Moderne Wirkstoffe bieten Chancen bei Hepatitis B und C!

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1 Moderne Wirkstoffe bieten Chancen bei Hepatitis B und C! Ulrike Sarrazin, Christoph Sarrazin, Stefan Zeuzem Die Zeiten, in denen eine chronische Hepatitis B oder C eine schlechte Prognose bedeutete, gehören der Vergangenheit an. Bei vielen Patienten kann heute mit modernen Virustatika und Interferon die Infektion in Schach gehalten werden. Eine akute Hepatitis-B-Infektion Krankheitsverlauf kürzer als sechs Monate ist häufig asymptomatisch. Bei immunkompetenten Erwachsenen kann eine antivirale Therapie aufgrund der niedrigen Chronifizierungsrate von weniger als fünf Prozent nicht empfohlen werden. Bei der akuten Hepatitis B sind diätetische Beschränkungen bis auf eine komplette Alkoholrestriktion nicht erforderlich. Insbesondere Patienten mit schwereren Verläufen haben eine Abneigung gegen fette Speisen. Bei circa einem Prozent der Patienten nimmt die akute Hepatitis B jedoch einen fulminanten Verlauf mit progredientem Leberversagen. Die derzeit einzige Therapieoption neben einer supportiven Therapie ist hierbei die Lebertransplantation. In einzelnen Fallberichten konnte Lamivudin einen fulminanten Verlauf günstig beeinflussen. Daher sollte bei fulminantem Leberversagen mit signifikantem Abfall der Gerinnungsparameter eine Therapie mit Lamivudin begonnen werden. CHRONISCHE HEPATITIS B LEBERWERTE NUR PARAMETER Die Indikation zur Behandlung der chronischen Hepatitis B wird aufgrund der Leberwerte, der Höhe der Virusreplikation, der histologisch gesicherten entzündlichen Aktivität und des Fibrosestadiums unter Berücksichtigung des Lebensalters, der Begleiterkrankungen und weiterer psychosozialer und beruflicher Aspekte gestellt. Günstige Parameter für einen Therapieerfolg sind eine hohe GPT, eine niedrige Viruslast, eine hohe Entzündungsaktivität sowie die Infektion in der Erwachsenenzeit. Bei der Therapieplanung spielt neben dem HB e - Ag-Status (Hepatitis B-e-Antigen) auch der HBV-(Hepatitis B-Virus-)Genotyp eine Rolle. Ziel einer antiviralen Therapie bei der chronischen Hepatitis B sind Normalisierung der Transaminasen, HB e -Serokonversion, ein HBV-DNA- Abfall (unter 10 5 Kopien/ml) oder eine HBV-DNA-Negativierung, Verminderung der histologischen entzündlichen Aktivität und der Fibrose, Verhinderung einer hepatischen Dekompensation oder eines hepatozellulären Karzinoms und ein verbessertes Überleben. Eine Ausheilung der chronischen Hepatitis B mit HB s (surface)-serokonversion kann allerdings nur selten (in einem bis zwei Prozent der Fälle) erreicht werden. Interferon-alfa führt bei circa 25 Prozent der HB e Ag-positiven Patienten zu einem HB e Ag-Verlust. Dabei ist die Kumulativdosis des Interferons für den Behandlungserfolg entscheidend und sollte über 200 Millionen IE liegen. Bei Quelle: picture-alliance Histologische Darstellung einer Leber mit Hepatitis B HB e Ag-negativen Patienten werden ebenfalls gute initiale Ansprechraten auf Interferon-alfa beobachtet, die jedoch in einem hohen Prozentsatz nach Therapieende von einem Rückfall gekennzeichnet sind. (PEG)INTERFERONE LASSEN VIRUSLAST SCHWINDEN Durch die Einführung der pegylierten (Peg-)Interferone konnten die Ansprechraten sowohl bei Patienten mit einer HB e- Ag-positiven als auch mit einer HB e Agnegativen chronischen Hepatitis B verbessert werden. Nach einer 48-wöchigen Therapie mit Peg-Interferon-alfa 2a (180 µg/woche) erreichten 30 Prozent der Patienten mit einer HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B eine HB e Ag-/ anti-hb e -Serokonversion. Ähnliche Zahlen (36 Prozent HB e Ag-Serokonversion am Ende der Nachbeobachtungszeit) zeigten sich bei Behandlung mit Peg- Interferon-alfa-2b (100 µg/woche über 32 Wochen, anschließend 50 µg/woche 28

