschärfe oder des Gesichtsfeldes*, retinale Exsudation Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Drehschwindel, Einschränkung/Verlust des Hörvermögens, Tinnitus, Ohrenschmerzen Herzerkrankungen Palpitationen, Tachykardie Myokardinfarkt Kardiomyopathie*, Arrhythmie* Kardiale Ischämie* Nicht bekannt: Perikarderguss*, Perikarditis* Gefäßerkrankungen Hypotonie, Hypertonie, Flushing Vaskulitis Periphere Ischämie* Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe, Husten Epistaxis, Erkrankung der Atemwege, Atemwegsblockade, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, verstopfte Nase, Rinorrhoe, vermehrte Sekretion in den oberen Atemwegen, pharyngolaryngeale Schmerzen, Reizhusten Lungeninfiltrate*, Pneumonitis*, interstitielle Pneumonitis* Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen Ulzerative Stomatitis, Mundulzera, Stomatitis, Colitis, Schmerzen im oberen rechten Quadranten, Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux*, Glossitis, Cheilitis, Blähbauch, Zahnfleischbluten, Gingivitis, dünner Stuhl, Zahnerkrankung, Obstipation, Flatulenz Pankreatitis, Schmerzen im Mund Ischämische Colitis Ulzerative Colitis* Nicht bekannt: Erkrankung des Parodonts, Erkrankung der Zähe Leber- und Gallenerkrankungen Hepatomegalie, Ikterus, Hyperbilirubinämie* Hepatotoxizität (einschließlich tödlicher Verlaufsformen)* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Haarausfall, Juckreiz, Hauttrockenheit, Ausschlag Psoriasis, verschlimmerte Psoriasis, Ekzem, Photosensibilitätsreaktion, makulopapulöses Exanthem, erythematöses Exanthem, Nachtschweiß, Hyperhidrosis, Dermatitis, Akne, Furunkel, Erythem, Urtikaria, Hauterkrankung, Bluterguss, vermehrtes Schwitzen, anomale Haarstruktur, Nagelerkrankung* Kutane Sarkoidose Stevens-Johnson-Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*, Erythema multiforme* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie, Schmerzen am Bewegungsapparat Arthritis, Rückschmerzen, Muskelspasmen, Gliederschmerzen Knochenschmerzen, Muskelschwäche Rhabdomyolyse*, Myositis* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erhöhte Miktionsfrequenz, Polyurie, Harnanomalie Nierenversagen, Niereninsuffizienz* Nephrotisches Syndrom* Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Frauen: Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörung, Dysmenorrhoe, Schmerzen an der Brustdrüse, ovarielle Erkrankung, vaginale Erkrankung Männer: Impotenz, Prostatitis, erektile Dysfunktion Sexuelle Dysfunktion (nicht näher bezeichnet)* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Entzündung an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Rigor, Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Asthenie, Reizbarkeit

6 Untersuchungen Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb, peripheres Ödem, allgemeines Krankheitsgefühl, Schmerzen an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Durst Gesichtsödem Nekrose an der Injektionsstelle Gewichtsabnahme Herzgeräusch * Da Ribavirin stets zusammen mit einem Alfa-Interferon-Präparat verordnet wird und die aufgeführten Nebenwirkungen Erfahrungen aus der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung umfassen, bei denen eine genaue Bestimmung der Häufigkeit nicht möglich ist, stammen die obigen Häufigkeitsangaben aus klinischen Studien, in denen Ribavirin in Kombination mit (pegyliertem oder nicht pegyliertem) Interferon alfa-2b angewendet wurde. Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration um >4 g/dl wurde bei 30% der mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b sowie bei 37% der mit Ribavirin und Interferon alfa-2b behandelten Patienten beobachtet. Bei bis zu 14% der Erwachsenen sowie 7% der Kinder und Jugendlichen, die mit Ribavirin in Kombination mit entweder Peginterferon alfa-2b (nur Erwachsene) oder Interferon alfa-2b behandelt wurden, sanken die Hämoglobinspiegel auf unter 10 g/dl. Die Fälle von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie waren in der Mehrzahl schwach ausgeprägt (WHO-Grad 1 oder 2). Es gab einige schwerer Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21%], und WHO- Grad 4: 13 von 186 [7%]); bei 7% der Patienten in dieser Behandlungsgruppe wurde darüber hinaus Leukopenie WHO-Grad 3 berichtet. In klinischen Studien wurde bei einigen mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelten Patienten eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins in Zusammenhang mit Hämolyse beobachtet; die Werte gingen jedoch innerhalb von 4 Wochen nach Beendigung der Therapie auf das Ausgangsniveau zurück. Unter diesen Patienten mit erhöhten Harnsäurespiegeln entwickelten nur sehr wenige mit der Kombination behandelte Patienten eine klinische Gicht, die in keinem Fall eine Behandlungsumstellung oder einen Abbruch der Studienteilnahme erforderte. Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion: Bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, wurden folgende (bei Patienten mit Monoinfektion nicht berichtete) weitere Nebenwirkungen berichtet, die in den Studien mit einer Häufigkeit von >5% auftraten: orale Candidose (14%), erworbene Lipodystrophie (13%), verminderte CD4-Lymphozytenzahl (8%), verminderter Appetit (8%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9%), Rückenschmerzen (5%), erhöhte Amylasewerte im Blut (6%), erhöhte Laktatwerte im Blut (5%), zytolytische Hepatitis (6%), erhöhte Lipasewerte (6%) und Gliederschmerzen (6%). Mitochondriale Toxizität: Bei HIV-positiven Patienten, die NRTI zusammen mit Ribavirin gegen HCV-Koinfektion erhielten, wurden mitochondriale Toxizität und Laktatazidose berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Laborwerte bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion: Obwohl hämatologische Toxizität in Form von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion häufiger auftrat, konnte diese in der Mehrzahl der Fälle mittels Dosisanpassung beherrscht werden und erforderte nur selten einen vorzeitigen Behandlungsabbruch (siehe Abschnitt 4.4). Hämatologische Anomalien wurden bei Patienten, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, im Vergleich zu mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b behandelten Patienten häufiger berichtet. In Studie 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurden ein Abfall der absoluten Neutrophilenzahl auf unter 500/mm 3 bei 4% (8/194) der Patienten und eine Abnahme der Thrombozytenzahl auf unter /mm 3 bei 4 % (8/194) der Patienten berichtet, die Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten. Anämie (Hämoglobin <9,4 g/dl) wurde bei 12% (23/194) der mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelten Patienten berichtet. Abnahme der CD4-Lymphozytenzahl: Die Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b war mit einem Rückgang der absoluten CD4+-Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen ohne Abnahme des Prozentanteils der CD4+-Zellen verbunden. Die Abnahme der CD4+-Zellzahl war nach Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b hatte keine erkennbaren negativen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oder Nachbeobachtung. Für koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen <200/µl liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor (N = 25) (siehe Abschnitt 4.4). Bitte ziehen Sie die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu den antiretroviralen Arzneimitteln, die gleichzeitig mit der HCV-Therapie angewendet werden sollen, zu Rate, um sich über Auftreten und Behandlung der für das jeweilige Präparat spezifischen Toxizität sowie das Potenzial für überlappende Toxizitäten mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b zu informieren. Kinder und Jugendliche: In Kombination mit Peginterferon alfa-2b In einer klinischen Studie an 107 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 bis 17 Jahren), die eine Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, waren Dosisanpassungen bei 25% der Patienten erforderlich, zumeist wegen Anämie, Neutropenie und Gewichtsabnahme. Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, obwohl in der pädiatrischen Population spezifische Bedenken in Bezug auf eine Wachstumshemmung bestehen. Unter einer bis zu 48-wöchigen Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin ist eine Wachstumshemmung zu beobachten, deren Reversibilität ungewiss ist (siehe Abschnitt 4.4). Gewichtsabnahme und Wachstumshemmung traten unter der Behandlung sehr häufig auf (am Ende der Behandlung waren die Gewichts- und Größenperzentilen gegenüber dem Ausgangswert im Mittel um 15 bzw. 8 Punkte zurückgegangen) und die Wachstumsgeschwindigkeit war vermindert (<3. Perzentile bei 70% der Patienten). Am Ende des 24-wöchigen Beobachtungszeitraums nach der Behandlung belief sich die mittlere Abnahme der Gewichts- und Größenperzentilen gegenüber dem Ausgangswert immer noch auf 3 bzw. 7 Punkte, und 20 % der Kinder zeigten weiterhin eine Wachstumshemmung (Wachstumsgeschwindigkeit <3. Perzentile). Gemäß einer Zwischenauswertung von Daten aus der Langzeit-Nachbeobachtungsphase dieser Studie wiesen 22 % (16/74) der Kinder eine Verminderung der Größenperzentile von >15 auf, darunter 3 Kinder (4 %), bei denen sich der Wachstumsrückstand mehr als 1 Jahr nach Behandlungsende auf >30 Perzentilen belief. Der Rückgang der mittleren Größenperzentile am Ende des ersten Jahres der Langzeitbeobachtung war bei Kindern im vorpubertären Alter am stärksten ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4). Die im Gesamtkollektiv dieser Studie am häufigsten zu beobachtenden Nebenwirkungen waren Pyrexie (80%), Kopfschmerzen (62%), Neutropenie (33%), Müdigkeit (30%), Appetitlosigkeit (29%) und Rötung an der Injektionsstelle (29%). Nur ein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung (Thrombozytopenie) ab. Die Mehrzahl der in dieser Studie berichteten Nebenwirkungen war von leichtem oder mäßigem Schweregrad. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 7% (8/107) aller Patienten berichtet und bestanden in Schmerzen an der Injektionsstelle (1%), Gliederschmerzen (1%), Kopfschmerzen (1%), Neutropenie (1%) und Pyrexie (4%). Wichtige unter Behandlung aufgetretene Nebenwirkungen in dieser Patientenpopulation waren Nervosität (8%), Aggression (3%), Zorn (2%), Depression/ depressive Verstimmung (4%) und Hypothyreose (3%); 5 Patienten erhielten zur Behandlung von Hypothyreose/erhöhten TSH-Spiegeln Levothyroxin. In Kombination mit Interferon alfa-2b In klinischen Studien an 118 Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren brachen 6% der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Das Nebenwirkungsprofil in der begrenzten Population der untersuchten Kinder und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, obwohl in der pädiatrischen Population spezifische Bedenken in Bezug auf eine Wachstumshemmung bestehen, nachdem während der Behandlung eine Abnahme der Größenperzentile (mittlerer Rückgang um 9 Punkte) sowie der Gewichtsperzentile (mittlerer Rückgang um 13 Punkte) zu beobachten war. Innerhalb des 5-jährigen Beobachtungszeitraums nach der Behandlung lag die mittlere Größe der Kinder auf der 44. Perzentile und damit unterhalb des Medianwerts der Normpopulation und des mittleren Ausgangswerts (48. Perzentile). 20 von 97 Kindern (21 %) zeigten eine Abnahme der Größenperzentile um >15 Punkte; bei 10 dieser 20 Kinder belief sich der Rückgang der Größenperzentile zwischen Behandlungsbeginn und Ende der Langzeitbeobachtung (bis zu 5 Jahre) auf >30 Punkte. Unter einer bis zu 48-wöchigen Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b und Ribavirin ist eine Wachstumshemmung zu beobachten, deren Reversibilität ungewiss ist (siehe Abschnitt 4.4). Der Rückgang der mittleren Größenperzentile zwischen Studienbeginn und Ende der Langzeitbeobachtung war bei Kindern im vorpubertären Alter am stärksten ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4). Des Weiteren wurden während der Behandlung und der anschließenden 6-monatigen Nachbeobachtung Suizidgedanken oder -versuche im Vergleich zu Erwachsenen häufiger berichtet (2,4% gegenüber 1%). Wie bei Erwachsenen traten bei Kindern und Jugendlichen noch weitere psychiatrische Nebenwirkungen auf (z.b. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz) (siehe Abschnitt 4.4). Beschwerden an der Injektionsstelle, Pyrexie, Appetitlosigkeit, Erbrechen und emotionale Labilität traten bei Kindern und Jugendlichen ebenfalls häufiger auf als bei Erwachsenen. Dosisanpassungen waren bei 30% der Patienten erforderlich, zumeist wegen Anämie und Neutropenie. Die Aufstellung der Nebenwirkungen in Tabelle 5 basiert auf Erfahrungen aus zwei multizentrischen klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen, die Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b erhielten. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100 bis <1/10) und gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 5 Sehr häufig, häufig und gelegentlich berichtete Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b an Kindern und Jugendlichen Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Virusinfektion, Pharyngitis Pilzinfektion, bakterielle Infektion, Lungeninfektion, Nasopharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis, Otitis media, Sinusitis, Zahnabszess, Influenza, Herpes oralis, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Gastroenteritis Pneumonie, Ascariasis, Enterobiasis, Herpes Zoster, Entzündung des Unterhautzellgewebes Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Neoplasie, nicht näher bezeichnet Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie, Neutropenie Thrombozytopenie, Lymphadenopathie Endokrine Erkrankungen Hypothyreose Hyperthyreose, Virilismus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

