Hepatitis C Die neue Leitlinie

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1 M. Dollinger

2 1 Matthias Dollinger Übersicht Einleitung 1 Epidemiologie und Infektionsrisiko 1 Prävention 2 Akute Hepatitis C 3 Chronische Hepatitis C 3 Ausblick 12 Einleitung In der neuen nationalen S3-Leitlinie zur Hepatitis-C- Virus-(HCV-) Infektion wurden 2010 die Themen Prophylaxe, Diagnostik und Therapie gegenüber der Leitlinie von 2004 komplett neu überarbeitet und formal von der Hepatitis B getrennt [1]. Um einen breiten Konsensus zu erzielen, waren neben der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und dem Kompetenznetz Hepatitis die Gesellschaft für Virologie (GfV), die Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP) und die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e. V. (GPGE) sowie Experten aus der Chirurgie und Vertreter der Patientenverbände beteiligt. Ein Novum war die Teilnahme der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie (ÖGGH) und der Schweizerischen Gesellschaft für Gastroenterologie (SGG), sodass eine Leitlinie mit Gültigkeit im gesamten deutschen Sprachraum geschaffen werden konnte. Begleitet von einem Advisory Board aus international ausgewiesenen Experten wurde die Bearbeitung der verschiedenen Themen in 7 Arbeitsgruppen durchgeführt (Tab. 1), die die entsprechenden Empfehlungen konzipierten und der Konsensuskonferenz vorstellten. Epidemiologie und Infektionsrisiko Weltweit gelten ca. 170 Mio. Menschen als chronisch infiziert mit dem Hepatitis-C-Virus [2]. Deutschland zählt mit einer Seroprävalenz für Anti-HCV-Antikörper von 0,4% der Bevölkerung 84% davon HCV-PCR (Polymerase-Kettenreaktion) positiv zu den Ländern mit niedriger Prävalenz [3]. Die bundesweite Inzidenz an Tabelle 1 Arbeitsgruppen der neuen nationalen S3-Leitlinie zur HCV-Infektion. Koordinatoren: W. E. Fleig, M. P. Manns, S. Zeuzem Organisationskomitee: C. Sarrazin, M. Dollinger, M.Cornberg,U.Protzer Arbeitsgruppen: 1. Definition und Diagnosestellung der Hepatitis-C-Virus- Infektion(S.Ross,P.Schirmacher) 2. Akute Hepatitis-C-Virus-Infektion und Prophylaxe (H. Wedemeyer) 3. Indikationsstellung zur Therapie der chronischen Hepatitis-C-Virus-Infektion (T. Berg) 4. Therapie der chronischen Hepatitis-C-Virus-Infektion (C. Sarrazin) 5. Hepatitis-C-Virus-Infektion und Transplantation (U.Neumann,H.Schmidt) 6. Koinfektionen bei Hepatitis-C-Virus-Infektion (U. Spengler) 7. Hepatitis-C-Virus-Infektion bei Kindern (S. Wirth) êdoi /s êvnr

3 2 V. a. akute Infektion/Immunkompromittierung (HIV, Dialyse, postnatal) positiv akute HCV-Infektion Anti-HCV und HCV-RNA positiv Neuerkrankungen betrug ,6/ Einwohner; dies ist ein leichter Rückgang gegenüber den Vorjahren. Als mögliche Übertragungswege wurden laut Robert-Koch-Institut der intravenöse Drogenkonsum, Tätowierungen, Blutprodukte, operativ-diagnostische Eingriffe, aber auch sexueller Kontakt und berufsbedingte Exposition genannt. Da eine wirkungsvolle Impfung gegen Hepatitis C nicht existiert, muss mithilfe präventiver Maßnahmen versucht werden, die Ansteckungsgefahr weiter zu minimieren. Risikogruppen. Für eine Reihe von Personengruppen gilt ein höheres Infektionsrisiko als für die restliche Bevölkerung, diese sollten daher zusammen mit Patienten mit erhöhten Leberwerten regelhaft auf das Vorliegen einer Hepatitis-C-Infektion untersucht werden (Tab. 2). Das Screening basiert auf der Bestimmung von Antikörpern gegen HCV (Anti-HCV) mit einem Immunoassay (Abb. 1). Positive (reaktive) Befunde sollten zur Sicherung der Diagnose einer aktiven HCV-Infektion durch einen HCV-RNA-Nachweis (Nachweisgrenze mindestens 50 IU HCV-RNA/ml) verifiziert werden. Ist die HCV-RNA nicht nachweisbar, kann zunächst von einer ausgeheilten Infektion ausgegangen werden, eine Kontrolle sollte aber im Verlauf erfolgen. Bei Dialysepatienten, einer HIV-Koinfektion oder Vorliegen einer Immunsuppression muss die HCV-RNA direkt bestimmt werden, da Antikörper bei diesen Konstellationen fehlen können. Bei Verdacht auf eine Hepatitis-C-Infektion sollten die HCV-Antikörper bestimmt werden, ein positiver Befund muss mittels HCV-RNA-Nachweis bestätigt werden. Kontrolle* V. a. HCV-Infektion negativ negativ Ausschluss Hepatitis C keine akute Infektion/ keine Immunkompromittierung negativ negativ ausgeheilte Hepatitis C Anti-HCV HCV-RNA positiv positiv chronische HCV-Infektion Abb. 1 Algorithmus der virologisch-serologischen Diagnostik bei klinischem Verdacht auf eine HCV-Infektion [1]. * bei V.a. akute Infektion Kontrolle nach 2 4und6 8Wochen (Therapieindikation) Tabelle 2 Screening auf das Vorliegen einer HCV-Infektion. Eine Bestimmung von Antikörpern gegen HCV (Anti-HCV) sollte erfolgen bei: Personen mit erhöhten Transaminasen bzw. chronischer Lebererkrankung Empfängern von Blut oder Blutprodukten (vor 1992) Transplantatempfängern oder Blut-, Organ- und Gewebespendern Hämodialysepatienten aktiven und ehemaligen Drogenkonsumierenden Insassen von Justizvollzugsanstalten HIV- und/oder HBV-Infizierten Haushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HCV-Infizierter Kindern HCV-positiver Mütter medizinischem Personal Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter Anti-HCV-Prävalenz Prävention Drogenkonsum. Das höchste Infektionsrisiko in Deutschland geht vom intravenösen Drogenkonsum aus. 35% aller Neuinfektionen sind darauf zurückzuführen, die Anti-HCV-Prävalenz beträgt in dieser Personengruppe zwischen 30 und 90% [4]. Neben aufklärenden Maßnahmen sollte daher Drogenkonsumierenden, z. B. in Justizvollzugsanstalten, der Zugang zu sterilem Injektionsmaterial, zur Drogenberatung und zur Drogenbehandlung ermöglicht werden. Sexuelle und interfamiliäre Übertragung. Dagegen ist das sexuelle Übertragungsrisiko zumindest in stabilen Partnerschaften mit < 1% pro Jahr extrem gering [5], es steigt aber mit der Anzahl der Geschlechtspartner oder bei verletzungsintensiven Sexualpraktiken, und ein Kondomgebrauch sollte dringend empfohlen werden. Auch im interfamiliären Kontakt mit HCV-Infizierten ist eine Übertragung des Virus sehr selten, eine gemeinsame Nutzung von Gegenständen, die mit Blut kontaminiert sein könnten (z. B. Zahnbürsten, Rasierer, Rasierapparate, Nagelscheren, Spritzen), sollte jedoch vermieden werden. Eine Einschränkung für Kinder mit chronischer Hepatitis C, Gemeinschaftseinrichtungen zu besuchen, ist dagegen nicht gerechtfertigt. Berufsbedingte Infektionen. Eine besondere rechtliche Bedeutung kommt dem Schutz vor berufsbedingter Infektion zu. In Deutschland müssen Mitarbeiter in medizinischen Berufen regelmäßig bzgl. ihres Hepatitis-C-Status untersucht werden [6]. Bei positivem HCV- RNA-Nachweis werden verletzungsträchtige Tätigkei-