2 MEDIZIN M DER AUTOR PROFESSOR DR. MED.STEFAN ZEUZEM Direktor der Klinik für Innere Medizin (Schwerpunkte: Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie, Diabetologie und Ernährungsmedizin) am Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße Homburg/Saar Tel.: / Fax: / zeuzem@uniklink-saarland.de 1992 Habilitation für das Fach Innere Medizin an der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main 1993 Oberarzt am Universitätsklinikum Frankfurt 1998 Ernennung zum Professor 1999 Leitender Oberarzt des Zentrums für Innere Medizin, Frankfurt am Main über weitere 20 Wochen). Bei Patienten, die mit einer HB e Ag-Minusmutante infiziert waren, konnte eine Suppression der Viruslast unter 400 Kopien/ml 24 Wochen nach Therapieende in circa 20 Prozent der Fälle beobachtet werden. Liegt eine HB e -Antigen-positive chronische Hepatitis B vor, ist der Behandlungserfolg ganz wesentlich vom Hepatitis-B- Genotyp abhängig. Bei den in Deutschland am häufigsten vorkommenden Genotypen A und D fand sich ein dauerhaftes Ansprechen mit Verlust des HB e -Ag in 47 Prozent der Genotyp A-Fälle und in 25 Prozent bei Genotyp D. CHANCEN STEIGEN MIT NUKLEOSID-ANALOGA Eine Therapie mit dem Nukleosid-Analogon Lamivudin (100 mg/d p.o.) führt bei einer kontinuierlichen Einnahme ebenfalls in etwa einem Drittel der Fälle zu einer Serokonversion von HB e Ag zu antihb e, wobei über circa sechs Monate nach Serokonversion hinaus weiterbehandelt werden sollte. Bei Patienten mit HB e- Ag-negativen HBV-Mutanten kommt es unter der Lamivudin-Dauertherapie ebenfalls in mehr als 80 Prozent der Fälle zu einem signifikanten Abfall der HBV-DNA. Ein limitierender Faktor der Lamivudintherapie ist allerdings die Entwicklung von resistenten HBV-Mutanten. Die Häufigkeit dieser Mutationen liegt bei immunkompetenten Patienten nach einem Jahr Therapie zwischen 14 und 32 Prozent, nach zwei Jahren zwischen 26 und 58 Prozent, nach drei Jahren zwischen 40 und 76 Prozent und nach vier Jahren bei circa 70 Prozent. Ein molekularer Nachweis der zugrunde liegenden Mutationen ist vor dem klinischen Auftreten der Resistenz mit Anstieg der HBV-DNA und der Leberwerte möglich. AUCH BEI RESISTENZEN GIBT S NOCH CHANCEN HEPATITIS B: THERAPIEEMPFEHLUNGEN Adefovir-dipivoxil ist ein Nukleotidanalogon, das auch gegenüber Lamivudinresistenten Mutanten wirksam ist. Durch eine Therapie mit Adefovir dipivoxil in einer Dosierung von 10 mg/d konnte bei HB e Ag-positiven Patienten nach 48 Wochen eine signifikante Reduktion der Viruslast (Median 3,5 log- Stufen, log-stufe = Zehnerpotenz) erreicht werden. Bei 21 Prozent der Patienten lag die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 400 Kopien/ml. Die Transaminasen normalisierten sich bei 48 Prozent der Patienten. Bei 53 Prozent der Patienten verbesserte sich das histologische Bild der Leber. Auch bei HB e Agnegativen Patienten konnte durch eine 48-wöchige Adefovir-Therapie mit dem Nukleotid-Analogon (10 mg/d) histologische Verbesserungen erreicht werden. Die HBV-DNA fiel im Median um 3,9 log-stufen. Eine Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze gelang bei 51 Prozent der behandelten Patienten. 