7 Appetitlosigkeit, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie Psychiatrische Erkrankungen Depression, Schlaflosigkeit, emotionale Labilität Suizidgedanken, Aggression, Verwirrtheit, Affektlabilität, Verhaltensstörung, Agitiertheit, Somnambulismus, Angst, Stimmungsänderung, Ruhelosigkeit, Nervosität, Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Apathie Verhaltensauffälligkeit, depressive Verstimmung, emotionale Störung, Furcht, Albträume Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Schwindel Hyperkinese, Tremor, Dysphonie, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, Konzentrationsstörung, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, schlechte Schlafqualität Neuralgie, Lethargie, psychomotorische Hyperaktivität Augenerkrankungen Konjunktivitis, Augenschmerzen, abnormes Sehen, Tränendrüsenerkrankung Bindehautblutung, Juckreiz am Auge, Keratitis, Verschwommensehen, Photophobie Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Drehschwindel Herzerkrankungen Tachykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Blässe, Raynaud-Krankheit, Flushing Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe, Tachypnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, Reizung der Nase, Rinorrhoe, Niesen, pharyngolaryngeale Schmerzen Giemen, Nasenbeschwerden Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit Mundgeschwür, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Dyspepsie, Cheilosis, Glossitis, gastroösophagealer Reflux, rektale Erkrankung, Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, Obstipation, dünner Stuhl, Zahnschmerzen, Zahnerkrankung, Magenbeschweren, Schmerzen im Mundraum Gingivitis Leber- und Gallenerkrankungen Anomale Leberfunktion Hepatomegalie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Haarausfall, Hautausschlag Juckreiz, Photosensibilitätsreaktion, makulopapulöses Exanthem, Ekzem, Hyperhidrosis, Akne, Hauterkrankung, Nagelerkrankung, Verfärbung der Haut, Hauttrockenheit, Erythem, Bluterguss Pigmentstörung, atopische Dermatitis, Hautabschälung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie, Schmerzen am Bewegungsapparat Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkontraktur Erkrankungen der Nieren und Harnwege Enuresis, Miktionsstörung, Harninkontinenz, Proteinurie Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Mädchen: Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörung, vaginale Erkrankung; Jungen: Hodenschmerzen Mädchen: Dysmenorrhoe Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Entzündung an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Rötung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Rigor, Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Asthenie, allgemeines Krankheitsgefühl, Reizbarkeit Schmerzen im Brustkorb, Ödem, Schmerzen, Juckreiz an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Hauttrockenheit an der Injektionsstelle, Kältegefühl Beschwerden im Brustkorb, Schmerzen im Gesicht, Induration an der Injektionsstelle Untersuchungen Verminderte Wachstumsgeschwindigkeit (im Altersvergleich reduzierte Größe und/oder reduziertes Gewicht) Thyreotropinspiegel im Blut erhöht, Thyreoglobulin erhöht Schilddrüsenantikörper positiv Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Hautrisse Prellung Die in der klinischen Studie mit Ribavirin/Peginterferon alfa-2b beobachteten Laborwertveränderungen waren überwiegend gering- bis mittelgradig. Eine Abnahme des Hämoglobinwerts, der Leukozyten-, Thrombozyten- oder Neutrophilenzahl sowie ein Anstieg des Bilirubinwerts können eine Dosisminderung oder eine endgültige Beendigung der Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl in der klinischen Studie bei einigen mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelten Patienten Laborwertveränderungen zu beobachten waren, stellten sich bei den entsprechenden Parametern innerhalb weniger Wochen nach Beendigung der Therapie wieder die Ausgangswerte ein. 4.9 Überdosierung Die höchste in klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b berichtete Überdosis betrug 10 g Ribavirin ( mg-Kapseln) und 39 Mio. IE Interferon alfa-2b (13 subkutane Injektionen zu je 3 Mio. IE) und wurde von einem Patienten an einem Tag in suizidaler Absicht eingenommen. Der Patient wurde über einen Zeitraum von zwei Tagen in der Notaufnahme beobachtet; während dieser Zeit waren keine Nebenwirkungen infolge der Überdosierung zu verzeichnen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: direkt wirkende antivirale Mittel, Nukleoside und Nukleotide (exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase). ATC-Code: J05A B04. Ribavirin ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon, das in vitro Aktivität gegen einige RNA- und DNA-Viren gezeigt hat. Der Mechanismus, über den Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b seine Wirkung gegen HCV entfaltet, ist nicht bekannt. Monotherapeutisch eingesetzte orale Formulierungen von Ribavirin wurden in verschiedenen klinischen Studien als Behandlung gegen chronische Hepatitis C erprobt. Wie die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, erbrachte eine Monotherapie mit Ribavirin nach 6- bis 12-monatiger Behandlung und einer 6-monatigen Nachbeobachtungsphase keine Wirkung im Sinne einer Elimination des Hepatitis-Virus (HCV-RNA) oder einer Verbesserung des histologischen Leberbefundes. Klinische Studien mit Ribavirin bei Erwachsenen Die Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b wurde in einer Reihe von klinischen Studien evaluiert. Die für eine Teilnahme an diesen Studien in Frage kommenden Patienten litten an chronischer Hepatitis C, gesichert durch einen positiven HCV-RNA-Nachweis mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) (>30 IE/ml), und zeigten einen mit der histologischen Diagnose einer chronischen Hepatitis vereinbaren Leberbiopsiebefund bei Ausschluss anderer Erkrankungsursachen sowie von der Norm abweichende ALT-Werte im Serum. Therapienaive Patienten Drei Studien beschäftigten sich mit der Anwendung von Interferon bei therapienaiven Patienten, wobei in zwei Studien Ribavirin + Interferon alfa-2b (C und I95-143) und in einer Studie Ribavirin + Peginterferon alfa-2b (C/I98-580) verabreicht wurden. Die Behandlungsdauer betrug in allen Fällen ein Jahr mit anschließender Nachbeobachtung über 6 Monate. Der Zusatz von Ribavirin zu Interferon alfa-2b führte zu einer signifikanten Erhöhung der Rate des anhaltenden Ansprechens (41% gegenüber 16%, p <0,001). In den klinischen Studien C und I erwies sich die Kombinationstherapie mit Ribavirin + Interferon alfa-2b im Vergleich zu einer Monotherapie mit Interferon alfa-2b als signifikant wirksamer (Verdopplung der Rate des anhaltenden Ansprechens). Die Kombinationstherapie war außerdem mit einer Verminderung der Rezidivquote verbunden. Dies traf auf alle HCV-Genotypen zu, insbesondere auf Genotyp 1, bei dem die Rezidivquote gegenüber einer Monotherapie mit Interferon alfa-2b um 30 % reduziert wurde. Im Rahmen der klinischen Studie C/I erhielten 1530 therapienaive Patienten ein Jahr lang eines der folgenden Kombinationsregime: Ribavirin (800 mg/tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) (n = 511). Ribavirin (1000/1200 mg/tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche für die Dauer eines Monats, gefolgt von 0,5 Mikrogramm/kg/Woche über einen Zeitraum von 11 Monaten) (n = 514).