4 3 ten wie Operationen mit unterbrochener Sichtkontrolle oder manueller Führung spitzer Instrumente untersagt. Das Risiko, eine HCV-Infektion nach Stichverletzung mit HCV-kontaminierten Nadeln zu entwickeln, beträgt bei europäischen Patienten ca. 0,4 % [7]. Unmittelbar nach der Verletzung/Kontamination sollten beim Exponierten zur Statuserhebung Anti-HCV und ALT bestimmt werden, beim Indexpatienten die HCV-RNA. Eine Postexpositionsprophylaxe existiert nicht, daher sind regelmäßige Kontrollen der HCV-RNA und der HCV-Antikörper bis Woche 24 beim Exponierten notwendig, um eine eventuelle Infektion rechtzeitig zu diagnostizieren. Präventive Maßnahmen reduzieren das Infektionsrisiko durch Drogenkonsum, berufliche oder familiäre Exposition; der generelle Umgang mit HCV- Infizierten muss aber aufgrund des geringen Übertragungsrisikos nicht gemieden werden. Akute Hepatitis C Definition und Klinik. Als akute Hepatitis C wird eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus vor weniger als 6 Monaten bezeichnet. Sie verläuft meist asymptomatisch und wird daher nicht immer erkannt [8]. Seltener ist die klinisch manifeste Form der akuten Hepatitis C mit Ikterus und deutlich erhöhten Transaminasen, die aber praktisch nie fulminant verläuft und in einigen Studien sogar häufiger zu einer spontanen Viruselimination führte. Praktisches Vorgehen I Diagnostik und Therapie der akuten Hepatitis C Bestimmung von Anti-HCV bei Nachweis einer akuten (positiv 6 8Wochennach Hepatitis C Therapie mit (pegyliertem) Interferon α für 24 Wo- Infektion) und HCV-RNA (positiv 1 2WochennachInfektion) chen innerhalb der ersten 3 Monate nach Infektion in Abhän- initial, falls negativ nochmals in Woche 2 4sowie6 8 gigkeit von Patientenwunsch bei negativen Befunden Kontrolle von Anti-HCV und Trans- Patienten) oder negativen und positiven (junge/weibliche aminasen in Woche 12 und 24 (Compliance des Patienten) Einflussfaktoren auf die Spontan- Ausschluss relevanter Koinfektionen (Hepatitis A, Hepatitis elimination des Virus bzw. den B/D, HIV) Behandlungserfolg allgemein-internistische Statuserhebung (Anamnese, körper- Hepatitis C in den Monaten 4 6 bei Erstdiagnose der akuten liche Untersuchung, Blutbild, nach Infektion immer antivirale Transaminasen, Bilirubin, Lebersyntheseparameter wie Albunation nicht zu erwarten ist Therapie, da eine Spontanelimimin/Quick, TSH vor möglicher Interferontherapie, Oberbauchsonografie etc.) Zeitpunkt der Therapie sollte daher individuell in Rücksprache mit dem Patienten erfolgen, ein Beginn nach den ersten 3 Monaten nach Neuinfektion führt aber zu signifikant schlechteren Ergebnissen. Eine prospektive, randomisierte Studie zum Vergleich der Soforttherapie gegenüber einem verzögerten Therapiebeginn wird in Deutschland derzeit durchgeführt. Diagnostik und Verlauf. Diagnostisch sollte neben den HCV-Antikörpern, die ein negatives serodiagnostisches Fenster von 6 8 Wochen aufweisen, die HCV-RNA direkt bestimmt werden, da diese bereits 1 2 Wochen nach Infektion nachweisbar ist. Gelingt der Nachweis initial nicht, müssen weitere Kontrollen folgen (Abb. 1 und Praktisches Vorgehen I ). In 50 85% der Fälle geht die akute in eine chronische Infektion über, eine rechtzeitige Behandlung innerhalb der ersten 3 Monate ist jedoch mit einem dauerhaften virologischen Ansprechen bei 85 98% der Patienten verbunden [9]. Die akute Hepatitis C verläuft meist asymptomatisch, geht aber meistens in eine chronische Verlaufsform über. Bei fehlender Spontanelimination des Virus sollte mit (pegyliertem) Interferon α als Monotherapie innerhalb von 3 Monaten nach Infektion begonnen werden. Chronische Hepatitis C Natürlicher Verlauf Therapie. Therapeutisch kann sowohl nicht pegyliertes als auch pegyliertes Interferon α als Monotherapie erfolgreich eingesetzt werden, ein zusätzlicher Nutzen für Ribavirin wurde bisher nicht gezeigt. Als zentraler Faktor für den Behandlungserfolg stellte sich in den Studien die Compliance der Patienten heraus, niedriges Alter und weibliches Geschlecht sind dagegen mit einer höheren Spontanelimination des Virus assoziiert. Der Definition und Klinik. Eine länger als 6 Monate fortbestehende Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus mit positivem HCV-RNA-Nachweis kennzeichnet eine chronische Hepatitis C. Der klinische Verlauf weist dabei eine große Variabilität auf, eine individuelle Prognoseabschätzung ist insbesondere in den Frühstadien nicht möglich. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung haben Personen mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infek-

5 4 Tabelle 3 Mit einer HCV-Infektion sicher oder möglich assoziierte extrahepatische Manifestationen. Endokrinologische Erkrankungen Rheumatologische Erkrankungen Nephrologische Erkrankungen Hämatologische Erkrankungen Dermatologische Erkrankungen Insulinresistenz/Diabetes mellitus autoimmune Schilddrüsenerkrankungen Wachstumshormon-(GH-) Insuffizienz gemischte Kryoglobulinämie kryoglobulinämische Vaskulitis periphere Neuropathie rheumatoide Gelenkbeschwerden Rheumafaktorpositivität Sicca-Syndrom membranoproliferative Glomerulonephritis (GN) membranöse GN lymphoproliferative Erkrankungen monoklonale Gammopathie idiopathische Thrombozytopenie autoimmunhämolytische Anämie palpable Purpura Porphyria cutanea tarda Lichen planus Pruritus Sonstige Erkrankungen Myopathie Kardiomyopathie/Myokarditis idiopatische Pulmonalfibrose Schilddrüsenkarzinom Prostatakarzinom tion aber ein signifikant erhöhtes leberbezogenes Mortalitätsrisiko mit einer standardisierten Mortalitätsratio von 16,8 (95% CI 15,4 18,3) [10]. Bei 2 35% der Patienten führt der Krankheitsprozess nach Jahren zu einer Leberzirrhose. In diesem Stadium liegt das 5-Jahres-Überleben bei ca %, wobei das hepatozelluläre Karzinom (HCC) mit einer jährlichen Inzidenz von ca. 4 % die Hauptkomplikation und auch Haupttodesursache darstellt. Prognoseparameter. Virusparameter wie der HCV- Genotyp und die Höhe der Hepatitis-C-Virämie haben keinen wesentlichen Einfluss auf den natürlichen Verlauf der chronischen Hepatitis C. Dagegen scheint eine Reihe von Wirtsfaktoren mit einer raschen Fibroseprogression assoziiert zu sein. Hierzu gehören männliches Geschlecht, ein chronischer Alkoholkonsum, Koinfektionen mit HBV oder HIV, deutlich erhöhte Transaminasen, eine Fettleber, die chronische Hämodialyse und insbesondere das Alter des Patienten sowohl bei Infektion als auch im Verlauf. Dagegen eignen sich Transaminasen und Fibrose in der Leberbiopsie nur bedingt als Prognoseparameter, unauffällige Befunde schließen ein späteres Fortschreiten der Erkrankung keineswegs aus. Extrahepatische Manifestationen. Ein bis zwei Drittel der Patienten leiden unter Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Einschränkung der Leistungsfähigkeit, subklinischen kognitiven Störungen sowie psychomotorischer Verlangsamung. Depressive Symptome unabhängig von einer Interferon-basierten Therapie lassen sich bei 2 30% der chronisch Infizierten nachweisen. Ursächlich hierfür scheinen Auswirkungen der HCV-Infektion auf zentralnervöse Funktionen sowie die Neurotransmission zu sein. Zusätzlich ist eine Vielzahl weiterer extrahepatischer Symptome und Erkrankungen mit einer Hepatitis C assoziiert worden (Tab. 3), 40 76% der Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion entwickeln im zeitlichen Verlauf mindestens eine dieser extrahepatischen Manifestationen [11]. Als gesichert gilt mittlerweile der Zusammenhang zwischen Hepatitis C und einer erhöhten Insulinresistenz sowie einer Reihe von rheumatologischen (gemischte Kryoglobulinämie, kryoglobulinämische Vaskulitis und periphere Neuropathie), nephrologischen (membranoproliferative und membranöse Glomerulonephritis) und hämatologischen (Non-Hodgkin-Lymphome [NHL], monoklonale Gammopathie) Erkrankungen. Die chronische HCV-Infektion führt in der Mehrzahl aller Fälle zu einer langsam progredienten chronischen Hepatitis und geht mit einem deutlichen Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose, eines hepatozellulären Karzinoms, aber auch einer extrahepatischen Manifestation einher. Therapieindikation Aufgrund der mit ihr assoziierten erhöhten Morbidität und Mortalität stellt die chronische Hepatitis C grundsätzlich eine behandlungsbedürftige Erkrankung dar. Die Begrenzung der Therapie auf Patienten mit erhöhten Transaminasen oder fortgeschrittener Fibrose erscheint wegen des variablen Verlaufs der Erkrankung nicht mehr gerechtfertigt. Zudem sinken die Chancen auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen nach Therapie mit zunehmendem Alter und Fortschreiten der Fibrose. Eine frühzeitige Behandlung reduziert dagegen die HCV-induzierte Mortalität auch unabhängig von der Fibrose und wirkt damit kosteneffektiv [12, 13]. Die Indikation zur Therapie oder Re-Therapie sollte daher unter Berücksichtigung von Nutzen, Risiken und dem Wunsch des Patienten gestellt werden (Abb. 2).