72 Prozent der Patienten hatten am Ende der Therapie normale Transaminasen. Die Häufigkeit einer Resistenzentwicklung unter einer Adefovir-Therapie liegt bei sechs Prozent nach drei Jahren und 15 bis 18 Prozent nach vier Jahren. Damit scheinen Adefovir-resistente Mutanten im Vergleich zur Lamivudin-Therapie seltener vorzukommen. Die Adefovir-resistenten Mutanten sind empfindlich gegenüber einer Behandlung mit Lamivudin (keine Kreuzresistenz). Telbivudine, Entecavir und Emtricitabine sind weitere antiviral wirksame Substanzen, die in den bisher durchgeführten Studien eine hohe antivirale Aktivität mit Senkung der HBV-DNA Konzentration um bis zu sieben Zehnerpotenzen bei nur geringen Nebenwirkungen aufwiesen. Ein wesentlicher Vorteil der direkt antiviralen Medikamente (Lamivudin, Adefovir) im Vergleich zur Interferontherapie ist die Möglichkeit des komplikationslosen Einsatzes beider Substanzen auch bei Patienten mit einer bestehen- (Peg)-Interferon Lamivudin oder Adefovir 3) Transaminasen HB e Ag + > 5fach erhöht + (Genotyp A) (+) 1) 2-bis 5fach erhöht + (Genotyp A) + normal bis - + 2) 1- bis 2fach erhöht HB e Ag - erhöht (+/-) + Zirrhose normal/erhöht - + asympt. HB s Ag- Träger (niedrig- normal - - replikativ) 1) bei Nichtansprechen auf (Peg)-IFN 2) abhängig von der Leberhistologie 3) keine allgemeine Empfehlung zur Kombinationstherapie. Ausnahmen: Resistenzen, vor/nach LTx 29

3 ZULASSUNGEN zugelassen Lamivudin + + Adefovir + + Tenofovir + - Emtricitabine + - Entecavir - -* Telbivudine - - für HBV zugelassen * Zulassung in Deutschland wird Anfang 2006 erwartet. Tenofovir und Emtricitabine sind in Deutschland für die HIV-Therapie und Entecavir für die HBV-Therapie in den USA bereits zugelassen. Abb. 2: Nukleosid-/Nukleotidanaloga bei chronischer Hepatitis B den Leberzirrhose bzw. nach Lebertransplantation. Aufgrund der selteneren Resistenzentwicklung wird vor einer geplanten Lebertransplantation Adefovir bevorzugt. Dadurch kann vor der Lebertransplantation die HBV- DNA-Replikation supprimiert werden. KOMBINATIONSTHERAPIE BEI CHRONISCHER HEPATITIS B Die Kombinationstherapie von (Peg)- Interferon-alfa und Lamivudin ist trotz steilerem Abfall der HBV-DNA unter Lamivudin nicht mit höheren Ansprechraten assoziiert. Sie kann daher nicht außerhalb von Studien empfohlen werden. Eine Kombinationstherapie mit Lamivudin und Adefovir zeigte bei bis dato unbehandelten Patienten keine Überlegenheit einer Kombinationstherapie über die Lamivudin-Monotherapie. Bei Patienten mit einer Lamivudinresistenten Virusmutante zeigte die Kombination mit Lamivudin und Adefovir eine seltenere Resistenzentwicklung. Die HBV-Genotypen sind für die Therapie von Bedeutung, da bei HB e - Ag-positiven Patienten der Genotyp A circa doppelt so häufig auf eine Therapie mit Interferon anspricht wie Genotyp D. HBV-Genotypen haben keine klinische Relevanz bei HB e Ag-negativen Patienten unter einer Therapie mit Interferon. AKUTE HEPATITIS C SELTENE DIAGNOSE Die akute Hepatitis C ist durch einen Krankheitsverlauf von weniger als sechs Monaten definiert. Aufgrund der häufig fehlenden klinischen Symptomatik wird die Diagnose einer akuten Hepatitis C selten gestellt. Ein ikterischer Verlauf sowie eine Infektion mit dem Genotyp HCV 3 scheint eher mit einer spontanen Ausheilung assoziiert zu sein. Eine frühzeitige