8 Ribavirin (1000/1200 mg/tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio. IE dreimal pro Woche) (n = 505). In dieser Studie war die Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b, insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten. Das anhaltende Ansprechen wurde anhand der Ansprechrate 6 Monate nach Beendigung der Behandlung beurteilt. Der HCV-Genotyp und die Ausgangs-Viruslast sind bekannte prognostische Faktoren für die Ansprechraten. Die Ansprechraten in dieser Studie erwiesen sich jedoch auch als abhängig von der in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b verabreichten Ribavirin-Dosis. Bei den Patienten, die >10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (800 mg pro Tag bei einem durchschnittlichen Patienten mit einem Körpergewicht von 75 kg), waren die Ansprechraten unabhängig von Genotyp oder Viruslast signifikant höher als bei denjenigen, die 10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (Tabelle 6); bei den Patienten, die >13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, lagen die Ansprechraten sogar noch höher. Tabelle 6 Anhaltende Ansprechraten mit Ribavirin + Peginterferon alfa-2b (nach Ribavirin-Dosis [mg/kg], Genotyp und Viruslast) HCV-Genotyp Ribavirin-Dosis (mg/kg) P 1.5/R P 0.5/R I/R Alle Genotypen Genotyp 1 Genotyp IE/ml Genotyp 1 > IE/ml Genotyp 2/3 Alle 10,6 >10,6 Alle 10,6 >10,6 Alle 10,6 >10,6 Alle 10,6 >10,6 Alle 10,6 >10,6 54% 50% 61% 42% 38% 48% 73% 74% 71% 30% 27% 37% 82% 79% 88% P1.5/R Ribavirin (800 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg). P0.5/R Ribavirin (1000/1200 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg). I/R Ribavirin (1000/1200 mg) + Interferon alfa-2b (3 Mio. IE). In einer separaten Studie erhielten 224 mit Genotyp 2 oder 3 infizierte Patienten Peginterferon alfa-2b, 1,5 Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit Ribavirin 800 mg 1400 mg (je nach Körpergewicht, wobei lediglich drei Patienten mit einem KG von >105 kg die Dosis von 1400 mg erhielten) per os über einen Zeitraum von 6 Monaten (Tabelle 7). 24% der Patienten litten an Brückenfibrose oder Zirrhose (Knodell-Score 3/4). Tabelle 7. Virologisches Ansprechen am Ende der Behandlung, anhaltendes virologisches Ansprechen und Rezidivquote nach HCV-Genotyp und Viruslast* Ribavirin mg/tag plus Peginterferon alfa-2b 1,5 Mikrogramm/kg einmal wöchentlich Ansprechen bei Behand-lungsende anhaltendes virologisches Ansprechen Rezidivquote Alle Patienten 94% 81% 12% (27/224) (211/224) (182/224) HCV IE/ml > IE/ml HCV IE/ml > IE/ml 100% (42/42) 100% (20/20) 100% (22/22) 93% (169/182) 93% (92/99) 93% (77/83) 93% (39/42) 95% (19/20) 91% (20/22) 79% (143/182) 86% (85/99) 70% (58/83) 47% 41% 48% 34% 25% 34% 51% 25% 52% 27% 25% 27% 80% 73% 80 % 7% (3/42) 5% (1/20) 9% (2/22) 47% 27% 47% 33% 20% 34% 45% 33% 45% 29% 17% 29% 79% 50% 80% 14% (24/166) 8% (7/91) 23% (17/75) * Alle Patienten mit nicht nachweisbarem HCV-RNA-Titer bei der Visite in Woche 12 der Nachbeobachtung und fehlenden Daten für die Visite in Woche 24 der Nachbeobachtung wurden als anhaltende Responder eingestuft. Alle Patienten mit fehlenden Daten während und nach Woche 12 der Nachbeobachtung wurden in Woche 24 der Nachbeobachtung als Non-Responder eingestuft. Die 6-monatige Behandlung in dieser Studie wurde besser vertragen als die einjährige Behandlung in der Zulassungsstudie zur Kombinationstherapie; im Hinblick auf Therapieabbrüche 5% vs. 14%, im Hinblick auf Dosisanpassungen 18% vs. 49%. In einer nicht-komparativen Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp-1-Infektion und niedriger Viruslast (< IE/ml) Peginterferon alfa-2b, 1,5 Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich, in Kombination mit Ribavirin in gewichtsabhängiger Dosierung. Die Rate des anhaltenden Ansprechens betrug nach 24-wöchiger Behandlung insgesamt 50 %. 41 % der Patienten (97/235) zeigten in Woche 4 und Woche 24 der Behandlung nicht nachweisbare HCV-RNA-Titer im Plasma. In dieser Teilgruppe betrug die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens 92% (89/97). Die hohe anhaltende Ansprechrate in dieser Teilgruppe von Patienten wurde in einer Zwischenanalyse ermittelt (n = 49) und prospektiv bestätigt (n = 48). Begrenzte historische Daten deuten darauf hin, dass eine 48-wöchige Behandlung mit einer höheren anhaltenden Ansprechrate (11/11) und einem niedrigeren Rezidivrisiko (0/11 gegenüber 7/96 nach 24 Behandlungswochen) verbunden sein könnte. In einer großen randomisierten Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer 48-wöchigen Behandlung mit zwei Peginterferon alfa-2b/ribavirin- Regimen [Peginterferon alfa-2b 1,5 Mikrogramm/kg und 1 Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich, jeweils in Kombination mit Ribavirin 800 bis 1400 mg täglich (aufgeteilt in zwei Gaben) per os] und Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm subkutan einmal wöchentlich mit Ribavirin 1000 bis 1200 mg täglich (aufgeteilt in zwei Gaben) per os bei 3070 therapienaiven Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 verglichen. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde anhand des anhaltenden virologischen Ansprechens (Sustained Virologic Response; SVR), definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach Behandlungsende, gemessen (siehe Tabelle 8). Tabelle 8. Virologisches Ansprechen in Behandlungswoche 12, Ansprechen am Ende der Behandlung, Rezidivquote und anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) Behandlungsgruppe % (Anzahl) der Patienten Peginterferon alfa-2b 1,5 Mikrogramm/kg + Ribavirin Peginterferon alfa-2b 1 Mikrogramm/kg + Ribavirin Peginterferon alfa-2a 180 Mikrogramm + Ribavirin Nicht nachweisbare HCV-RNA in Behandlungswoche (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/1035) Ansprechen bei Behandlungsende* 53 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035) Rezidivquote* 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612) SVR* 40 (406/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035) SVR bei Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Behandlungswoche (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) *Bestimmung des HCV-RNA-Titers mittels PCR-Test mit einer unteren Quantifizierungsgrenze von 27 IE/ml. Das Ausbleiben eines frühzeitigen virologischen Ansprechens bis Behandlungswoche 12 (nachweisbarer HCV-RNA-Titer mit Verminderung gegenüber dem Ausgangswert um <2 log 10 ) stellte ein Abbruchkriterium für die Behandlung dar. Die Raten des anhaltenden virologischen Ansprechens lagen in allen drei Behandlungsgruppen auf vergleichbarem Niveau. Bei Patienten afroamerikanischer Abstammung (die bekanntlich einen ungünstigen prognostischen Faktor für die HCV-Eradikation darstellt) führte die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg) und Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa-2b 1 Mikrogramm/kg zu einer höheren anhaltenden virologischen Ansprechrate. Unter Behandlung mit Peginterferon alfa-2b 1,5 Mikrogramm/kg plus Ribavirin zeigten sich niedrigere anhaltende virologische Ansprechraten bei Patienten mit Zirrhose, bei Patienten mit normalen ALT-Werten, bei Patienten mit einer Ausgangs-Viruslast > IE/ml sowie bei Patienten im Alter von >40 Jahren. Bei den weißen Patienten lagen die anhaltenden virologischen Ansprechraten höher als bei Afroamerikanern. Die Rezidivquote bei Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA am Ende der Behandlung betrug 24%. Vorhersagbarkeit eines anhaltenden virologischen Ansprechens bei therapienaiven Patienten Virologisches Ansprechen bis Woche 12 ist definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 2 log-stufen oder ein nicht nachweisbarer HCV-RNA-Titer. Virologisches Ansprechen bis Woche 4 ist definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 1 log-stufe oder ein nicht nachweisbarer HCV-RNA-Titer. Diese Zeitpunkte (Behandlungswoche 4 und Behandlungswoche 12) haben sich als prädiktiv für anhaltendes Ansprechen erwiesen (Tabelle 9).