6 5 chronische HCV-Infektion unvorbehandelt vorbehandelt (Relapse/Nonresponse) chronische Hepatitis extrahepatische Manifestation Patientenwunsch andere Gründe Dringlichkeit Re-Therapie Optimierung Ersttherapie nein ja ja Kontraindikation für PEG-IFNα ± Ribavirin nein ja Kontrolle alle 6 12 Monate, ggf. neue Therapieoptionen Therapie mit PEG-IFNα/Ribavirin Abb. 2 Algorithmus zur Therapieindikation bei chronischer Hepatitis C [1]. Therapiebezogene Diagnostik HCV-Genotyp und HCV-RNA-Konzentration. Während HCV-Antikörper und der qualitative HCV-RNA- Nachweis die Diagnose einer chronisch-infektiösen Hepatitis etablieren, dienen die Bestimmung des HCV- Genotyps und der HCV-RNA-Konzentration der Planung und Durchführung einer antiviralen Therapie (s. Praktisches Vorgehen II ). Therapeutisch bedeutsam ist hier die Unterscheidung zwischen den Genotypen 2 und 3, die besser auf eine Behandlung ansprechen, und den Genotypen 1 sowie 4 6, die einer längeren Therapie bedürfen. Das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung wird mittels der HCV-RNA- Konzentration überwacht. Koinfektionen. Ein weiterer wesentlicher Teil der Diagnostik ist der Ausschluss von Koinfektionen (Hepatitis A, Hepatitis B/D und HIV), die ein anderes therapeutisches Vorgehen erforderlich machen (s. Therapie, Abschnitt Besondere Patientengruppen ). Falls negativ, wird eine Impfung gegen Hepatitis A und B empfohlen. Leberbiopsie. Maßgebend für die Entscheidung, eine Leberbiopsie durchzuführen, ist die Frage, ob das diagnostische Ergebnis Einfluss auf die Indikation zur Therapie nimmt [14]. Die Histologie kann dabei folgende Fragen klären: Diagnose einer Hepatitis und deren Chronizität (Absicherung bzw. Bestätigung) Bestimmung der entzündlichen Aktivität (Grading) Bestimmung des Fibroseausmaßes und einer möglichen Architekturstörung (Staging) Aussagen zur Ätiologie (insbesondere Komorbidität) Ist lediglich eine Beurteilung der Leberfibrose erwünscht, können nicht invasive, vorwiegend ultraschallbasierte Verfahren (Elastografie) zum Einsatz kommen, deren Wert insbesondere in der Verlaufsbeurteilung liegt. Kontrollen. Bei fehlender Therapieindikation reichen Kontrollen mittels klinischer Untersuchung und Labor alle 6 12 Monate aus, liegt bereits eine Leberzirrhose vor, sollte zumindest alle 6 Monate eine Oberbauchsonografie zur Früherkennung eines HCC durchgeführt werden. Praktisches Vorgehen II Diagnostische Maßnahmen zur Beurteilung der Therapieindikation bei chronischer Hepatitis C Bestimmung von Anti-HCV und HCV-RNA qualitativ (für Therapieindikation und/oder Infektiosität des Patienten) Bestimmung des HCV-Genotyps und der HCV-RNA quantitativ (für Planung und Überwachung der antiviralen Therapie) Ausschluss relevanter Koinfektionen (Hepatitis A, Hepatitis B/ D, HIV) allgemein-internistische Statuserhebung (Anamnese, körperliche Untersuchung, Blutbild, Transaminasen, Bilirubin, Lebersyntheseparameter wie Albumin/Quick, TSH vor möglicher Interferontherapie, Oberbauchsonografie, AFP bei erhöhtem HCC-Risiko etc.) Leberbiopsie bei Konsequenzen für Diagnose, Verlaufsbeurteilung oder Therapie; ggf. nicht invasive Verfahren (Elastografie) für die ausschließliche Beurteilung der Leberfibrose