Behandlung (innerhalb der ersten vier Monate nach der Infektion) der akuten Hepatitis C mit Interferon über 24 Wochen (fünf Millionen IE täglich für vier Wochen, dann dreimal wöchentlich) führt zu hohen Heilungsraten von über 95 Prozent und kann daher als Standardtherapie angesehen werden. HEPATITIS C MEIST CHRONISCHER VERLAUF Insgesamt kommt es in 50 bis 70 Prozent der Fälle zu einem chronischen Verlauf mit Nachweis der HCV-RNA über mehr als sechs Monate nach der Infektion. Die Indikation für eine Behandlung sollte individuell auf der Grundlage des Krankheitsstadiums, der Heilungschance, der Komorbidität, möglicher extrahepatischer Manifestationen sowie der sozialen und persönlichen Situation des Patienten und dem Risiko einer weiteren Übertragung des HCV gestellt werden. Die stärkste Korrelation mit einem dauerhaften virologischen Therapieansprechen findet sich für die Infektion mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 sowie für Patienten mit einer niedrig-normalen GGT. Weitere positive Therapieprädiktoren sind eine niedrige HCV-RNA- Konzentration, erhöhte Transaminasen, eine geringe Leberfibrose, ein niedriges Gewicht/BMI, Alter unter 40 Jahren, weibliches Geschlecht sowie eine gute Compliance. Ziel einer antiviralen Therapie bei chronischer Hepatitis C sind Normalisierung der Transaminasen, dauerhaft negative HCV-RNA (langfristiges virologisches Ansprechen), Verminderung der histologischen entzündlichen Aktivität und der Fibrose Verhinderung der Komplikationen der Hepatitis C wie hepatische Dekompensation, hepatozelluläres Karzinom, extrahepatische Manifestationen und ein verbessertes Überleben. KOMBINATIONSTHERAPIE VON ANFANG AN Nicht mit Interferon vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion werden mit Peg-Interferon-alfa 2a (180 µg/woche s.c.) oder 2b (1,5 µg/kg KG/Woche s.c.) in Kombination mit Ribavirin (800 bis 1400 mg/d p.o.) über 48 Wochen behandelt. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten für Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion betragen 42 bis 51 Prozent. Bei nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten mit chronischem Hepatitis-C- Genotyp 2 oder 3 lassen sich dauerhafte virologische Ansprechraten auf die antivirale Kombinationstherapie mit Peg- Interferon-alfa 2a (180 µg/woche s.c.) bzw. 2b (1,5 µg/kg KG/Woche s.c.) und Ribavirin (800 bis mg/d) erreichen, die bei einer Therapiedauer von 24 Wochen bei 80 Prozent liegen. In der Studie zur Behandlung von Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3- Infektion mit Peg-Interferon-alfa 2b und Ribavirin über 24 Wochen wurden erstmals Unterschiede hinsichtlich der virologischen Ansprechraten zwischen diesen beiden Genotypen nachgewiesen. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten lagen bei 93 Prozent für den Genotyp 2 und 79 Prozent für den Genotyp 3. Die Unterschiede zwischen den Genotypen 2 und 3 sind durch eine Subgruppe von Patienten mit einer Genotyp-3-Infektion und hoher HCV- RNA-Konzentration vor Therapiebeginn (über IU/ml) bedingt, da diese Patienten häufiger einen Rückfall nach Therapieende aufweisen. WAS LÄSST SICH FÜR NONRESPONDER TUN? Während für die Ersttherapie umfassende Studien vorliegen, ist die Situation für Nonresponder und Relapser wesentlich weniger gut untersucht. Als Nonresponder gelten Patienten, bei denen unter der Therapie die HCV-RNA kontinuierlich im Blut nachweisbar bleibt. Relapser sind HCV-Kranke, bei denen die HCV-RNA nicht mehr nachweisbar ist unter Therapie, die jedoch einen Rückfall nach Therapieende erleiden, bei dem HCV-RNA wieder auftaucht. Aufgrund der Therapieverbesserungen der letzten Jahre ist es allgemeiner Konsens, Nonrespondern und Relapsern nach einer Interferon-Monotherapie zunächst eine erneute antivirale Therapie mit Peg- Interferon und Ribavirin zu empfehlen. Entsprechende Studien haben dauerhafte virologische Ansprechraten von 28 Pro- 30