9 Negativ Kein Ansprechen in Behandlungswoche Kein anhaltendes Ansprechen Prädiktiver Wert Genotyp 1* Bis Woche 4*** (n= 950) HCV-RNA-negativ % (539/834) HCV-RNA-negativ oder Abnahme % (210/220) der Viruslast um 1 log Bis Woche 12*** (n= 915) HCV-RNA-negativ % (433/508) HCV-RNA-negativ oder Abnahme N/A der Viruslast um 2 log Genotyp 2, 3** Bis Woche 12 (n=215) HCV-RNA-negativ oder Abnahme der Viruslast um 2 log % (1/2) Positiv Ansprechen in Behandlungswoche Anhaltendes Ansprechen Prädiktiver Wert Genotyp 1* Bis Woche 4*** (n= 950) HCV-RNA-negativ % (107/116) HCV-RNA-negativ Oder Abnahme % (392/730) der Viruslast um 1 log Bis Woche 12*** (n= 915) HCV-RNA-negativ % (328/407) HCV-RNA-negativ Oder Abnahme % (402/709) der Viruslast um 2 log Genotyp 2, 3** Bis Woche 12 (n=215) HCV-RNA-negativ Oder Abnahme % (177/213) der Viruslast um 2 log * Patienten mit Genotyp-1-Infektion erhalten eine 48-wöchige Behandlung ** Patienten mit den Genotypen 2, 3 erhalten eine 24-wöchige Behandlung *** Die dargestellten Ergebnisse beziehen sich auf einen einzelnen Zeitpunkt. Die Daten einzelner Patienten können fehlen oder für Woche 4 oder Woche 12 anders ausgefallen sein. Die folgenden Kriterien wurden im Prüfplan verwendet: Bei positivem HCV-RNA-Nachweis und Rückgang gegenüber dem Ausgangswert um <2 log 10 in Woche 12 ist die Therapie abzubrechen. Bei positivem HCV-RNA-Nachweis und Rückgang gegenüber dem Ausgangswert um 2 log 10 in Woche 12 den Test in Woche 24 wiederholen; fällt er nochmals positiv aus, ist die Therapie abzubrechen. Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion: Es wurden zwei Studien an Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion durchgeführt. Die Ergebnisse beider Studien im Hinblick auf das Behandlungsansprechen sind in Tabelle 10 aufgeführt. Bei Studie 1 (RIBAVIC; P01017) handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische Studie an 412 bisher unbehandelten erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion. Die Patienten wurden einer 48-wöchigen Behandlung mit entweder Ribavirin (800 mg/ Tag) plus Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) oder Ribavirin (800 mg/tag) plus Interferon alfa-2b (3 Mio. IE 3x/Wo.) zurandomisiert und über einen Zeitraum von 6 Monaten nachbeobachtet. In die randomisierte monozentrische Studie 2 (P02080) wurden 95 bisher unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion aufgenommen. Die Patienten wurden per Randomisierung entweder Ribavirin ( mg/tag je nach Körpergewicht) plus Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 Mikrogramm/Woche je nach Körpergewicht) oder Ribavirin ( mg/tag je nach Körpergewicht) plus Interferon alfa-2b (3 Mio. IE 3x/Wo.) zugewiesen. Die Behandlungsdauer betrug 48 Wochen bzw. 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3 und einer Viruslast < IE/ml (Amplicor) mit einem 6-monatigen Nachbeobachtungszeitraum. Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen nach Genotyp bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion nach Kombinationstherapie mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b Studie 1 1 Ribavirin (800 mg/tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/ Woche) Ribavirin (800 mg/tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio. IE 3x/Wo.) Alle 27% (56/205) 20% (41/205) Genotyp 1, 4 17% (21/125) 6% (8/129) Genotyp 2, 3 44% (35/80) 43% (33/76) 0.88 Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen nach Genotyp bei Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion nach Kombinationstherapie mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b Studie 2 2 Ribavirin ( mg/tag) d + Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 c Mikrogramm/ Woche) Ribavirin ( mg/tag) d + Interferon alfa-2b (3 Mio. IE 3x/Wo.) Alle 44% (23/52) 21% (9/43) Genotyp 1, 4 38% (12/32) 7% (2/27) Genotyp 2, 3 53% (10/19) 47% (7/15) Mio. IE = Millionen internationale Einheiten; 3x/Wo. = dreimal wöchentlich a: p-wert basierend auf Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat-Test. b: P-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test. c: Patienten mit einem KG von <75 kg erhielten Peginterferon alfa-2b 100 Mikrogramm/Woche, Patienten mit einem KG von 75 kg erhielten 150 Mikrogramm/Woche. d: Die Dosierung von Ribavirin betrug 800 mg für Patienten <60 kg, 1000 mg für Patienten mit kg und 1200 mg für Patienten >75 kg. 1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. Histologisches Ansprechen In Studie 1 standen für 210 von 412 Patienten (51%) vor und nach der Behandlung entnommene Leberbiopsieproben zur Verfügung. Bei den mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelten Patienten ging sowohl der Metavir-Score als auch der Ishak-Grad zurück. Dieser Rückgang war bei den Respondern signifikant (Metavir 0,3 und Ishak 1,2), während die Non-Responder stabile Werte zeigten (Metavir 0,1 und Ishak 0,2). Im Hinblick auf die Krankheitsaktivität war bei rund einem Drittel der anhaltenden Responder eine Verbesserung und in keinem Fall eine Verschlechterung festzustellen. Eine Verbesserung der Fibrose wurde in dieser Studie nicht beobachtet. Die Steatose besserte sich bei den mit HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten signifikant. Patienten mit vorangegangenem Behandlungsversagen Re-Therapie mit Peginterferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin nach vorangegangenem Behandlungsversagen Rezidivpatienten und Non-Responder) In einer nicht-komparativen Studie wurden 2293 Patienten mit mittel- bis hochgradiger Fibrose, bei denen einen vorangegangene Alfa-Interferon/Ribavirin- Kombinationstherapie versagt hatte, mit Peginterferon alfa-2b 1,5 Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit Ribavirin in gewichtsabhängiger Dosierung behandelt. Vorangegangenes Therapieversagen war definiert als Rezidivierung oder Nichtansprechen (positiver HCV-RNA- Nachweis am Ende einer mindestens 12-wöchigen Behandlung). Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA-negativ waren, wurden über einen Zeitraum von 48 Wochen behandelt und anschließend 24 Wochen nachbeobachtet. Ansprechen in Woche 12 war definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12-wöchiger Behandlung. Anhaltendes virologisches Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) ist definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach Behandlungsende (Tabelle 11). p-wert a p-wert b Tabelle 11. Ansprechraten auf Re-Therapie nach vorangegangenem Behandlungsversagen Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Behandlungswoche 12 und SVR nach Re-Therapie Interferon alfa/ribavirin Peginterferon alfa/ribavirin Gesamtkollektiv* Gesamt 38.6 (549/1, 423) Vorangegangenes Ansprechen 59.4 (326/549) 54.0, (272/ 863) 50.4 (137/ 272) 42.6, (497/ 2,293) 19.5, 23.9

