Off Label use in der Schweiz. Eine Uebersicht. Daniel Betticher Universität und HFR Fribourg Schweiz

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1 Off Label use in der Schweiz Eine Uebersicht Daniel Betticher Universität und HFR Fribourg Schweiz

2 Inhalt Definition des Problems / Grauzone OLU Die Häufigkeit der Off-label-use Verschreibung Die iuristische Sicht Zugangsgerechtigkeit? Wer haftet? Artikel KVV 71a/b Die finanzielle Sicht Lösungsansätze Branchenlösung Expertengremium Beispiele

3 Werdegang des Medikaments Marktzulassung Phase IV Präklinische Studien Phase I Ziel: Dosis, Toxizität Patienten Phase II Ziel: Wirksamkeit, Toxizität (-100) Patienten Phase III Ziel: Wirksamkeit in randomisierten Studien Patienten Ziel: Toxizität und Wirksamkeit >1 000 Patienten

4 Definition des Problems + SL + SL + SL + SL in CH nicht registriert Einsatz für registrierte Indikation Einsatz, aber nicht für registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase III- Studie Einsatz, aber nicht für registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase II- Studie Einsatz ausserhalb SL-Limitation Medikament nicht auf SL (nicht von BAG registriert ) Medikament ausserhalb Registration (und SL) Off-Label-Use ausserhalb Registrierung bzw. SL Kostenübernahme Abweichung: Indikation, Dosierung, Pat-population, Haltbarkeit, Art der Administration

5 Definition des Problems 31 Fälle: Geschlecht: 7 Frauen, 21 Männer (3 unbekannt) Geburtsjahr: (4 Personen ; ; ; und ) 5 Kantone: 17 SG, 5 FR, 2 NE, 6 BS, 1 VS 20 verschiedene Krebsarten, die häufigsten: 3 Prostata, 3 Niere, 2 Darm, 2 Pankreas, 2 Leber, 2 CML und 2 Lunge 21 verschiedene Medikamente, die häufigsten: 4 Bevacizumab, 3 Gemcitabine, 3 Nilotinib Therapie-Linie: 6 Behandlungen in 1. Linie, 8 in 2. Linie, 7 in 3. Linie und später, 9 unbekannt und 1 Versuch 12 Krankenversicherer

6 Ein Fall-Beispiel aus Freiburg 71-jährige Patientin, bis anhin gesund Diagnose: Mammakarzinom, pt2 pn2 (5/12) M0, April 2003 Histologie: invasiv duktales Karzinom, G2 Rezeptoren: ER 80%, PR 80%, HER-2 score 3+ Therapie: Status nach Tumorektomie, Chemotherapie (Adriblastin/Endoxan/Taxol) und Radiotherapie, adjuvante Therapie mit Herceptin (12) Rezidiv mit Leber- und Lungenmetastasen, 4 Jahre später Erstlinien-Behandlung: Navelbine und Herceptin

7 Evidenz der vorgeschlagenen Therapie Kombination von Navelbine (Vinorelbin) mit Herceptin (Trastuzumab) ist eine etablierte Therapie beim metastasierenden Brustkrebs (Meta-Analyse von mehreren Phase II/III Studien: Chan et al., Ann. Oncol. 2007, 18, 1152) Beide Medikamente sind für metastasierendes Mammakarzinom separat registriert und kassenpflichtig, jedoch nicht in Kombination! Kombination Herceptin/Taxol ist registriert und basiert auf klinischer Phase III-Studie. Kombination Herceptin/Navelbine wurde nach Registrierung untersucht. Sie ist wirksam und wird gut toleriert. Vorteile: kein Haarverlust, Navelbine hat ein höheres Wirkungspotenzial, wenn mit Taxol schon vorbehandelt.