4 MEDIZIN M THERAPIEMANAGEMENT BEI HEPATITIS C zent für Nonresponder und 49 Prozent für Relapser auf eine Peg-Interferon/Ribavirin Re-Therapie nachgewiesen. Die antivirale Standardtherapie mit Peg- Interferon und Ribavirin bringt auch bei Patienten mit Relapse Erfolge, wenn diese Kranken bereits eine kombinierte Behandlung aus nicht-pegyliertem Interferon und Ribavirin bekommen haben. Hier kann mit einem circa 50- prozentigen dauerhaften virologischen Ansprechen gerechnet werden. Ein erneuter Therapieversuch ist hiermit gerechtfertigt. Für Nonresponder nach einer Peg-Interferon/Ribavirin-Kombinationstherapie gibt es keine einheitlichen Therapieempfehlungen. THERAPIEMANAGEMENT BEI HEPATITIS C Quelle: Prof. S.Zeuzem, Universität Homburg (Saar) Schema des Therapiemanagements bei (Peg)-Interferon/Ribavirin-Kombinationstherapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 Zur Beurteilung des Therapieansprechens bei Patienten mit einer Genotyp- 1-Infektion sollte der initiale Abfall der HCV-RNA-Konzentration im Blut herangezogen werden. Dadurch ist es möglich, frühzeitig vorherzusagen, welche Patienten sicher nicht virologisch auf die Therapie ansprechen werden. Fehlt der Abfall um mindestens zwei log-stufen oder liegt die absolute HCV- RNA Konzentration über IU/ml nach zwölf Behandlungswochen, ist ein dauerhaftes Therapieansprechen nicht mehr zu erwarten und die Therapie sollte vorzeitig abgebrochen werden (negative Prädiktion 98 bis 100 Prozent). Im weiteren Verlauf sollte bei den übrigen Patienten eine hochsensitive qualitative Bestimmung der HCV-RNA nach 24 Therapiewochen erfolgen. Lässt sich zu diesem Zeitpunkt HCV-RNA nachweisen, sollte die Behandlung ebenfalls aufgrund eines zu erwartenden fehlenden dauerhaften virologischen Ansprechens abgebrochen werden (negative Prädiktion 98 bis 100 Prozent). Für Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3-Infektion ist mit der gegenwärtigen Standardtherapie über 24 Wochen bei insgesamt sehr guten virologischen Ansprechraten keine Bestimmung des HCV- RNA-Abfalls unter der Behandlung notwendig. Zur abschließenden Beurteilung des Behandlungserfolges ist eine qualitative Untersuchung auf HCV-RNA im Serum zwölf und 24 Wochen nach Therapieende notwendig. Bei etwa 15 Prozent der Patienten mit negativer HCV-RNA zum Therapieende kommt es dennoch zu einem Rückfall mit positiver HCV-RNA im Verlauf. Bleibt die qualitative Untersuchung auf HCV-RNA auch 24 Wochen nach Therapieende negativ, liegt ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen vor. Mit einem Rückfall im weiteren Verlauf ist dann lediglich in Einzelfällen zu rechnen. WAS IST THERAPEUTISCH IN DER PIPELINE? Für die Ersttherapie der chronischen Hepatitis C stellt die Entwicklung einer Individualisierung der Therapiedauer auf der Grundlage des initialen Abfalls der HCV-RNA-Konzentration im Blut ein wesentliches Ziel dar. Daneben finden sich mehrere Zytokine und eine Vielzahl