10 Rezidivquote 67.7 (203/ 300) Genotyp 1/ (129/ 216) Genotyp 2/ (72/81) NR 28.6 (258/ 903) Genotyp 1/ (182/ 790) Genotyp 2/ (74/ 109) Genotyp (343/ 1,135) 2/ (185/ 240) 59.6 (121/ 203) 50.7, (66/ 129) 39.8, (53/72) (60.2, 87.0) 57.0 (147/ 258) 49.0, (94/ 182) 42.1, (52/74) 56.6, (176/ 343) 44.4, (135/ 185) 64.6, (200/ 344) 48.6 (122/ 251) 83.7 (77/ 92) 12.4 (59/ 476) 9.9 (44/ 446) 53.6 (15/ 28) 23.0 (162/ 704) 75.6 (96/ 127) (17/40) 70.6 (12/17) 42.1, (12/ 27) METAVIR-Fibrose-Score F (78/ (193/ (129/193) 232) 420) 58.1, 75.6 F (163/ 62.6 (102/ 32.4 (78/ 429) 163) 52.8, ) F (192/ 572) Ausgangs-Viruslast HVL (> IE/ml) 32.4 (280/ 864) NVL ( IE/ml) 48.3 (269/ 557) 49.5 (95/ 192) 40.2, (157/ 280) 48.4, (169/ 269) 55.2, (116/ 390) 26.5 (152/ 573) 52.5 (105/ 200) 43.4, (54/ 122) 32.7, (243/ 645) 32.8, (134/ 468) 23.3, (50/77) 50.9, (106/ 173) 51.7, (26/59) 27.4, (188/ 1,385) 11.2, (17/44) 19.7, (123/ 1,242) 7.7, (9/15) 27.4, (63/ 137) 35.0, (69/ 162) 32.6, (270/ 1,846) 12.5, (61/96) 50.9, (203/ 367) 48.6, (6/12) 12.8, (19/67) 14.2, (191/653) 24.7, 33.8 (45/78) 43.3, (40/78) 36.7, (147/ 672) 17.8, (52/ 116) 32.9, (63/ 152) 31.2, (118/288) /118) 49.5, (159/ 966) 13.4, (239/ 1,441) 14.1, (256/ 848) 26.1, 34.2 NR: Non-Responder, definiert als positiver HCV-RNA-Nachweis im Serum/Plasma am Ende einer mindestens 12-wöchigen Behandlung. Der HCV-RNA-Titer im Plasma wurde mit einem forschungsbasierten quantitativen Polymerase-Kettenreaktions-Test in einem Zentrallabor bestimmt. * Die Intent-to-treat-Population beinhaltete 7 Patienten, bei denen eine Dauer der vorangegangenen Therapie von mindestens 12 Wochen nicht gesichert war. Insgesamt hatten etwa 36% (821/2286) der Patienten in Behandlungswoche 12 nicht nachweisbare HCV-RNA-Titer im Plasma. Die Messung erfolgte mit einem forschungsbasierten Test (Detektionsgrenze 125 IE/ml). In dieser Teilgruppe betrug die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens 56% (463/823). Bei den Patienten mit vorangegangenem Versagen einer Therapie mit nicht pegyliertem oder pegyliertem Interferon, die in Woche 12 HCV-RNAnegativ waren, betrugen die anhaltenden Ansprechraten 59% bzw. 50%. Von 480 Patienten mit einer um >2 log-stufen reduzierten, aber nachweisbaren Viruslast in Woche 12 setzten insgesamt 188 die Therapie fort. Die SVR-Rate betrug bei diesen Patienten 12%. Bei Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa und Ribavirin nicht angesprochen hatten, war das Erreichen eines Ansprechens in Woche 12 weniger wahrscheinlich als bei Non-Respondern auf nicht pegyliertes Interferon alfa/ribavirin (12,4% vs. 28,6%). Wenn in Woche 12 Ansprechen erreicht wurde, waren die Unterschiede in den SVR-Raten hingegen gering, unabhängig von der vorangegangenen Therapie oder dem Ansprechen darauf. Re-Therapie mit Ribavirin und Interferon alfa-2b bei Rezidivpatienten Die Anwendung einer Kombinationstherapie mit Ribavirin und Interferon alfa-2b bei Rezidivpatienten wurde in zwei Studien untersucht (C und I95-145), in denen 345 Patienten mit chronischer Hepatitis, die nach vorangegangener Interferon-Therapie rezidiviert war, über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt und 6 Monate nachbeobachtet wurden. Die Kombinationstherapie mit Ribavirin und Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen Ansprechen in zehnfach höherer Rate als mit Interferon alfa-2b als Monotherapie (49% vs. 5%, p <0,0001). Dieser Behandlungsnutzen blieb unabhängig von Standard-Prädiktoren für das Ansprechen auf Interferon alfa-2b wie Virustiter, HCV-Genotyp und histologisches Staging aufrechterhalten. Daten zur Langzeitwirksamkeit Erwachsene In zwei große Langzeit-Folgestudien wurden 1071 bzw. 567 Patienten aufgenommen, die in vorangegangenen Studien mit nicht pegyliertem Interferon alfa- 2b (mit oder ohne Ribavirin) oder pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Das Ziel dieser Studien bestand in einer Beurteilung der Dauerhaftigkeit des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) sowie einer Einschätzung des Einflusses einer anhaltenden Virusnegativität auf die klinischen Ergebnisse. Im Anschluss an die Behandlung durchliefen 462 bzw. 327 Patienten eine mindestens 5-jährige Nachbeobachtung. In diesen Studien erlitten 12 von 429 bzw. 3 von 366 anhaltenden Respondern ein Rezidiv. Die Kaplan-Meier-Schätzung für dauerhaftes Ansprechen über einen Zeitraum von 5 Jahren beträgt 97% (95%-KI: 95 bis 99%) für Patienten, die nicht pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) erhielten, und 99% (95%-KI: 98 bis 100%) für Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) erhielten. SVR nach Behandlung mit Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht pegyliert, mit oder ohne Ribavirin) zieht eine langfristige Viruselimination nach sich, die zum Abklingen der Leberinfektion und klinischer Heilung der chronischen Hepatitis C führt. Dies schließt jedoch das Auftreten von Leberereignissen (einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose nicht aus. Klinische Studien mit Ribavirin an Kindern und Jugendlichen: Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachweisbarer HCV-RNA wurden in eine multizentrische Studie aufgenommen und erhielten Ribavirin 15 mg/kg pro Tag plus pegyliertes Interferon alfa-2b 60 µg/m 2 einmal wöchentlich. Die Behandlungsdauer betrug je nach HCV-Genotyp und Ausgangs-Viruslast 24 oder 48 Wochen. Alle Patienten wurden nach der Behandlung über einen Zeitraum von 24 Wochen beobachtet. Von den insgesamt 107 behandelten Patienten waren 52% weiblich, 89% weiß, 67% mit dem HCV-Genotyp 1 infiziert und 63% <12 Jahre alt. Das Patientenkollektiv bestand hauptsächlich aus Kindern mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C. Die Raten des anhaltenden virologischen Ansprechens bei Kindern und Jugendlichen lagen auf vergleichbarem Niveau wie bei Erwachsenen. Aufgrund des Fehlens von Daten zu Kindern mit schwerer Krankheitsprogression und der Möglichkeit von Nebenwirkungen müssen Nutzen und Risiken der Kombinationstherapie mit Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa-2b in dieser Patientengruppe sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.1, 4.4 und 4.8). Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 12 zusammengefasst. Tabelle 12. Raten des anhaltenden virologischen Ansprechens (n a,b [%]) bei zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen nach Genotyp und Behandlungsdauer Alle Patienten n= Wochen 48 Wochen Alle Genotypen 26/27 (96%) 44/80 (55%) Genotyp 1-38/72 (53%) Genotyp 2 14/15 (93%) - Genotyp 3 c 12/12 (100%) 2/3 (67%) Genotyp 4-4/5 (80%) a: Behandlungsansprechen war definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach Behandlungsende, untere Nachweisgrenze = 125 IE/ml. b: n = Anzahl der Responder/Anzahl der Patienten mit dem jeweiligen Genotyp und zugeordnete Behandlungsdauer c: Patienten mit Genotyp 3 und niedriger Viruslast (< IE/ml) erhielten eine 24-wöchige Behandlung, während Patienten mit Genotyp 3 und hoher Viruslast ( IE/ml) über einen Zeitraum von 48 Wochen behandelt wurden. Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachweisbarer HCV-RNA (bestimmt in einem