8 Die Antwort der Krankenkasse mit Kopie an die Patientin

9 Welcher Typ des Off-label-use? + SL + SL + SL + SL in CH nicht registriert Einsatz für registrierte Indikation Einsatz, aber nicht für registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase III- Studie Einsatz, aber nicht für registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase II- Studie Einsatz ausserhalb SL-Limitation Medikament nicht auf SL (nicht von BAG registriert ) Medikament ausserhalb Registration (und SL) Off-Label-Use ausserhalb Registrierung bzw. SL

10 Weitere Beispiele aus unserer Klinik Herceptin/Navelbine bei Brustkrebs: 2 Gesuche abgelehnt, >5 Gesuche bewilligt Avastin bei Dickdarmkrebs: 2 Gesuche abgelehnt, >20 Gesuche bewilligt Xeloda bei Pankreaskarzinom: 1 Gesuch abgelehnt, 2 Gesuche bewilligt Keine Zugangsgerechtigkeit, die vom Gesetz verlangt wird!! Das KVG hat zum Ziel: der gesamten Bevölkerung den Zugang zu einer qualitativ hochstehenden Gesundheitsversorgung zu gewährleisten. * *BAG, allgemeine Information zum KVG, wwww.bag.admin.ch

11 OLU-Ostschweiz Methodologie Prospektive Datensammlung: Okt. Dez Einschluss: Aktuelle Therapie mit Onkologika 7 Institutionen, 8 Zentren (Netzwerk Onkologie der Ostschweiz) Stationär und ambulant Datensammlung: Patientenalter, spezifische Onkologika, Dosis und Verabreichungsart, Tumorentität, Stadieneinteilung, Behandlungsansatz (kurativ, palliativ), Spital, Monatskosten

12 Resultate Übersicht P eingeschlossen 18 P exkludiert (experimentelles Onkologikum in Studie) onkologische Behandlungen (alle Applikationen) OLU in 32.5% aller P und 27.8% aller Behandlungen Hauptgründe für OLU Keine Zulassung für Tumorentität >> 15.8% Modifizierte Gabe des Onkologikums >> 9.9% Keine Zulassung für Behandlungslinie >> 1.3% Keine Zulassung für Krankheitsstadium >> 0.3%

13 Resultate 10 häufigste OLU Onkologika on-label off-label for tx line off-label for diagnosis off-label, form of application BENDA BEVAC CARBO CIS ENDOXAN 5FU GEMZAR OXALI TAXOL RITUX

14 Resultate Spezifikationen des OLU Keine Zulassung für Tumorentität (15.8% der P): Carboplatin bei NSCLC (3%) oder ÖsophagusCA (0.8%) Cisplatin beim Magen-, Anal- oder Gallenwegs-CA (1.3%) 5FU bei Gallenwegs-, Dünndarm- oder Ösophagus-CA (1.2%) Paclitaxel bei Ösophagus-, Magen-CA (1.3%) Modifizierte Applikationsweise (9.9% der P): 5FU (Infusionsdauer >24 Std.) (4.9%) Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin* bei NSCLC (2.1%) Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin* bei OvarCA (0.8%) * Paclitaxel in der CH nur zugelassen in Kombination mit Cisplatin

15 Off-label Onkologika in der Ostschweiz DGHO /4/2014 Resultate Prädiktoren des OLU Univariat (p<0.05): Weibliches Geschlecht Gastrointestinale Tumoren Stationäre Behandlung Multivariat (p<0.05): Stationäre Behandlung, gastrointestinale Tumoren OLU unabhängig von behandelndem Spital, Patientenalter

16 Was sagt das Gesetz? Das Heilmittelgesetz trat in Kraft: Ablösung der IKS Art 1 HMG Es dürfen nur qualitativ hoch stehende, sichere und wirksame Heilmittel in Verkehr gebracht werden Keine Preisdiskussionen! Verkauft dürfen somit in der Schweiz nur genehmigte Medikamente. Zulassungsverfahren nach HMG Ordentliches Verfahren (Art 11 HMG) Vereinfachtes Verfahren (Art 14 HMG) (für Orphan drugs/disease) Meldeverfahren (Art 15 HMG) (zum Beispiel, für Tee usw) Keine Zulassung nötig (also kein Olu) Herstellung in der Spitalapotheke bei nachweislich nicht verfügbarer und nicht zugelassener Alternative Herstellung nach Formula magistralis Herstellung nach Forumla officinalis