7 6 Indikationen Patienten ohne Vortherapie. Bei therapienaiven Patienten sollte eine chronische Hepatitis C antiviral behandelt werden bei serologischem Nachweis einer aktiven Virusreplikation (HCV-RNA positiv) sowie bei Nachweis extrahepatischer Manifestationen, aus beruflichen oder sozialen Gründen zur Elimination eines Infektionsrisikos, falls der dringende Wunsch des Patienten für eine Therapie besteht. Eine Ausnahme stellen extrahepatische Manifestationen wie immunvermittelte Zytopenien, Myopathien oder Neuropathien dar, bei denen ein signifikantes Risiko der Aggravation der Erkrankung unter einer Interferon-basierten Therapie besteht. Eine eventuelle Behandlung sollte in diesen Fällen nur in einem erfahrenen Zentrum unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Dringende Indikation. Eine dringende Therapieindikation besteht bei Patienten mit bereits nachweisbaren Komplikationen im Sinne einer Tabelle 4 Kontraindikationen einer Interferon-α-basierten Therapie. Schwere Zytopenien Malignom mit ungünstiger Prognose Schwerwiegende kardiopulmonale Erkrankungen Schwere aktive Autoimmunerkrankungen Schwangerschaft, Stillen Kinder unter 3 Jahre Aktueller Alkoholabusus Unkontrollierter Drogenabusus Unbehandelte schwere psychiatrische Erkrankung Akute Suizidalität Schwere akute und chronische neurologische Erkrankungen deutlich fortgeschrittenen Fibrose und einer kompensierten Leberzirrhose. Eine dekompensierte Zirrhose stellt prinzipiell eine Kontraindikation für eine Interferon-basierte antivirale Therapie dar, da die Behandlung mit schweren Nebenwirkungen einhergehen kann (insbesondere Infektionen/Sepsis) [15]. Diese Patienten müssen für eine Lebertransplantation evaluiert werden und können dann aber in Einzelfällen im Transplantationszentrum einer Therapie zugeführt werden, um das Risiko der HCV-Re-Infektion zu minimieren. Patienten mit Vortherapie. Bei Patienten mit einem fehlenden Ansprechen auf eine Vortherapie ist in Abhängigkeit vom virologischen Ansprechen in der Ersttherapie, von den Heilungschancen einer Re-Therapie und dem Stadium der Lebererkrankung eine Indikation zur erneuten Behandlung gegeben, die möglichst durch ein spezialisiertes Zentrum erfolgen sollte. Prognostisch günstige Faktoren, die für eine Re-Therapie mit pegyliertem Interferon α plus Ribavirin sprechen sind: Vortherapie mit nicht pegyliertem Interferon entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht optimale Dosierungen von Ribavirin und pegyliertem Interferon in der Vortherapie nicht optimale Therapiedauer in der Vortherapie signifikante Reduktion der HCV-RNA in der Vortherapie Infektion mit HCV-Genotyp 2 oder 3 Die chronische Hepatitis C stellt grundsätzlich eine behandlungsbedürftige Erkrankung dar, insbesondere bei Nachweis einer fortgeschrittenen Fibrose oder kompensierten Leberzirrhose. Kontraindikationen Die Kontraindikationen zur Therapie der chronischen Hepatitis C ergeben sich im Wesentlichen aus den Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente (Tab. 4). Einige Konstellationen können die Therapiefähigkeit eines Patienten einschränken, stellen aber keine absoluten Kontraindikationen für die Behandlung dar. In solchen Situationen bedarf es einer individuellen Abwägung der Vor- und Nachteile einer antiviralen Therapie, die nach einem ausführlichen Gespräch mit dem Patienten getroffen werden sollte (Tab. 5). Begleiterkrankungen müssen in Zusammenarbeit mit anderen Fachdisziplinen vor Therapiebeginn adäquat behandelt werden, die Aufklärung über potenzielle Nebenwirkungen der Behandlung sowie die Notwendigkeit der Kontrazeption ist obligat.

8 7 Tabelle 5 Konstellationen, bei denen eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung einer Interferon-αbasierten Therapie erfolgen sollte. Dekompensierte Zirrhose vor geplanter Lebertransplantation Wenig oder moderat aktive Autoimmunerkrankungen Hämoglobinopathien Asymptomatische koronare Herzerkrankungen/ unbehandelter Hypertonus/vaskuläre Erkrankungen Unbehandelte Schilddrüsenerkrankungen Epilepsie Polyneuropathie Frühere schwere Depression Suizidversuche in der Vorgeschichte Aktuell bestehende psychische Erkrankungen Unzureichend eingestellter Diabetes mellitus In mehreren Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Elimination des Hepatitis-C-Virus die Progression der Lebererkrankung sowie möglicher extrahepatischer Manifestationen verhindert [16,17], das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms vermindert [18] und die Lebensqualität verbessert [19]. Zusätzlich wird das Infektionsrisiko insbesondere im sozialen und beruflichen Umfeld aufgehoben. Standardtherapie. Die Therapie der chronischen Hepatitis C erfolgt mit Interferon α in der Regel in Kombination mit einer gewichtsadaptierten Dosierung von Ribavirin (Tab. 6). Eine Ribavirin-Monotherapie führt nicht zu einem virologischen Ansprechen, bei Kontraindikationen für Ribavirin kann jedoch eine Monotherapie mit Interferon durchgeführt werden. Durch die Einführung des pegylierten Interferon alfa-2a (40- kda-peg-molekül) bzw. -2b (12-kDa-PEG-Molekül) wurde die Halbwertszeit des Standard-Interferons von 8 Stunden auf Stunden (PEG-Interferon alfa-2a) bzw Stunden (PEG-Interferon alfa-2b) verlängert, woraus eine jeweils einmal wöchentliche Applikation resultiert. Da sich die Kombination der pegylierten Interferone mit Ribavirin der Kombination mit dem Standard-Interferon überlegen zeigte, gilt diese derzeit als Standardtherapie [20,21]. Neurodermitis, Psoriasis, Sarkoidose Retinopathien Organtransplantation (nicht Lebertransplantation) Tabelle 6 Für die Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassene Medikamente. Floride Infektionen Medikamente Dosierungen Kontraindikationen für die Behandlung ergeben sich im Wesentlichen aus den Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente. Therapie Therapeutisches Konzept Ziel. Das Ziel der Therapie der chronischen Hepatitis C ist die Elimination des Hepatitis-C-Virus und damit verbunden die Senkung der Morbidität und Mortalität der HCV-Infektion. Als Surrogatmarker der HCV-Eradikation dient die dauerhaft fehlende Nachweisbarkeit der HCV-RNA im Blut mindestens 24 Wochen nach Therapieende bei Untersuchung mit einem hochsensitiven Assay (Nachweisgrenze mindestens 50 IU HCV- RNA/ml). Wird dieses Ziel erreicht, ist die Wahrscheinlichkeit eines späteren Rückfalls mit 1 2% sehr gering. Alfa-Interferone pegyliertes Interferon alfa-2a (Pegasys) pegyliertes Interferon alfa-2b (PEG-Intron) Interferon alfa-2a (Roferon) Interferon alfa-2b (Intron A) Ribavirin Ribavirin (Copegus) Ribavirin (Rebetol) 180 µg 1 pro Woche 1,5 µg/kg Körpergewicht 1 pro Woche 3 4,5Mio.I.E.3 prowoche 3 Mio. I.E. 3 pro Woche mg aufgeteilt auf 2 Tagesdosen in Kombination mit PEG-Interferon oder Standard-Interferon α mg aufgeteilt auf 2 Tagesdosen in Kombination mit PEG-Interferon oder Standard-Interferon α

9 8 Tabelle 7 Virologisches Ansprechen. Begriffe Definition Ansprechen unter Therapie Rasches virologisches Ansprechen (rapid virologic response, RVR) rascher Abfall der HCV-RNA ohne Nachweis zu Woche 4 der Therapie (Rapid-Responder) Frühes virologisches Ansprechen (early virologic response, EVR) Abfall der HCV-RNA zu Woche 12 der Therapie um mindestens 2 log10-stufen im Vergleich zur Ausgangsviruslast oder unter einen absoluten Wert von IU/ml Komplettes frühes virologisches Ansprechen (complete early virologic response, cevr) Abfall der HCV-RNA ohne Nachweis zu Woche 12 der Therapie (Standard-Responder) Langsames virologisches Ansprechen (slow response) frühes virologisches Ansprechen und fehlender HCV-Nachweis zu Woche 24 der Therapie (Slow-Responder) Durchbruch (break-through, BT) Anstieg der HCV-RNA um mehr als eine log10-stufe unter Therapie oder positiver HCV-RNA-Befund noch unter Behandlung nach initial komplettem virologischem Ansprechen Fehlendes Therapieansprechen (non-response, NR) Abfall der HCV-RNA-Konzentration um weniger als 2 log10-stufen bis zu Woche 12 der Therapie oder Nachweis der HCV-RNA zu Woche 24 der Therapie (Non-Responder) Ansprechen nach Therapie Dauerhaftes virologisches Therapieansprechen (sustained virologic response, SVR) fehlender Nachweis der HCV-RNA mindestens 24 Wochen nach dem Ende der Therapie Rückfall (Relapse) fehlender Nachweis der HCV-RNA zum Therapieende, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Befund nach Therapieende Ziel der medikamentösen Therapie ist die Elimination des Hepatitis-C-Virus, die mit einer Reduzierung der Morbidität und Mortalität verbunden ist. Als Standardtherapie gilt derzeit die Kombination aus pegyliertem Interferon α und Ribavirin in gewichtsadaptierter Dosierung. Individualisierte Therapiedauer Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem HCV- Genotyp und der Viruskinetik, d.h. dem virologischen Ansprechen unter Therapie (Tab. 7). In den letzten Jahren konnte die Therapiedauer zunehmend optimiert und auf den individuellen Patienten zugeschnitten werden. Bei niedriger Ausgangsviruslast und einem raschen Abfall der Viruslast unter die Nachweisgrenze eines hochsensitiven HCV-RNA-Assays ist eine Therapieverkürzung möglich. Bei langsamem Abfall der HCV-RNA-Konzentration ist dagegen eine Therapieverlängerung notwendig. Bei fehlendem virologischem Ansprechen (Non-Response) zu Woche 12 bzw. 24 sollte die Therapie vorzeitig beendet werden, da ein langfristiges virologisches Ansprechen nicht zu erwarten ist [22]. Genotyp 1 (4 6). Den ursprünglichen Zulassungsstudien entsprechend werden Patienten mit dem Genotyp 1 für 48 Wochen behandelt (Abb. 3). Bei Patienten mit einem raschen virologischen Therapieansprechen (RVR, Rapid-Responder), definiert anhand einer nicht nachweisbaren HCV-RNA zu Woche 4 der Therapie und einer niedrigen HCV-RNA-Konzentration vor Therapiebeginn (< IU/ml), kann die Therapie jedoch auf 24 Wochen reduziert werden, ohne die Ansprechraten zu gefährden [23]. Dagegen sollte bei sog. Slow-Respondern, Patienten mit einem Abfall der HCV- RNA um mindestens 2 log10-stufen nach 12 Wochen Therapie, aber noch nachweisbarer HCV-RNA und Negativierung erst bis zu Woche 24, die Therapie auf 72 Wochen verlängert werden [24].