11 Zentrallabor mit einem forschungsbasierten RT-PCR-Test) wurden in zwei multizentrische Studien aufgenommen und erhielten Ribavirin 15 mg/kg pro Tag plus Interferon alfa-2b 3 Mio. IE/m 2 dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 1 Jahr, gefolgt von einer 6-monatigen Nachbeobachtung. Es wurden insgesamt 118 Patienten aufgenommen: 57% männlich, 80% weiß, 78% Genotyp 1, 64% 12 Jahre alt. Das Patientenkollektiv bestand hauptsächlich aus Kindern mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C. Die Raten des anhaltenden virologischen Ansprechens bei Kindern und Jugendlichen lagen in den beiden multizentrischen Studien auf vergleichbarem Niveau wie bei Erwachsenen. Aufgrund des Fehlens von Daten zu Kindern mit schwerer Krankheitsprogression in diesen beiden multizentrischen Studien und der Möglichkeit von Nebenwirkungen müssen Nutzen und Risiken der Kombinationstherapie mit Ribavirin und Interferon alfa-2b in dieser Patientengruppe sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.1, 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 13 zusammenfasst. Tabelle 13. Virologisches Ansprechen bei nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen Ribavirin 15 mg/kg/tage + Interferon alfa-2b 3 Miol IE/m 2 3-mal wöchentlich Gesamtansprechen 1 (n=118) 54 (46%)* Genotyp 1 (n=92) 33 (36%)* Genotyp 2/3/4 (n=26) 21 (81%)* * Anzahl (%) der Patienten 1. Definiert als HCV-RNA-Titer unterhalb der Nachweisgrenze eines forschungsbasierten RT-PCR-Tests am Ende der Behandlung und während des Nachbeobachtungszeitraums Daten zur Langzeitwirksamkeit - Kinder und Jugendliche In eine observationelle Langzeit-Folgestudie von 5 Jahren Dauer wurden 97 Kinder und Jugendliche mit chronischer Hepatitis C aufgenommen, die zuvor in den beiden oben beschriebenen multizentrischen Studien behandelt worden waren. 70% (68/97) der aufgenommenen Patienten schlossen die Studie ab, davon waren 75% (42/56) anhaltende Responder. Das Ziel dieser Studie bestand in einer jährlichen Beurteilung der Dauerhaftigkeit der anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) sowie einer Einschätzung des Einflusses anhaltender Virusnegativität auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die 24 Wochen nach Ende der 48-wöchigen Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin anhaltendes Ansprechen gezeigt hatten. Während des Langzeit- Nachbeobachtungszeitraums im Anschluss an die Behandlung mit Interferon alfa-2b plus Ribavirin blieben alle bis auf einen Patienten anhaltende virologische Responder. Die Kaplan-Meier-Schätzung für dauerhaftes Ansprechen über einen Zeitraum von 5 Jahren beträgt bei mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelten Kindern und Jugendlichen 98% (95%-KI: 95% 100%). Bei 98% (51/52) der Patienten, die in Woche 24 normale ALT-Spiegel hatten, blieb der Normalbefund bis zur letzten Studienvisite aufrechterhalten. SVR nach Behandlung mit nicht pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin zieht eine langfristige Viruselimination nach sich, die zum Abklingen der Leberinfektion und klinischer Heilung der chronischen Hepatitis C führt. Dies schließt jedoch das Auftreten von Leberereignissen (einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose nicht aus. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Ribavirin wird nach oraler Einmalgabe rasch resorbiert (mittlere T max = 1,5 Stunden), gefolgt von einer kurzen Verteilungs- und einer längeren Eliminationsphase (die Halbwertszeiten der Resorption, Verteilung und Elimination einer Einzeldosis betragen 0,05, 3,73 bzw. 79 Stunden). Ribavirin wird umfassend resorbiert, wobei etwa 10% einer radiomarkierten Dosis mit den Faezes ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch etwa 45% 65%, was auf einem First-Pass-Metabolismus zu beruhen scheint. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und AUC tf nach Einzelgabe von mg Ribavirin. Das Verteilungsvolumen beträgt rund 5000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine. Die Pharmakokinetik von Ribavirin nach oraler Einmalgabe zeigt eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität (die intraindividuelle Variabilität der AUC und C max liegt bei rund 30%), was auf einen umfangreichen First-Pass-Metabolismus und Transfer inner- und außerhalb des Blutkompartiments zurückzuführen sein könnte. Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde am eingehendsten in den Erythrozyten untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass der Transport hauptsächlich über einen äquilibrierenden Nukleosid-Transporter vom es-typ erfolgt. Dieser Transportertyp findet sich auf praktisch allen Zellarten und könnte das große Verteilungsvolumen von Ribavirin erklären. Das Verhältnis der Ribavirin-Konzentrationen in Vollblut und Plasma beträgt etwa 60:1; der Überschuss an Ribavirin im Vollblut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor. Ribavirin wird über zwei Stoffwechselwege metabolisiert: 1) durch reversible Phosphorylierung; 2) durch Abbau zu einem Triazolcarbonsäure-Metaboliten über Deribosylierung und Amidhydrolyse. Sowohl Ribavirin als auch dessen Triazolcarboxamid- und Triazolcarbonsäuer-Metaboliten werden außerdem renal ausgeschieden. Nach Mehrfachgabe akkumuliert Ribavirin stark im Plasma; die AUC12h ist 6-mal so groß wie diejenige nach Einmalgabe. Bei Einnahme von 600 mg zweimal täglich wird der Steady-State nach etwa 4 Wochen erreicht. Die mittlere Plasmakonzentration im Steady-State beträgt rund 2200 ng/ml. Die Halbwertszeit nach Beendigung der Verabreichung liegt bei etwa 298 Stunden und spiegelt wahrscheinlich die langsame Elimination aus Nicht-Plasma- Kompartimenten wider. Auswirkung der Einnahme mit Nahrung: Die Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis wird durch gleichzeitige Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit erhöht (Zunahme von AUC tf und C max um jeweils 70%). Möglicherweise beruhte die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf einer verzögerten Passage von Ribavirin oder einem veränderten ph. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Studie zur Einmalgabe ist nicht bekannt. In der Zulassungsstudie zur klinischen Wirksamkeit wurden die Patienten angewiesen, Ribavirin mit einer Mahlzeit einzunehmen, um maximale Plasmakonzentrationen zu erreichen. Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Ribavirin nach Einmalgabe war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen gegenüber Kontrollprobanden (Kreatinin-Clearance >90 ml/ Minute) verändert (Zunahme von AUC tf und C max ). Dies scheint Folge einer verminderten scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zu sein. Hämodiaylse nimmt keinen wesentlichen Einfluss auf die Ribavirin-Konzentration. Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Ribavirin nach Einmalgabe ist bei Patienten mit gering-, mittel- und hochgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) mit derjenigen bei Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Ältere Patienten ( 65 Jahre): Es wurden keine speziellen pharmakokinetischen Untersuchungen an älteren Patienten durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Studie stellte das Alter jedoch keinen Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin dar; der bestimmende Faktor ist die Nierenfunktion. Die populationspharmakokinetische Analyse erfolgte anhand einer geringen Anzahl von Serumkonzentrationswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien. Das entwickelte Clearance-Modell hat gezeigt, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter und Serumkreatinin die wichtigsten Kovariablen darstellen. Bei Männern wurde eine etwa 20% höhere Clearance beobachtet als bei Frauen. Die Clearance stieg mit dem Körpergewicht und war bei Probanden über 40 Jahren reduziert. Die Effekte dieser Kovariablen auf die Ribavirin-Clearance scheinen angesichts der in diesem Modell nicht berücksichtigten erheblichen Restvariabilität von begrenzter klinischer Bedeutung zu sein. Kinder und Jugendliche: Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b nach Mehrfachgabe bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C wurden in einer klinischen Studie evaluiert. Bei Kindern und Jugendlichen, die Peginterferon alfa-2b in einer körperoberflächenabhängigen Dosierung von 60 Mikrogramm/m 2 /Woche erhalten, lag das geschätzte log-transformierte Expositionsverhältnis während des Verabreichungsintervalls um 58% (90%-KI: %) höher als bei Erwachsenen, die 1,5 Mikrogramm/kg/Woche erhalten. Die in dieser Studie beobachtete (dosisnormalisierte) Pharmakokinetik von Ribavirin entsprach derjenigen in einer vorangegangenen Studie mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen sowie Erwachsenen. Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ribavirin Kapseln und Interferon alfa-2b nach Mehrfachgabe bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C im Alter zwischen 5 und 16 Jahren sind in Tabelle 14 zusammengefasst. Die (dosisnormalisierte) Pharmakokinetik von Ribavirin und Interferon alfa-2b ist bei Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen vergleichbar. Tabelle 14. Mittlere (% CV) pharmakokinetische Parameter für Interferon alfa-2b und Ribavirin Kapseln nach Mehrfachgabe bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C Parameter Ribavirin 15 mg/kg/tag aufgeteilt in 2 Gaben Interferon alfa-2b 3 Mio. IE/m 2 dreimal (n= 17) wöchentlich (n= 54) T max (h) 1.9 (83) 5.9 (36) C max (ng/ml) 3,275 (25) 51 (48) AUC* 29,774 (26) 622 (48) Scheinbare Clearance (l/h/kg) 0.27 (27) Nicht untersucht *AUC12 (ng.h/ml) für Ribavirin; AUC 0-24 (IE.hr/ml) für Interferon alfa-2b 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Ribavirin: Ribavirin hat sich bei allen Tierarten, mit denen Studien durchgeführt wurden, in Dosen weit unterhalb der empfohlenen Humandosis als embryotoxisch, teratogen oder beides erwiesen. Es wurden Missbildungen von Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmaßen, Skelett und Magen-Darm- Trakt beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit steigender Dosis zu. Die Überlebensraten von Feten und Nachkommen waren reduziert. In einer Toxizitätsstudie an jungen Ratten zeigten Welpen, die vom 7. bis 63. Lebenstag 10, 25 und 50 mg/kg Ribavirin erhielten, eine dosisabhängige Verminderung des Gesamtwachstums, was sich später als leichte Reduktion von Körpergewicht, Scheitel-Steiß-Länge und Knochenlänge manifestierte. Am Ende der Erholungsphase zeigten sich an Tibia und Femur nur minimale Veränderungen, die in der Regel jedoch im Vergleich zu Kontrolltieren statistisch signifikant waren, und zwar bei männlichen Tieren auf allen und bei weiblichen auf den beiden höchsten Dosisstufen. Histopathologische Effekte auf die Knochen wurden nicht beobachtet. Im Hinblick auf die neuropsychologische oder reproduktive Entwicklung wurden keine Effekte von Ribavirin beobachtet. Die bei Rattenwelpen erreichten Plasmakonzentrationen waren geringer als diejenigen, die sich beim Menschen unter therapeutischen Dosen einstellen. Erythrozyten sind ein primäres Ziel der Toxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien. Anämie tritt binnen Kurzem nach Beginn der Verabreichung auf, klingt jedoch nach Beendigung der Behandlung schnell ab. In 3- und 6-monatigen Studien an Mäusen zur Untersuchung der Effekte von Ribavirin auf Hoden und Spermien waren bei Dosen ab 15 mg/kg Veränderungen der Spermien zu beobachten. Dieses Dosen führen bei Tieren zu einer systemischen Exposition, die deutlich geringer ist als beim Menschen unter therapeutischen Dosen. Nach Beendigung der Behandlung trat innerhalb von einem oder zwei Spermatogenesezyklen im Wesentlichen eine vollständige Erholung von der Ribavirin-induzierten testikulären Toxizität ein (siehe Abschnitt 4.6). Studien zum genotoxischen Potential haben gezeigt, dass Ribavirin in gewissem Maß genotoxisch wirkt. Der Balb/3T3-in-vitro-Transformationstest war für Ribavirin positiv. Eine genotoxische Aktivität wurde im Maus-Lymphoma-Test und bei Dosierungen von mg/kg im Maus-Mikrokern-Test beobachtet.

12 Ein Dominant-Letal-Test an Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass Mutationen bei Ratten gegebenenfalls nicht über männliche Gameten weitergegeben werden. Konventionelle Kanzerogenitätsstudien an Nagetieren mit niedrigen Expositionen im Vergleich zum Menschen unter therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 bei Ratten bzw. Faktor 1 bei Mäusen) zeigten keine Tumorigenität von Ribavirin. Darüber hinaus rief Ribavirin in einer 26-wöchigen Kanzerogenitätsstudie, in der das heterozygote p53(+/-)-mausmodell verwendet wurde, in der maximal vertragenen Dosis von 300 mg/kg (Plasmaexposition vom etwa 2,5-fachen der Exposition beim Menschen) keine Tumorbildung hervor. Diese Studien lassen darauf schließen, dass Ribavirin beim Menschen wahrscheinlich kein kanzerogenes Potential besitzt. Ribavirin plus Interferon alfa-2b: Bei Anwendung in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b zeigten sich keine Effekte von Ribavirin, die mit den Einzelsubstanzen nicht beobachtet worden sind. Die deutlichste behandlungsbedingte Veränderung bestand in einer reversiblen, leichten bis mittelschweren Anämie, der Schweregrad höher war als bei Anwendung einer der beiden Substanzen allein. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt Mannitol, Hypromellose 2910, Povidon, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat. Kapselhülle Titandioxid (E 171), Gelatine, TekPrint SB-6026 Blaue Tinte, (Schellack, Propylenglycol, Titandioxid (E 171), Indigocarmin-Aluminium-Lack), Maisstärke. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Aluminium/PVC/PCTFE (Polychlorotrifluoroethylen)-Blister. Packungsgrößen: Blister: 84, 112, 140, 168 Hartkapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. Inhaber der Zulassung: Novartis Hellas, Metamorphosis, Griechenland. 8. Zulassungsnummer: Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 3. März Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.