von neuen Substanzen zur Kombination mit pegyliertem Interferon-alfa in Erprobung (z.b. Albuferon, Amantadin, IMPDH-Inhibitoren, Isatoribine, Thymosin-alfa, Viramidine). Weiterhin werden immunologische Ansätze zum Beispiel mit HCV-Hüllprotein-Vakzinen untersucht. Schließlich befinden sich verschiedene direkt antivirale Substanzen (zum Beispiel Protease-/ Polymerase-/Helicase-Inhibitoren) in der klinischen Entwicklung. Unter der gegenwärtigen Standardtherapie einer HCV-Genotyp-1-Infektion über 48 Wochen mit Peg-Interferon und Ribavirin werden vermutlich einige Patienten zu lang, andere aber möglicherweise auch zu kurz behandelt, um ein dauerhaftes Ansprechen zu erreichen. In verschiedenen Studien wird daher gegenwärtig geprüft, ob auf der Grundlage der Bestimmung des initialen Abfalls der HCV-RNA-Konzentration eine individuelle Festlegung der Therapiedauer für den einzelnen Patienten möglich ist. In ersten kleineren Studien wurde bei Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3- Infektion die Möglichkeit einer weiteren Reduktion der Therapiedauer von 24 auf 16 bis zwölf Wochen mit Peg-Interferon-alfa 2a bzw. 2b und körpergewichtsadaptiertem Ribavirin untersucht. HEMMUNG DER FIBROSEPROGRESSION Patienten, die auf eine (Peg)-Interferon/ Ribavirintherapie nicht angesprochen haben, sind häufig mit dem Genotyp 1 infiziert und weisen nicht selten eine fortgeschrittene Lebererkrankung auf. In den Zulassungsstudien zur Kombinationstherapie konnte gezeigt werden, dass eine interferonbasierte Therapie, auch unabhängig vom virologischen Ansprechen, die Fibroseprogression zu hemmen vermag. Daher wird aktuell in mehreren Studien der Ansatz verfolgt, durch eine Langzeittherapie mit einer niedrig dosierten Gabe von Peg-Interferon-alfa zumindest die weitere Progression der Leberfibrose aufzuhalten. Abschließende Ergebnisse aus den drei großen Studien (COPILOT, EPIC-3, HALT-C) liegen noch nicht vor, aber erste Zwischenergebnisse zeigen bereits, dass bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfibrose eine niedrig dosierte Langzeittherapie mit Peg-Inter- 31

5 ZUSAMMENFASSUNG Die Behandlung der chronischen Hepatitis B erfolgt mit (pegyliertem) Interferon-alfa oder mit Nukleos(t)idanaloga. Während eine Interferontherapie über einen definierten Zeitraum (24 bis 48 Wochen) durchgeführt wird, sind bei der Therapie mit Nukleos(t)idanaloga oft langjährige, teilweise Dauertherapien notwendig. Beim (pegyliertem) Interferon-alfa sind im Wesentlichen Nebenwirkungen unter Therapie und ein Rückfall nach Therapieende besonders bei HB e Ag-negativen Patienten zu beachten. Das Hauptproblem der Therapie mit Nukleos(t)idanaloga ist die Entwicklung resistenter Mutanten. Die Standardtherapie der chronischen Hepatitis C besteht aus pegyliertem Interferon-alfa in Kombination mit Ribavirin über 24 oder 48 Wochen. Die zukünftigen Entwicklungen zielen auf der Grundlage bestehenden Interferon-basierten Therapie auf eine Individualisierung der Therapiedauer anhand der Kinetik des Virusabfalls unter Therapie und auf die Entwicklung direkt antiviraler Substanzen. feron-alfa von Nutzen ist. Eine niedrig dosierte Therapie mit einem pegylierten Interferon bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose wird von Fachgesellschaften in Frankreich und Japan empfohlen. NEUE ANTIVIRALE SUBSTANZEN Es gibt Hinweise darauf, dass die langfristigen virologischen Ansprechraten einer Kombinationstherapie