17 BAG Was sagt das Gesetz? Das Krankenversicherungsgesetz, Art 43 Abs 6 KVG: Das Gesetz sorgt, dass eine qualitativ hochstehende und zweckmässige gesundheitliche Versorgung zu möglichst günstigen Kosten erreicht wird. Die Mittel sind somit WZW konform einzusetzen W Wirksamkeit Z Zweckmässigkeit W Wirtschaftlichkeit Das BAG erstellt dank der Kriterien eine Liste mit Preisen (KVV Art 73) Die Spezialitätenliste (mit oder ohne Limitatio = Einengung der Indikation von ) Kontrolle der WZW Kriterien Erfolgt alle 3 Jahre oder bei Indikationserweiterung, sofort. Der Preis wird bei jeder Re-evaluation erneut festgelegt (im Vergleich mit weiteren europäischen Ländern)

18 Arzt Was sagt das Gesetz? Beim Verschreiben eines Medikamentes (im OLU) müssen Die Regeln der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaften beachtet werden (Art 26 Abs 1 HMG) Und die Sorgfaltspflicht erfüllt sein (Art 3 HMG) Wenn beide Punkte erfüllt sind: geniesst der Arzt eine Therapiefreiheit und somit ist OLU für die Situation erlaubt. Wer haftet bei Klage? Die Produkt-Haftplicht des Herstellers fällt weg. Die Verantwortung liegt somit beim Arzt (er hat die Legitimierungspflicht = der Arzt muss Rechenschaft ablegen können, wie obengenannte Punkte (Sorgfalt und Beachtung der Regeln) wahrgenommen wurden). Zudem muss insbesondere beim OLU der Patient gut informiert werden: Risiko Kosten

19 KVG gibt klare Antwort: Wer bezahlt? Es wird das Medikament übernommen, dessen Einsatz innerhalb der Limitationen der SL und den Fachinformationen erfolgen. Also, keine automatische Uebernahme bei OLU, off limitatio use, hors-liste Verschreibung

20 Ein Patient Magenkarzinom, März 1999 Histologie: Adenokarzinom, mässig diff. Status nach Gastrektomie April 1999 Status nach 3 Zyklen adj. Cisplatin/5-FU Therapie Rezidiv Oktober 2001: Pleuraerguss bds und med. Lymphknoten Palliative Chemotherapie mit Carboplatin und Docetaxel Problem der KK: Docetaxel ist «off label» Die KK übernimmt das Medikament Docetaxel nicht! Die Familie des Patienten klagt (der Patient ist inzwischen verstorben). Die KK Concordia zieht die Klage bis zum Bundesgericht.

21 Entscheid des Bundesgerichts Carboplatin und Docetaxel: off label im Prinzip nicht von der Grundversicherung übernommen Ausnahmen: Im Rahmen eines Behandlungskomplexes Der Einsatz des Arzneimittels bildet einen unverzichtbaren Bestandteil einer anderen kassenpflichtigen Leistung Schwere Krankheit, die tödlich verlaufen kann, bei der keine Therapiealternative vorliegt und vom Arzneimittel ein grosser therapeutischer Nutzen erwartet wird Das Bundesgericht weist den Rekurs der KK ab!! 14. September 2004: Richter Borella, Leuzinger, Meyer, Ursprung, Kernen

22 Gründung der OLU-Gruppe Teilnehmer Onkologen Vertrauensärzte Apotheker Besprechung von häufig auftretenden OLU-Indikationen Abstimmung bezüglich Indikation (Evidenz-basiert) und Wirtschaftlichkeit (< Fr/Jahr) Liste auf der Homepage der Vertrauensärzte Nicht bindend für die KK Auflösung der Gruppe bei Anwendung des KVV Artikels 71a/b

