Abwehr II/1. Seminar Block 8 WS 08/09. Dr. Mag. Krisztina Szalai

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1 Abwehr II/1 Seminar Block 8 WS 08/09 Dr. Mag. Krisztina Szalai

2 Abwehr I.: angeborene, natürliche Abwehr Abwehr II.: erworbene, spezifische Abwehr

3 Immunantwort natürliche (angeborene) spezifische (erworbene) Zellulär Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Humoral Komplements., Einige Zytokine, Enzyme... Zellulär T-Lymph. Cytotoxicity T-Helfer Zellen APC Humoral B-Lymph. Antikörper Zytokine

4 Die spezifische Abwehr Überblick 1. Antigenprozessierung und präsentation von Proteinen durch APC (antigen-presenting cells) über MHC I oder MHC II an T-Zellen A) CD8: CTL 2. Aktivierung von naiven T-Zellen werden Ag-spezifisch 3. diese können A) entweder töten B) oder andere Zellen (CTL=CD8 + ) aktivieren (CD4: Th1 und Th2!) Töten betroffene Zelle B) CD4: Th1, Th2 aktivieren B-Zellen zur Ig=Ak-Produktion oder MΦ aktivieren zur Phagozytose

5 Antigen präsentierende Zellen Funkzion: Exogene Proteinantigene zu endozytieren, sie zum immunogenen Peptiden zu zersetzen und diese im Komplex mit Histokompatibilitätsantigene der Klasse II MHCII an ihre Oberfläche zu Th-Zellen zu presentieren. Primäre: Dendritische Zellen Makrophagen B-Lymphozyten Sekundäre: Endothelzellen der Blutgefäße Epithelzellen im Darm

6 Antigen präsentierende Zellen Verteilung im Lymphknoten Im Cortex des Lk. in den T-Zell-Bereich Über den gesamten Lk. In den Follikeln

7 Antigen präsentierende Zellen

8 Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen stammen aus der myeloische Linie Antigenpresentation in alle Gewäben, auser Gehirn

9 Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen

10 Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen Langerhans-Zellen (unreife dendritische Zellen) Langerhans 1868 In der Epidermis der Haut Birbeck Granula Oberfläche Marker: CD1a Rezeptoren: HLA-I, HLA-II, CR1, CR3 FcεRI Exprimieren: CCR5, CXCR4 Myeloid DZ änlich zu Monozyten viel in KM TLR-2, 3, 5, 8 Sezernieren: IL6, IL-12 Th1 Richtung Plasmazytoid DZ änlich zu Plazmazellen TLR-7, 9 Sezernieren: IFN-γ Th2 Richtung Interdigitierende dendritische Zellen T-Zell-Bereich der Lymphknoten Stimulatoren der naive T-Zellen

11 Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen Inflammatory dendritic epidermal cells (IDEC) CD11b Mannose-Rezeptor mediierte Endozytosis FcεRI keine Birbeck Granulom AD, Psoriasis, CD Follikuläre dendritische Zellen B-Zell Zone keine Phagozytose exprimieren keine MHCII Ag-Ak Komplex einzufangen keine Internalizierung Komplex bleibt auf die Oberfläche B-Zellen erkennen das Antigen

12 Antigen präsentierende Zellen - Makrophagen

13 Antigen präsentierende Zellen B Zellen

14 Antigen präsentierende Zellen Struktur von MHC-I und II (Polypeptidketten) MHC-I MHC-II

15 Antigen präsentierende Zellen Eigenschaften von MHC-I MHC-I zytosolische für CD8 T Zellen 8-11 Aminosäuren alle Zellen mit Nukleus

16 Antigen präsentierende Zellen Eigenschaften von MHC-II MHC-II extrazelluläre für CD4 T Zellen Aminosäuren (optimal: 12-16) anchor residues DZ, Makrophagen, B Zellen

17 Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen - Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation 1. MHC I: körpereigene und fremde zytosolische, z.b. virale Proteine Zytosol ER calnexin

18 Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen - Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation 2. MHC II: extrazelluläre und vesikuläre Antigene

19 Die Lymphozyten B-Zellen B-Zell Reifung

20 Die Lymphozyten B-Zellen Zentrale Toleranz von B-Zellen weak recognition or anergy high affinity (RAG 1&2)

21 Die Lymphozyten B-Zellen Peripherische Toleranz von B-Zellen Wenn sie selbst-antigene erkennen in den Peripherie 1) keine Hilfe von spezifische T-Zellen 2) keine Migration zu die Follikeln (reduzierte CXCR5) 1) keine Hilfe von spezifische T-Zellen

22 Die Lymphozyten B-Zellen B-Zell Rezeptor BCR BCR & Korezeptor-Komplex

23 Die Lymphozyten B-Zellen Aktivierung von B-Zellen B-Zell aktivierung B-Zell aktivierung

24 Die Lymphozyten T-Zellen T-Zell Reifung - Thymus Degradiert Unsichtbar Weitere Reifung von T-Zellen Gedächtnis T-Zellen: 20 Jahren