von Patienten mit HCV-Genotyp 1 durch die zusätzliche Gabe von Amantadin um circa fünf bis acht Prozent verbessert werden können. Dieser Ansatz wird gegenwärtig in einer großen deutschen Multicenterstudie untersucht. Viramidine ist eine Vorstufe von Ribavirin und wird erst in der Leber zu Ribavirin verstoffwechselt. Durch die Gabe von Viramidine als Ersatz für Ribavirin könnte bei gleichen virologischen Ansprechraten die Anämie als Nebenwirkung des Ribavirins verringert werden. Erste Studien mit Protease-Inhibitoren zeigten einen Abfall der HCV-RNA um mehr als drei Zehnerpotenzen in zwei bis 14 Tagen. Polymerase-Inhibitoren befinden sich ebenfalls in klinischer Entwicklung. Die antivirale Effektivität ist laut ersten Kongressberichten allerdings geringer, als die Studien erwarten ließen. Literatur in der Redaktion So kommen Sie zu Ihren CME-Punkten: Für die Beantwortung und Einsendung des Antwortbogens auf Seite 34 können Sie CME-Punkte erwerben. Ab 70 Prozent richtiger Antworten erhalten Sie einen CME- Punkt. Werden alle zehn Fragen richtig beantwortet, gibt es zwei CME-Punkte. Sie erhalten nach der Auswertung eine entsprechende schriftliche Bescheinigung. Bitte vergessen Sie daher nicht Ihre vollständige Postanschrift auf dem Antwortbogen. Fragen zur zertifizierten Fortbildung zu Hepatitis B und C 1. Welche Aussage zur Therapie der akuten Hepatitis B ist richtig? a) Die akute Hepatitis B wird in der Regel nur symptomatisch behandelt. b) Die akute Hepatitis B sollte in jedem Fall antiviral, z. B. mit einem Nukleosidanalogon behandelt werden. c) Die akute Hepatitis B heilt in 50 % der Fälle spontan aus. d) Bei einer akuten Hepatitis B sollte auf eine eiweißarme Kost geachtet werden. e) Bei einer akuten fulminanten Hepatitis B ist eine Lebertransplantation ausgeschlossen. 2. Welcher Parameter spielt bei der Indikationsstellung zur antiviralen Therapie bei chronischer Hepatitis B keine Rolle? a) Höhe der Leberwerte b) Viruslast c) Nikotinkonsum d) Leberhistologie e) psychosoziale Aspekte 3. Welche Aussage zur Interferontherapie der HB e Ag-positiven chronischen Hepatitis B trifft zu? a) Interferon-alfa führt bei über 60 % der Patienten zu einem HB e Ag-Verlust. b) Interferon-alfa sollte bei Patienten mit hohen Transaminasen (> 5facher Normwert) nicht eingesetzt werden. c) Langwirksames Interferon-alfa steht zur Therapie der chronischen Hepatitis B nicht zur Verfügung. d) Behandlungserfolg ist abhängig vom HBV-Genotyp. e) Eine Interferon-Therapie sollte über mindestens 48 Wochen durchgeführt werden. 4. Welche Aussage zur Lamivudin-Therapie trifft nicht zu? a) Lamivudin führt bei HB e Ag-positiver chronischer Hepatitis B nur selten (< 5 %) zur HB e Ag-Serokonversion. b) Lamivudin sollte in einer Dosierung von 100 mg/d p.o. eingesetzt werden. c) Eine Lamivudin-Terapie sollte bei HB e Ag-positiver chronischer Hepatitis B ca. 6 Monate über die HB e Ag- Serokonversion hinaus fortgeführt werden. d) Lamivudin führt auch bei Patienten mit HB e Ag-negativer chronischer Hepatitis B zu einem Abfall der Viruslast. e) Unter Lamivudin kommt es zur Bildung resistenter Virusmutanten. 5. Welche Aussage zur Therapie der chronischen Hepatitis B mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga trifft zu? a) Alle Nukleos(t)idanaloga führen in gleichem Maße zur Bildung resistenter Mutanten. b) Adefovir dipivoxil ist wirksam gegenüber Lamivudinresistenten Mutanten. c) Bisher ist ausschließlich Lamivudin für die Therapie der chronischen Hepatitis B zugelassen. d) Nukleos(t)idanaloga dürfen bei Patienten mit Leberzirrhose nicht eingesetzt werden. e) Nach einer Lebertransplantation ist Adefovirdipivoxil kontraindiziert. 32