23 Aenderung der Verordnung über die Krankenversicherung (KVV) EDI neuer Artikel 71 a/b ( ) Uebernahme des BGE Zusätzlich neu: Der Versicherer bestimmt die Höhe der Vergütung Im Widerspruch mit Art 33 KVG: Die Kompetenz des Umfanges duch die OKP die Kosten einer neuen Leistung zu übernehmen, darf nur dem BAG oder Dept. übertragen werden. Die Zugangsgerechtigkeit ist damit nicht gewährt Motion NR Steiert verlangt, Dass der BR beauftragt werde, die Verordnung dahingehend zu ändern Dass die Vergütung von Arzneimitteln, die nicht von zugelassen oder nicht vom BAG in die SL aufgenommen worden sind, Wohnort- und versicherungsunabhängig geregelt wird. Die Motion wurde vom Nationarat ( ) und Ständerat ( ) genehmigt. => Das BAG analysiert die Umsetzung der KVV 71a/b Artikel.

24 Das Problem Der Arzt behandelt seinen Patienten mit bestem Gewissen und Wissen => off-label-use Aerzte haben das Recht off label zu verschreiben Off-label-use ist häufig Bedingt durch falsche Anreize (Pharma hat kein Interesse die Indikation zu erweitern) KVV 71a/b ist kein Fortschritt: Vertrauensärzte sind häufig überfordert Langsames Verhandeln KK-Pharma Der Bezahler bestimmt die Therapie (nicht gesetzes-konform) Lösungsansätze?

25 Die Branchenlösung: Helsana-Modell Einheitliche Methode durch die KK, um Situation zu evaluieren Helsana zahlt mehr bei grossem Nutzen, basierend auf SL-Preis

26 Branchenlösung: 9 Felder Modell Einheitliche Methode durch KK, um Situation zu evaluieren KK zahlt mehr bei grossem Nutzen, basierend auf dem SL-Preis

27 Problem der Branchenlösung Subjektive Nutzenbewertung durch den Vertrauensarzt Grundsätzliche Entscheidungshilfen von einem Expertengremium bestehend aus Vertrauensärzten und Onkologen?

28 Ziel: einheitliche Entscheidungskriterien => Zugangsgerechtigkeit Definition des Nutzens Analyse der Studien: - Meta-Analysen - Phase III - Phase II - Fälle - Leitlinien Bewertung des Nutzens Bewertung des Nutzens (Gewinn in einer bestimmten Krankheit): - Lebensqualität - Ansprechen Vergütung eines bestimmten Nutzens Definition der Höhe der Vergütung: (Preis, Kosten) Onkologe & VA VA mit Hilfe Expertengremium KK & Pharma (nicht Patient oder Arzt)

29 Zugangsgerechtigkeit? Existiert zur Zeit nicht. Aber Lösungsansätze werden diese in Zukunft ermöglichen.

30 Tarceva für das Pankreaskarzinom? : Tarceva ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs indiziert, bei denen mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos geblieben Spezialitätenliste: Nach vorgängiger Kostengutsprache durch den Vertrauensarzt des Krankenversicherers. Zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nichtkleinzelligem Lungenkrebs, bei denen mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos geblieben ist

31 Tarceva bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms 569 Pat mit Pankreaskarzinom Gemzar (gemcitabine) (1000 mg/m 2 d1/8/15, q28) Tarceva (erlotinib) 100 mg po kont. Gemzar (gemcitabine) (1000 mg/m 2 d1/8/15, q28) Placebo po kont. Moore MJ et al., J. Clin, Oncol. 2007, 25, 1960

32 Tarceva bei der Behandlung des Pankreaskarzinom 6% Verbesserung des Ein-Jahrüberleben Moore MJ et al., J. Clin, Oncol. 2007, 25, 1960

33 Vereinfachte Registrierung Gemäss Art. 14, Abs 1 des HMG = vereinfachtes Zulassungsverfahren für wichtige Medikamente und seltene Krankheiten: Das Institut sieht für bestimmte Kategorien von Arzneimitteln vereinfachte Zulassungsverfahren vor, wenn dies mit den Anforderungen an Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit vereinbar ist... Wichtige Arzneimittel für seltene Krankheiten.. Was ist eine seltene Krankheit?