25 Die Lymphozyten T-Zellen T-Zell Reifung

26 Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der T-Zellen Positive Selektion: - TCR bindet mit low avidity self-peptide und self-mhc Überleben - keine Erkennung von self- MHC Apoptose Negative Selektion: -TCR starke Bindung an self peptide mit MHC Apoptose

27 Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der T-Zellen AIRE Autoimmun Regulator Transkriptionsfaktor Expression von Gewebe-spezifische Gene in Thymus, Gewebe-spezifische- self -Antigenen sind prezentiert ins Thymus, für doppelt-pozitive Zellen, bei negative Seketion Ausschaltung Mutation bei AIRE: Autoimmun Polyendokrin Syndrom (APS) Destruktion von viele endokrine Organen

28 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen mature T-Zellen reagieren mit self-antigens in Peripherie Anergy Deletion Supression von T-Zellen

29 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 1. Anergy Geringe Interaktion von DC und T-Zellen Geringe Menge an co-stimulatorischen Molekülen und MHC Molekülen Geringe Affinität des TCR zum MHC/Peptid Komplex Antigen-Erkennung parallel mit CTLA-4 statt CD28 (auf T-Zellen) und B7 (auf DC)

30 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 1. Anergy?

31 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 2. Apoptose Induktion von Activation-induced cell death (AICD) von T-Zellen: nach Restimulierung von kürzlich aktivierten CD4 + T-Zellen kommt es zur Induktion von Fas-Ligand (FasL) und Fas bei Bindung dieser beiden (auf Zelle selbst) oder durch nahe T-Zellen Apoptose Verstärkt durch IL-2, also wenn viele T-Zellen aktiviert werden Deletion-induzierte Toleranz (FasL auch von HIV induziert, FasL auch auf Tumorzellen exprimiert)

32 Toleranzmechanismen- Periphere Toleranz der T-Zellen 2. Apoptose keine Kostimulation (Bim) wiederholte Aktivierung

33 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 3. Regulatorische T-Zellen Exprimieren IL-2 Rezeptor-α (CD25) Sind generiert nach self-antigen recognition in Thymus aber kann auch in peripherisches Lymphknoten Generierung ist abhängig von IL-2, TGF-β Charakterisiert durch die Produktion von immunsuppressiven Faktoren: IL-10, TGF-β Lymphozyten, Makrophagen sind gehemmt T-reg werden gebildet, wenn mit DC interagierende T-Zellen wiederholt hohen Mengen an IL-10 ausgesetzt werden IL-10 wird von einigen DC-Subtypen produziert T-reg unterdrücken TH1 und TH2-Antworten

34 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 3. Regulatorische T-Zellen

35 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen CD8+ T-Zellen Erkennt MHC-I mit Peptiden, aber keine Kostimulation Anergy CD25+ regulatorische T-Zellen können direkt CD8 Zellen Aktivation hemmen

36 Die Lymphozyten -T-Zellen TCR TCR & Co

37 TCR, BCR Rekombination von Gensegmenten Antigenrezeptoren der T und B Lymphozyten aus Setz von Gentücken bestehen. Durch unterschiedliche Rekombination diese Gensegmente ist die unzähliche Zahl von Kombinationen möglich. α-kette: 70-V 61J Β-Kette: 52-V 13-J 2D

38 Treffpunkt von B- und T-Zelle DZ / CCR7 für CCL19, CCL21 T Zelle / CCR7 für CCL19, CCL21 B Zelle / CXCR5 für CXCL13

39 Rezirkulation von T-Zellen

40 Aktivierung von T-Zellen

41 Die Antigen-Präsentation an T-Zellen

42 Die Antigen-Präsentation an T-Zellen Braucht Signal 1 (MHC/TCR) und 2 (Co-Stimulation)

43 Aktivierung von T-Zellen

44 Aktivierung von T-Zellen

45 Aktivierung von T-Zellen Signaling

46 Die Antigen-Präsentation an T-Zellen Die Effekte

47 Die Antigen-Präsentation an T-Zellen Die Effekte

48 Die B-Lymphozyten - Aktivierung Prinzip der B-Zellfunktion: Antigenerkennung führt zu monospezifischer Antikörperproduktion wird Isotyp und spezifität Knochenmark determiniert von B-Zellen negative Selektion unreife B-Zellen IgM und IgD an die Oberfläche Treffen mit Antigen in sekundäre lymphatische Organen Plasmazellen

49 Die B-Lymphozyten - Aktivierung

50 Die B-Lymphozyten - Aktivierung Antikörper-Antwort zu Protein-Antigenen braucht CD4+ Helper T Zelle für B-Zell Proliferation T-Zell-abhängige Antigen (Thymus-abhängige) Antikörper-Antwort zu Polysachariden und Lipiden braucht keine CD4+ Helper T Zelle für B-Zell Proliferation T-Zell-unabhängige Antigen (Thymus-unabhängige)

51 Die B-Lymphozyten - Aktivierung

52 Die B-Lymphozyten - Aktivierung

53 Die B-Lymphozyten - Aktivierung Isotyp switch Affinity Differentiation Zentrozyten

54 Die B-Lymphozyten Isotype switch

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