6 6. Welche Aussage zur antiviralen Therapie der chronischen HCV-Infektion ist richtig? a) Dosis und Dauer der Therapie sind für alle Genotypen identisch. b) Die Erfolgsaussichten sind für alle Genotypen ähnlich. c) Der Genotyp ist für die Dauer der Behandlung von entscheidender Bedeutung. d) Monotherapie und Kombinationstherapie sind gleich wirksam. e) Eine Kombinatinstherapie wird nur bei Nonresponse auf eine Monotherapie durchgeführt. 7. Welche Aussage zur antiviralen Therapie der akuten HCV-Infektion ist richtig? a) Die akute Hepatitis C stellt eine Kontraindikation zur Interferon-basierten Therapie dar. b) Die Heilungsraten bei der Interferon-basierten Therapie sind ähnlich hoch wie bei der chronischen Hepatitis C. c) Die akute Hepatitis C wird mit einer Ribavirinmonotherapie behandelt. d) Die akute Hepatitis C wird Interferon-basiert über 48 Wochen behandelt. e) Die Heilungsraten bei einer Interferon-basierten Therapie sind > 90 %. 8. Welche Aussage zur Therapie von Patienten mit Relapse oder Nonresponse auf eine Interferontherapie ist richtig? a) Jeder Nonresponder sollte nach jetzigem Wissen einem zweiten Behandlungsversuch mit einem anderen Interferon unterzogen werden. b) Patienten mit Nonresponse sollten langfristig mit Ribavirin als Monotherapie behandelt werden. c) Eine hoch dosierte Interferon-Monotherapie führt bei mehr als der Hälfte der Patienten zu einem langdauernden Therapieansprechen. d) Nonrespondern und Relapsern auf eine Interferon-Mono therapie wird nach allgemeinem Konsens eine antivirale Therapie mit Peg-Interferon und Ribavirin empfohlen. e) Patienten mit Nonresponse auf eine Kombinationstherapie mit Peg-Interferon-alfa und Ribavirin sollten unverzüglich zur Lebertransplantation gemeldet werden. 9. Welcher Parameter wird zur Festlegung der Therapiedauer bei einer HCV-Genotyp-1-Infektion herangezogen? a) Transaminasen b) Virusabfall (Kinetik) c) Blutbild d) Entzündliche Aktivität in der Leberhistologie e) Virus-Subtyp (1a/1b) 10. Welche Aussage zu direkt antiviral wirksamen Substanzen (Protease-/Polymerase-Inhibitoren) in der Therapie der chronischen Hepatitis C trifft zu? a) Studien mit direkt antiviral wirksamen Substanzen wiesen eine Hemmung der Replikation des HCV nach. b) Direkt antiviral wirksame Substanzen sind seit mehreren Jahren für die Therapie der chronischen Hepatitis- C-Infektion zugelassen. c) Der Einsatz direkt antiviral wirksamer Substanzen ist bisher nur in Tierversuchen erfolgt. d) Direkt antiviral wirksame Substanzen können aufgrund der hohen Variabilität des Hepatitis-C-Virus nicht entwickelt werden. e) Direkt antiviral wirksame Substanzen wirken in erster Linie über eine Stimulation des Immunsystems. Antwortbogen zur zertifizierten Fortbildung zum Thema Hepatitis B und C Fax-Antwort: / Einsendeschluss: 31. März 2006 Medizinische Medien Informations GmbH Redaktion DER KASSENARZT Stichwort Hepatitis B und C Am Forsthaus Gravenbruch Neu-Isenburg Absender: Verraten Sie uns Ihr Alter?... Jahre Antwort a) b) c) d) e) Antwort a) b) c) d) e) 1. Frage 2. Frage 3. Frage 4. Frage 5. Frage 6. Frage 7. Frage 8. Frage 9. Frage 10. Frage Bitte kreuzen Sie die richtige Antwort an! 33