34 Die seltene Krankheit Definition in der Verordnung über die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln (VAZV)

35 Mortalität /100'000/Jahr Das Pankreaskarzinom Mortalität: 10/ / Jahr Inzidenz: 10/ / Jahr Prävalenz? Männer Frauen Swiss Association of Cancer Registry: Alter (Jahre)

36 Prävalenz des Pankreaskarzinoms = eine Schätzung: Bei einem medianen Ueberleben von 5 Monaten + Einer Inzidenz von 10/ /Jahr = ca. 15/ Erfüllt Kriterium des Orphan-Drug Status

37 Orphan drug Verzeichnis von der erstellt (VAZV, Art. 7) Inhalt: Name des Medikamentes Der / die Wirkstoffe Die zu behandelnde seltene Krankheit Name des Gesuchsstellers Datum der Verleihung des Status

38 Register der orphan drugs Medikament Afinitor (everolimus) Atriance (melarabine) Avastin (bevacizumab) Bosatria (mepolizumab) Tarceva (erlotinib) Morab (anticorps) Mylotarg (gemtuzumab) Removab (catumaxomab) Revlimid (lenalidomide) Mabthera (rituximab) Yondelis (trabectadin) Indikation Nierenzellkarzinom, neuroendokrin GI Lymphoblastische Leukemie 3. Linie Gliom Hypereosinophilie Syndrom Pankreaskarzinom Ovar- und Pankreaskarzinom Akute myelooische Leukämie Maligner Aszites Myelodysplastische Syndrom Idiopath. thrombozytopenische Purpura Sarkom

39 Tarceva + SL Einsatz für die registrierte Indikation + SL Einsatz aber, nicht für die registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase III Studie + SL Einsatz aber, nicht für die registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase II Studie + SL Einsatz ausserhalb der Limitatio Medikament Nicht vom BAG registriert (nicht in der SL) In der Schweiz Nicht Registriert oder SL Off label use Ausserhalb Liste /Registrierung Med. mit Orphan Drug Status

40 Kosten: Tarceva in der Therapie des Pankreaskarzinoms Therapie: Tarceva 100 mg/tag po, kont. - 1 Packung zu 30 Tabl: = Kosten/Monat - für einen Patienten: 3 Monate Therapie Fr. Ausserhalb Liste = wer trägt die Verantwortung der Kosten???

41 Lungenkarzinom + TKI 55 jährige Patientin Kein Nikotinkonsum, blande PA Diagnose: Bronchuskarzinom ct2 pn3 M0 Histologie: Adenokarzinom Status nach Radio-Chemotherapie Staging: keine Fernmetastasen Iressa, Kinase-Inhibitor?, Aktiv besonders bei Frauen, Nichtraucher, Adenokarzinom Stadium IV In Analogie: Erhaltungstherapie? Kostenübernahme des Gefitinib? Stand 2001

42 Lungenkarzinom + TKI

43 Off label use? + SL Einsatz für die registrierte Indikation + SL Einsatz aber, nicht für die registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase III Studie + SL Einsatz aber, nicht für die registrierte Indikation. In Analogie + SL Einsatz ausserhalb der Limitatio Medikament Nicht vom BAG registriert (nicht in der SL) In der Schweiz Nicht Registriert oder SL Off label use Ausserhalb Liste /Registrierung