10 9 Therapiebeginn (HCV-RNA-Konzentration) Woche 4 HCV-RNA-Bestimmung Woche 12 HCV-RNA HCV-RNA-Bestimmung <12 15 lu/ml 1 HCV-RNA + vor Therapie <6 8 x 10 5 lu/ml 2 Woche 24 HCV-RNA-Bestimmung <12 15 lu/ml 1 HCV-RNA <12 15 lu/ml 1 <2 log Abfall bzw. > lu/ml HCV-RNA positiv Therapieabbruch Therapieabbruch 24 Wochen Therapie 48 Wochen Therapie 72 Wochen Therapie Rapid-Responder RVR Standard-Responder cevr Slow-Responder Abb. 3 Therapiealgorithmus bei HCV-Infektion Genotyp 1 [1]. 1 HCV-RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar 2 keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose oder Insulinresistenz Therapiebeginn (HCV-RNA-Konzentration) Woche 4 HCV-RNA-Bestimmung HCV-RNA <12 15 lu/ml 1 HCV-RNA <12 15 lu/ml 1 + vor Therapie < 8 x 10 5 lu/ml 2 Woche 12 HCV-RNA-Bestimmung HCV-RNA 2 log Abfall <2 log Abfall Therapieabbruch 16 Wochen Therapie 24 Wochen Therapie 48 Wochen Therapie Abb. 4 Therapiealgorithmus bei HCV-Infektion Genotyp 2/3 [1]. 1 HCV-RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar 2 keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion liegen inzwischen eigenständige Studien zu durchschnittlichen Ansprechraten, Abbruchregeln und Individualisierung der Therapiedauer vor, wesentliche Änderungen gegenüber dem Genotyp 1 ergeben sich aber nicht. Die Genotypen 5 und 6 sollten aufgrund der unzureichenden Datenlage grundsätzlich für 48 Wochen behandelt werden. Genotyp 2/ 3. Patienten mit den Genotypen 2 und 3 werden standardmäßig für 24 Wochen therapiert (Abb. 4). Bei einer niedrigen Ausgangsviruslast von < IU/ml und einem raschen virologischen Therapieansprechen (RVR, Rapid-Responder) kann jedoch auch hier eine Verkürzung der Therapie auf 16 Wochen erwogen werden, falls negative Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose oder niedrige Transaminasen vor Therapiebeginn fehlen [25]. Wird ein RVR nicht erreicht, sind die dauerhaften virologischen Ansprechraten dagegen auch nach einer 24-wöchigen Therapie niedrig, die Frage nach einer Therapieverlängerung auf 36 oder 48 Wochen bei solchen Patienten kann aber gegenwärtig noch nicht abschließend beantwortet werden. Daten aus der Vergleichsstudie einer 24- versus 48-wöchigen Therapie unabhängig von einem RVR zeigen sowohl bei Patienten mit einer hohen Ausgangsviruslast (> IU/ml) als auch bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Fibrose/Zirrhose ein besseres Therapieansprechen nach 48 Wochen, sodass eine Therapieverlängerung in Betracht gezogen werden kann [26]. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem HCV-Genotyp und der Viruskinetik. Bei niedriger Ausgangsviruslast und einem raschen Abfall der HCV-RNA-Konzentration ist eine Therapieverkürzung möglich, bei langsamem Abfall der Viruslast dagegen eine Therapieverlängerung notwendig.

11 10 Relapse oder Non-Response. Für die Behandlung von Patienten mit fehlendem dauerhaftem Ansprechen auf eine Vortherapie durch Relapse oder Non-Response steht gegenwärtig nur die Gabe von pegyliertem Interferon und Ribavirin zur Verfügung. Eine Re-Therapie ist in beiden Fällen grundsätzlich möglich und auch zugelassen, sollte aber möglichst von einem erfahrenen Experten durchgeführt werden. Neben einer Optimierung des Managements von Nebenwirkungen zur Vermeidung von Dosisreduktionen, Therapiepausen und vorzeitigen Therapieabbrüchen hat sich bei der Re- Therapie eine Verlängerung der Behandlung über mindestens 48 und bei langsamem virologischem Abfall sowie bei Non-Respondern die Therapieverlängerung auf 72 Wochen etabliert. Eine niedrig dosierte Langzeitmonotherapie mit pegyliertem Interferon α zur Verhinderung der Fibroseprogression bzw. klinischer Endpunkte (Dekompensation der Leberzirrhose, Entwicklung eines HCC) kann derzeit nicht empfohlen werden. Ergebnisse zu weiteren Studien mit diesem Therapieansatz stehen noch aus. Nebenwirkungen und Kontrollen Die meisten Patienten entwickeln unter einer Kombinationstherapie mit Interferon α und Ribavirin Nebenwirkungen. Wesentlich für den Erfolg der Behandlung ist jedoch, eine Dosisreduktion oder gar Therapiepausen zu vermeiden. Nebenwirkungen sollten daher Praktisches Vorgehen III Vorgehen bei Nebenwirkungen der Kombinationstherapie (Interferon α/ribavirin) frühzeitig entdeckt und behandelt werden (s. Praktisches Vorgehen III ). Kontrolluntersuchungen. Eine Kontrolle unter antiviraler Therapie sollte zu Woche 2, 4, 8, 12 und danach alle 4 6 Wochen bis zum Therapieende erfolgen. Dabei müssen das Blutbild (Woche 2), die Transaminasen und entsprechend dem Stadium der Lebererkrankung und evtl. Begleiterkrankungen weitere Parameter, wie z. B. der Leber- und Nierenfunktion, untersucht werden. Eine Kontrolle der Schilddrüsenfunktion sollte in 12- wöchigen Abständen erfolgen. Eine bei Therapiebeginn bekannte Störung der Schilddrüsenfunktion, ein Diabetes mellitus, ein arterieller Hypertonus oder eine koronare Herzerkrankung stellen grundsätzlich keine Kontraindikation zur antiviralen Therapie dar, sollten aber medikamentös gut eingestellt sein. Psychiatrische Erkrankungen. Auch Patienten mit psychiatrischen Vorerkrankungen können bei stabiler Einstellung und engmaschigen Kontrollen in Kooperation mit einem erfahrenen Psychiater erfolgreich behandelt werden [27]. Die Therapie bei Suchterkrankungen setzt jedoch ein stabiles Betreuungsverhältnis voraus und sollte nur in enger Kooperation der beteiligten Fachkollegen (Suchtmedizin, Psychiatrie, Hepatologie, Infektiologie) erfolgen [28]. Therapieabbruch. Wird der Patient optimal geführt, ist in den meisten Fällen ein Therapieabbruch vermeidbar. Ausnahmen stellen eine akute Suizidgefahr, eine interstitielle Pneumonitis oder eine Schwangerschaft trotz Kontrazeption dar, hier muss die antivirale Behandlung sofort beendet werden. generell: vor Modifikation der antiviralen Therapie Behandlung der Nebenwirkungen grippale Symptome: Paracetamol ( mg bis zu 3 protag) Depression: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) Cave: bei Suizidgefahr Abbruch der Behandlung Blutbildveränderungen (je nach individuellem Fall können Hämoglobinwerte < 10 g/dl, Thrombozyten < /µl und Leukozyten < 1000/µl bzw. Neutrophile < 500/µl toleriert werden): Reduktion des Ribavirin schrittweise um 200 mg, falls notwendig Reduktion des Interferon α, vorher ggf. Erythropoetingabe erwägen (keine Evidenz für Granulozyten-Wachstumsfaktoren) Hypo- bzw. Hyperthyreose: Substitution mit Schilddrüsenhormonen bzw. Betablocker und thyreostatische Therapie Hautveränderungen: je nach Art und Ausprägung topische Behandlung interstitielle Pneumonitis: Abbruch der Behandlung Schwangerschaft trotz Kontrazeption: Abbruch der Behandlung Besondere Patientengruppen Extrahepatische Manifestationen Die antivirale Behandlung extrahepatischer Manifestationen kann zu einer Verbesserung, in Einzelfällen aber auch zu einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik führen und muss in jedem Fall individuell abgewogen und mit dem Patienten besprochen werden. Für die gemischte Kryoglobulinämie und die assoziierten Syndrome gibt es die größte Zahl an Studien, ein virologisches Ansprechen ist meist streng mit einer klinischen Besserung der Symptome assoziiert. Bei Patienten mit einem fehlenden Ansprechen auf die antivirale Therapie und Persistenz des Kryoglobulinämie- Syndroms wird primär eine Kurzzeittherapie mit Rituximab ggf. in Kombination mit einer antiviralen Therapie empfohlen. Bei niedrig malignen lymphoprolifera-

12 11 tiven Syndromen/Non-Hodgkin-Lymphomen kann eine antivirale Therapie in Assoziation zum virologischen Ansprechen auch zu einem hämatologischen Ansprechen führen. Bei höhergradigen Lymphomen steht die Chemotherapie ggf. gefolgt von einer antiviralen Behandlung im Vordergrund. Transplantation Lebertransplantation. Patienten mit dekompensierter HCV-Zirrhose weisen ein Risiko von mindestens 50% auf, innerhalb von 5 Jahren an ihrer Erkrankung zu versterben, während mit einer Lebertransplantation ein 5-Jahres-Überleben von 70 80% erreicht wird. Die Transplantation stellt daher die Ultima Ratio bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose und/oder einem hepatozellulären Karzinom dar. Nach der Transplantation kommt es unter der Immunsuppression in der Regel zu einer Re-Infektion der Leber, die zu einer Hepatitis unterschiedlicher Ausprägung und bei weniger als 10% der Patienten zu einer rasch progredienten fibrosierend cholestatischen Hepatitis führen kann. Da die immunsuppressive Therapie den wichtigsten beeinflussbaren Risikofaktor darstellt, sollten insbesondere eine intensivierte Immunsuppression und häufige Dosisänderungen vermieden werden. Bei rekurrenter Hepatitis C nach Transplantation kann ein erneuter antiviraler Therapieversuch unternommen werden [29]. Andere Organtransplantationen. Dagegen ist eine Interferon-basierte Therapie nach Transplantation anderer Organe (inklusive Knochenmark) aufgrund der notwendigen Immunsuppression und des Risikos einer Abstoßungsreaktion in der Regel nicht möglich. Hier ist eine Abklärung und ggf. Behandlung einer HCV-Infektion im Vorfeld dringend geboten. Koinfektion mit HBV/HIV Koinfizierte Patienten haben in den meisten Fällen eine schlechtere Prognose und sollten daher konsequent behandelt werden. So ist sowohl die akute HCV-Superinfektion bei bestehender chronischer Hepatitis B als auch umgekehrt die akute HBV-Superinfektion bei bestehender chronischer Hepatitis C häufig durch schwere Verläufe bis hin zum fulminanten Leberversagen charakterisiert. Diese Komplikation lässt sich durch eine rechtzeitige HBV-Impfung vermeiden. Zusätzlich ist bei Patienten mit HBV/HCV-Koinfektion eine höhere Rate an Komplikationen der Leberzirrhose beschrieben, insbesondere eine etwa verdoppelte HCC-Inzidenz im Vergleich zur HBV- oder HCV-Monoinfektion. Bei HIV-positiven Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C kommt es ebenfalls zu einer beschleunigten Progression der Lebererkrankung, die bei fortgeschrittenem Immundefekt besonders rasch verläuft. Zusätzlich tragen HIV-positive Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C ein erhöhtes Risiko, unter einer antiretroviralen Therapie (HAART) einen toxischen Leberschaden zu entwickeln. Therapieformen. Bei HBV/HCV-Koinfektion wird initial eine Interferon-basierte Therapie analog der Therapie bei HCV-Monoinfektion empfohlen, falls notwendig kann eine Behandlung mit einem Nukleos(t)id- Analogon folgen. Bei der HI-Virus-Infektion steht zunächst das Erreichen einer stabilen Immunlage auch mittels antiretroviraler Therapie im Vordergrund, hierzu sollten Medikamente mit geringem lebertoxischem Potenzial bevorzugt werden. Die besten Ergebnisse für eine anschließende Behandlung der Hepatitis C (analog zur Monoinfektion) werden bei einer CD4-Zellzahl > 500/µl erreicht [30]. Kinder und Jugendliche Übertragung. Es ist nicht genau bekannt, wie viele Kinder und Jugendliche in Deutschland an einer chronischen Hepatitis C leiden, die Prävalenz liegt aber unter 0,1%. Der wesentliche Übertragungsweg bei Kindern ist die vertikale Transmission (ca. 5 % bei HCV- RNA-positiver Mutter), da die parenterale Infektion nahezu keine Rolle mehr spielt. Eine hochgradige Virämie zur Zeit der Entbindung und eine HIV-Infektion sind disponierende Faktoren. Bei Jugendlichen können auch der intravenöse Drogengebrauch und Sexualkontakte eine Rolle spielen. Klinik. Der klinische Verlauf ist in der Regel unauffällig und ohne ausgeprägte Symptomatik. Die histologisch nachweisbare entzündliche Aktivität und die histopathologischen Leberbefunde sind bei Kindern weniger stark ausgeprägt als bei Erwachsenen, eine Leberzirrhose bis zum Erreichen des Erwachsenenalters wird bei weniger als 10% der Patienten beobachtet. Spontaneliminationen des Virus sind möglich und werden zwischen 6 und 15% geschätzt. Diagnostik. Die Vorgehensweise zur Diagnose einer Hepatitis C unterscheidet sich im Kindes- und Jugendalter nicht wesentlich von der bei Erwachsenen. Der für die Praxis wichtigste Marker der aktiven Virusreplikation und damit der Infektiosität ist der Nachweis der HCV-RNA. Die Indikation zur Behandlung wird entsprechend anhand dieses Parameters gestellt. Eine histologische Untersuchung ist bei somatischem Wohlbefinden und normalem sonografischem Befund nicht notwendig.