44 Studien? Damals: keine Studie, die die Indikation in dieser Situation belegt!! Falls Ansprechen Iressa 250 mg/tag Bronchuskarzinom Stadium III Radio-Chemotherapie 243 Patienten Placebo Resultate im Jahr 2008 Kelly K. et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26, 2450

45 Globales Ueberleben Stadium IIIB NSCLC Todesfälle wegen Tumorrezidiv und Progredienz!! Monate Kelly K. et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26, 2450

46 Off label use? + SL Einsatz für die registrierte Indikation + SL Einsatz aber, nicht für die registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase III Studie + SL Einsatz aber, nicht für die registrierte Indikation. In Analogie + SL Einsatz ausserhalb der Limitatio Medikament Nicht vom BAG registriert (nicht in der SL) In der Schweiz Nicht Registriert oder SL Off label use Ausserhalb Liste /Registrierung Ablehnung bei Anfragen mit Analogie-Begründung (Ausnahmen)

47 Hirntumor 27 jähriger Patient Bankangestellter, blande PA Diagnose: Multiformes Glioblastom, Grad IV MRI: Grösse 3 cm parietal Therapie Status nach Resektion Status nach Radiotherapie/Temodal Status nach adjuvanter Temodaltherapie Rezidiv Therapie mit PVC (procarbazin, vincristin, CCNU)

48 PCV für das rez. Glioblastom? : Natulan (Procarbazin): Zur Kombinationschemotherapie bei Morbus Hodgkin. Zur Kombinationschemotherapie bei Non-Hodgkin Lymphome. Oncovin (Vincristin): Akute Leukämie. Kombinationstherapie bei Hodgkin, NHL, Sarkome, malignem Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom. Prava (CCNU): nicht registriert Spezialitätenliste: Natulan (Procarbazin): Limitatio: Hodgkin und NHL Oncovin (Vincristin): ohne Limitatio Prava (CCNU): nicht registriert Off label Off label + Ausser Liste BAG Keine Registr. Swissm./ BAG

49 PCV für das rez. Glioblastom? Natulan: => Off label use Oncovin: => Ausserhalb Spezialitätenliste: Kosten für 2 mg/zyklus = Prava: => Von /BAG nicht registriert Orphan drug? Nein, nicht auf der Liste In anderen Ländern registriert: ja Kosten: günstig! (alte Medikamente)

50 PCV für das rez. Glioblastom? Wissenschaftliche Daten: Phase II Studie bei 21 Patienten Publikation: im Jahr 1992! Glass J et al, J. Neurosurg. 1992, 76, 741 Enspricht die Therapie den aktuellen Richtlinien/Guidelines? NCCN: National comprehensive cancer network => guidelines

51 2. Linien-Therapie des Glioblastoms?

52 off label use für den Arzt Uebernahme der Kosten durch die Krankenkasse, wenn: - das Medikament für eine andere Indikation registriert ist und - mindestens eine gross angelegte Studie (Phase III) den Nutzen beweist - oder mindestens 2 Publikationen in guten Journals den Einsatz dieses Medikamentes empfiehlt USA, Criteria for off label use

53 Wie vorgehen? 1. Situation definieren: + SL Einsatz für die registrierte Indikation + SL Einsatz aber, nicht für die registrierte Indikation. Wirksamkeit: Phase III Studie + SL Einsatz aber, nicht für die registrierte Indikation. Phase II Studien + SL Einsatz ausserhalb der Limitatio Medikament Nicht vom BAG registriert (nicht in der SL) In der Schweiz Nicht Registriert oder SL Off label use Ausserhalb Liste /Registrierung Orphan Status (Krankheit oder Medikament)? Auf dem Markt in EU, USA,..?

54 Wie vorgehen? 2. Wissenschaftliche Daten? - Phase II oder III Studien? - Alternativen? - In Analogie? 3. Kosten? - Wenn ausserhalb SL und Limitatio = Abwägung Nutzen / Kosten, Patient informieren 4. Guidelines? -