13 12 Kernaussagen Prophylaxe und akute Hepatitis C mit positivem HCV-RNA-Nachweis verhindern, das Risiko eines hepato- Bei Verdacht auf eine Infektion sollten kennzeichnet eine chronische Hepatitis zellulären Karzinoms zu vermindern, die HCV-Antikörper bestimmt werden, C, die bei 2 35 % der Patienten nach die Lebensqualität zu verbessern und ein positiver Befund muss mittels HCV Jahren zu einer Leberzirrhose das Infektionsrisiko aufzuheben. RNA-Nachweis bestätigt werden. Bei führt. Die Standardtherapie der chronischen akuter Hepatitis C, Dialysepatienten, Aufgrund der mit ihr assoziierten Hepatitis C erfolgt mit pegyliertem einer HIV-Koinfektion oder Vorliegen erhöhten Morbidität und Mortalität Interferon alfa-2a oder -2b in Kombina- einer Immunsuppression sollte direkt stellt die chronische Hepatitis C grund- tion mit Ribavirin in gewichtsadaptier- die HCV-RNA bestimmt werden, da sätzlich eine behandlungsbedürftige ter Dosierung. Antikörper (noch) fehlen können. Erkrankung dar, erhöhte Transaminasen Die Dauer der Behandlung richtet sich Eine Postexpositionsprophylaxe exis- oder eine fortgeschrittene Fibrose sind nach dem HCV-Genotyp und der Virus- tiert nicht, eine Monotherapie der aku- keine notwendigen Voraussetzungen. kinetik. Bei niedriger Ausgangsviruslast ten Hepatitis C mit (pegyliertem) Inter- Kontraindikationen für die Behandlung und einem raschen Abfall der HCV-RNA- feron α innerhalb der ersten 3 Monate ergeben sich im Wesentlichen aus den Konzentration ist eine Therapieverkür- erreicht aber ein dauerhaftes virologi- Nebenwirkungen der eingesetzten zung möglich, bei langsamem Abfall sches Ansprechen bei 85 98% der Medikamente. der Viruslast dagegen eine Therapie- Patienten. verlängerung notwendig. Therapie der chronischen Hepatitis C Wesentlich für den Erfolg der Behand- Natürlicher Verlauf und Therapie- Ziel der Therapie ist die Elimination des lung ist ein konsequentes Management indikation bei chronischer Hepatitis C Hepatitis-C-Virus, um eine Progression der Nebenwirkungen der Medikamen- Eine länger als 6 Monate fortbestehen- der Lebererkrankung sowie möglicher te, um eine Dosisreduktion oder gar de Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus extrahepatischer Manifestationen zu Therapiepausen zu vermeiden. Therapie. Die Behandlung kann aufgrund der Zulassungsbestimmungen frühestens ab dem vollendeten dritten Lebensjahr begonnen werden. Dies steht einerseits im Zusammenhang mit dem Profil der unerwünschten Wirkungen und andererseits mit der Tatsache, dass bis zu diesem Alter eine gewisse Chance auf eine spontane Viruselimination besteht. Die Kombinationstherapie wird analog zur Behandlung bei Erwachsenen mit vergleichbaren Chancen einer Heilung durchgeführt. Die Behandlung wird in dieser Altersgruppe besser als bei Erwachsenen toleriert, es kann aber zu einer Reduktion der Wachstumsgeschwindigkeit kommen, die sich nach Absetzen der Medikation wieder normalisiert. Die Behandlung der HCV-Infektion mit extrahepatischen Manifestationen oder im Rahmen einer Transplantation, bei bestehenden Koinfektionen mit dem Hepatitis-B/D- oder HI-Virus sowie bei Kindern und Jugendlichen ist eigenen Algorithmen unterlegen und sollte von erfahrenen Spezialisten durchgeführt werden. Ausblick Jede Leitlinie kann nur für einen begrenzten Zeitraum gelten, für die Hepatitis-C-Leitlinie ist eine Überarbeitung in 3 Jahren geplant. Einige Neuerungen, die insbesondere die Therapie der chronischen Hepatitis C betreffen werden, zeichnen sich aber bereits jetzt ab. Interleukin 28B. Hierzu gehört die Entdeckung, dass der individuelle Therapieerfolg wesentlich von einem genetischen Wirtsfaktor, der Kodierung des Interleukin-(IL-) 28B, beeinflusst wird [31]. IL-28B hat eine ähnliche antivirale Wirkung wie das Interferon α und spielt eine wichtige Rolle in der angeborenen Immunantwort. Patienten mit einer günstigen Genvariante (z.b. IL-28B C/C) sprechen besser auf eine Kombinationstherapie mit Interferon α und Ribavirin an, auch die Spontanelimination bei Neuinfektion scheint mit dem Polymorphismus assoziiert zu sein [32]. Eine genetische Abklärung wird damit nicht nur die Therapieplanung erleichtern, sondern auch Impulse für zukünftige Behandlungsstrategien liefern.

14 13 Neue antivirale Substanzen. Zusätzlich wird erwartet, dass eine Reihe von neuen antiviralen Substanzen in den nächsten 3 Jahren die Zulassung für die Behandlung der Hepatitis C erhalten wird [33]. Vorreiter sind die Protease-Inhibitoren Telaprevir und Boceprevir, die bereits in Phase-III-Studien untersucht werden. Da die Substanzen aber häufig zu einer raschen Resistenzentwicklung des Virus führen, wird derzeit noch vorrangig die Kombination mit einer Standardtherapie untersucht. Hier profitieren insbesondere Patienten mit schwierig zu behandelnden Genotypen wie dem Genotyp 1. Die Leitlinie zur Hepatitis C ist für einen Zeitraum von 3 Jahren gültig. Bereits jetzt zeichnen sich erste Neuerungen für die Behandlung der Patienten ab, insbesondere die Therapieplanung anhand des IL28-Genpolymorhismus und die Einführung neuer antiviraler Substanzen. Über den Autor Matthias Dollinger Jahrgang Dr. med., PhD. Studium der Humanmedizin an der Technischen Universität München Approbation, 1996 Promotion TU München, 2002 Doctor of Philosophy (naturwissenschaftlich) University of Edinburgh/UK Assistenzarzt an der II. Medizinischen Klinik am Klinikum Rechts der Isar TU München, und Assistenzarzt und Oberarzt (ab 2003) am Department of Medicine, University of Edinburgh, Clinical Research Fellow (Stipendium) des Medical Research Council Großbritannien. Seit 2003 Oberarzt und ständiger Vertreter des Ärztlichen Leiters (seit 2008) der Klinik für Innere Medizin I der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg. Forschungsschwerpunkte: Prognose und Komplikationen des chronischen Leberversagens, Hepatozyten- und Stammzelltransplantation. Korrespondenzadresse Dr.med.MatthiasDollingerPhD Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Ernst-Grube-Straße Halle (Saale) matthias.dollinger@medizin.uni-halle.de Literatur 1 SarrazinC,BergT,RossRSetal.UpdatederS3LeitlinieProphylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV)- Infektion, AWMF-Register-Nr.: 021/012. Z Gastroenterol 2010; 48: World Health Organisation. Hepatitis C Robert-Koch-Institut. Virushepatitis B, C und D im Jahr Epidemiologisches Bulletin 2010; 20: Amon JJ, Garfein RS, Ahdieh-Grant L et al. Prevalence of hepatitis C virus infection among injection drug users in the United States, Clin Infect Dis 2008; 46: Vandelli C, Renzo F, Romano L et al. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-up study. Am J Gastroenterol 2004; 99: Biostoffverordnung. Bundesgesetzblatt Teil I 1999, 50; 1999, 2059; 2003, 2304; 2004, 3758; 2004, 3758; 2006; 2407 sowie TRBA 250 Neufassung von Mai " 7 Kubitschke A, Bader C, Tillmann HL et al. [Injuries from needles contaminated with hepatitis C virus: how high is the risk of seroconversion for medical personnel really?]. Internist (Berl) 2007; 48: Santantonio T, Medda E, Ferrari C et al. Risk factors and outcome among a large patient cohort with community-acquired acute hepatitis C in Italy. Clin Infect Dis 2006; 43: Wiegand J, Buggisch P, Boecher W et al. Early monotherapy with pegylated interferon alpha-2b for acute hepatitis C infection: the HEP-NET acute-hcv-ii study. Hepatology 2006; 43: Neal KR, Ramsay S, Thomson BJ et al. Excess mortality rates in a cohort of patients infected with the hepatitis C virus: a prospective study. Gut 2007; 56: Cacoub P, Poynard T, Ghillani P et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum 1999; 42: Deuffic-Burban S, Deltenre P, Louvet A et al. Impact of viral eradication on mortality related to hepatitis C: a modeling approach in France. J Hepatol 2008; 49: Shepherd J, Jones J, Hartwell D et al. Interferon alpha (pegylated and non-pegylated) and ribavirin for the treatment of mild chronic hepatitis C: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007; 11: 1 205, iii 14 Schirmacher P, Fleig WE, Dienes HP. Biopsy diagnosis of chronic hepatitis. Z Gastroenterol 2004; 42: Iacobellis A, Siciliano M, Perri F et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with hepatitis C virus and decompensated cirrhosis: a controlled study. J Hepatol 2007; 46: Poynard T, McHutchison J, Manns M et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122: Zignego AL, Giannini C, Ferri C. Hepatitis C virus-related lymphoproliferative disorders: an overview. World J Gastroenterol 2007; 13:

15 14 18 Heathcote EJ. Prevention of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127: S294 S McHutchison JG, Ware JEJr., Bayliss MS et al. The effects of interferon alpha-2b in combination with ribavirin on health related quality of life and work productivity. J Hepatol 2001; 34: Zeuzem S, Diago M, Gane E et al. Peginterferon alfa-2a (40 kilodaltons) and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels. Gastroenterology 2004; 127: Manns M, Zeuzem S, Sood A et al. Reduced dose and duration of peginterferon alfa-2b and weight-based ribvairin in European and Asian genotype 2 and 3 chronic hepatitis C patients (REDD 2/3 trial). J Hepatol 2009; 50: A Davis GL, Wong JB, McHutchison JG et al. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 24 weeks in hepatitis C type 1 and 4 patients with rapid virological response. Gastroenterology 2008; 135: Sanchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P et al. Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment. Gastroenterology 2006; 131: Shiffman ML, Suter F, Bacon BR et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007; 357: Hadziyannis SJ, Sette HJr., Morgan TR et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: Schaefer M, Hinzpeter A, Mohmand A et al. Hepatitis C treatment in difficult-to-treat psychiatric patients with pegylated interferon-alpha and ribavirin: response and psychiatric side effects. Hepatology 2007; 46: Backmund M, Goelz J, Kaiser S et al. Empfehlungen zur HCV- Therapie bei i.v. Drogengebrauchern. Suchtmed 2003; 5: Samuel D, Bizollon T, Feray C et al. Interferon-alpha 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C after liver transplantation: a randomized study. Gastroenterology 2003; 124: Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004; 351: Ge D, Fellay J, Thompson AJ et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: Thomas DL, Thio CL, Martin MP et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009; 461: Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010; 138:

16 15 CME-Fragen 1 Bei welchen Personengruppen sollte laut deutscher Leitlinie das Vorliegen einer HCV-Infektion nicht regelhaft ausgeschlossen werden? A Empfänger von Blut oder Blutprodukten (vor 1992) B Insassen von Justizvollzugsanstalten C Hepatitis-A-Infizierte D Hämodialysepatienten E medizinisches Personal 2 Als behandelnder Arzt beginnen Sie bei einem 60-jährigen Patienten mit chronischer Hepatitis C (Genotyp 1; HCV-RNA 2 Mio. IU/ml) eine Therapie mit Interferon α und Ribavirin. Nach 24 Wochen ist die HCV-RNA nicht mehr nachweisbar. Wie lange behandeln Sie? A 16 Wochen B 24 Wochen C 48 Wochen D 72 Wochen E Ich muss die Therapie abbrechen. 3 Bei welcher Erkrankung kann eine antivirale Therapie bei Hepatitis C in keinem Fall durchgeführt werden? A Hämoglobinopathien B Epilepsie C frühere schwere Depression D akute Suizidalität E Organtransplantation 4 Während einer bisher erfolgreich laufenden antiviralen Therapie mit Interferon α und Ribavirin stellen Sie als behandelnder Arzt eine zunehmende Thrombozytopenie bei dem Patienten fest. Welche Maßnahme ergreifen Sie als erste? A Erythropoeitingabe B Reduktion Ribavirin C G-CSF-Gabe D Reduktion Interferon E Abbruch der Therapie 5 Eine PJ-Studentin hat sich bei der Blutentnahme bei einem Patienten mit chronischer Hepatitis C eine Nadelstichverletzung zugezogen. Welche Maßnahme in Bezug auf die PJ-Studentin ist nicht richtig? A sofortige Kontrolle der Anti-HCV und ALT B Kontrolle der Anti-HCV und ALT nach 2 4 Wochen C Abwarten einer Spontanelimination des Virus innerhalb der ersten 3 Monate ist möglich D Therapiebeginn mit pegyliertem Interferon α spätestens nach 3 Monaten E Kontrolle des dauerhaften virologischen Ansprechens nach Beendigung der Therapie

17 16 CME-Fragen 6 Welcher Parameter muss unter einer laufenden Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon α und Ribavirin nicht regelmäßig bestimmt werden? A Blutbild B Transaminasen C TSH D HCV-RNA E HCV-Genotyp 7 Als behandelnder Arzt beginnen Sie bei einem 33-jährigen Patienten mit chronischer Hepatitis C (Genotyp 1; HCV-RNA IU/ml) bereits zum zweiten Mal eine Therapie mit pegyliertem Interferon α und Ribavirin. Bei der ersten Therapie zeigte der Patient kein Therapieansprechen (Non-Responder). 24 Wochen nach Therapiebeginn ist die HCV-RNA nicht mehr nachweisbar. Wie lange behandeln Sie? A 16 Wochen B 24 Wochen C 48 Wochen D 72 Wochen E Ich muss die Therapie abbrechen. 8 Ein 50-jähriger Patient mit einer Leberzirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C stellt sich bei Ihnen vor. Sonografisch finden Sie bei ihm Aszites, seine Laborwerte zeigen ein leicht erhöhtes Bilirubin und ein reduziertes Albumin. Welche Maßnahme leiten Sie ein? A Beginn einer antiviralen Monotherapie mit pegyliertem Interferon α B Beginn einer antiviralen Therapie mit pegyliertem Interferon α und Ribavirin C Behandlung des Aszites mit Diuretika, dann Beginn einer antiviralen Therapie D Abklärung zur Lebertransplantation, eine antivirale Therapie ist nicht mehr möglich E Abklärung zur Lebertransplantation, danach Beginn einer antiviralen Therapie zur Minimierung des Risikos einer HCV-Re-Infektion 9 Als behandelnder Arzt beginnen Sie bei einem 45-jährigen Patienten mit chronischer Hepatitis C (Genotyp 2; HCV-RNA IU/ml) ohne negative Prädiktoren eine Therapie mit pegyliertem Interferon α und Ribavirin. Nach 4 Wochen ist die HCV-RNA bereits nicht mehr nachweisbar. Wie lange behandeln Sie? A 16 Wochen B 24 Wochen C 48 Wochen D 72 Wochen E Ich muss die Therapie abbrechen. 10 Welche Aussage trifft nicht zu? A Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome in Assoziation mit einer Hepatitis C können initial antiviral behandelt werden. B Bei rekurrenter Hepatitis C nach Transplantation kann ein erneuter antiviraler Therapieversuch unternommen werden. C Die Therapie der HBV/HCV-Koinfektion sollte initial mit einem Nukleos(t)id-Analogon erfolgen. D Die Behandlung der Hepatitis C bei gleichzeitiger HIV-Koinfektion kann nur bei stabiler Immunlage durchgeführt werden. E Unter antiviraler Therapie kann es bei Kindern zu einer Reduktion der Wachstumsgeschwindigkeit kommen, die sich nach Absetzen der Medikation wieder normalisiert.