Der Aufbau des Immunsystems

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1 Der Aufbau des Immunsystems Primäre re (zentrale) Sekundäre (periphere) Knochenmark Thymus (Embryonale Leber) (Blutbildung, Entstehung der Ag - Rezeptor tragenden Zellen - Lymphozyten) Lymphknoten (lymphatische Gefäße) Milz MALT SALT (Lymphozyten werden durch spezielle Signale hierher geleitet, um ihre spezifischen Immunfunktionen zu erfüllen)

2 Knochenmark Lokalisation: es füllt die Hohlräume der Knochen (beim Erwachsenen in dem Brustbein, den Wirbelkörpern, dem Schädelknochen, den Rippen, dem Becken, den Schlüsselbeinen, den Oberschenkel- und Oberarmknochen) Hier befinden sich ca. 10 % des gesamten Blutes des Körpers

3 Unterteilung des Knochenmarks Rotes Knochenmark (Medulla ossium rubra) Orte der Blutbildung beim Erwachsenen (reife, naive B- Zellen, und T-Vorläuferzellen und alle Blutzellen) Gelbes Knochenmark (Medulla ossium flava) Retikulumzellen mit großer Fettmenge Nach starkem Blutverlust kann es sich in rotes Knochenmark verwandeln

4 Die Entwicklung der Lymphozyten im Knochenmark Reife, naive B-Zellen, und T- Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark St am mze llen Knochen B-Vorläuferzellen (Die T-Vorläuferzellen wandern dann insthymus um ihre Reifung dort zu beenden) Stromazelle dendritische Zelle zentraler Sinus T-Vorläuferzellen in den Thymus reife, naive B-Lymphozyten in den Kreislauf

5 Normaler Knochenmarkschnitt (HE) B- und T-Vorläuferzellen Stromazellen

6 Die Rückbildung des Thymus im Alter (Thymusinvolution)

7 Unter den Kapseln befinden sich zahlreiche Läppchen, die durch Trabekel getrennt sind Ein Läppchen besteht histologisch aus Kortex (Rinde) und Medulla (Mark) Die Stroma (Grundstruktur) besteht aus Epithelzellen, Makrophagen und dendritischen Zellen. IndiesemNetzwerksinddie unreifen T-Zellen (Thymozyten) verankert Aufbau des Thymus

8 Die Thymusläppchen (HE) Kortex Medulla Hassalsche Körperchen Hassalsche Körperchen in der Medulla (wahrscheinlich abgestorbene Zellenmenge)

9 Die Entwicklung der T-Zellen Vorläuferzellen kommen aus dem Knochenmark B KNOCHENMARK TCR -, CD4 -, CD8 - T-Vorläuferzellen Während der Zellreifung wandern die Thymozyten vom Kortex zur Medulla des Läppchens und machen verschiedene Selektionsschritte durch THYMUS TCR CD4 - γδ CD8 - TCRαβ -,CD4 -,CD8 - TCR CD4 + αβ CD8 + Thymozyten Danach wandern die reifen immunkompetenten T- Zellen vom Mark in die peripheren Organe TCR - CD4 - γδ CD8 - PERIPHERIE γδ T-Zelle TCR + CD4 + αβ CD8 - Helfer T- Zelle TCR + CD4 - αβ CD8 + Zytotoxische T- Zelle Reife T-Zellen

10 Die Lymphknoten Beim Menschen sind sie 5-10 mm große, ovale Strukturen; (bei Krankheiten können sie sich in 2 cm große und kugelförmige Gebilde umwandeln) Der ganze Körper ist von Lymphgefäßen durchnetzt. Extrazelluläre Flüssigkeit aus allen Geweben wird in den Lymphgefäßen gesammelt. Wo sich die Lymphgefäße treffen, findet man die regionalen Lymphknoten. z. B. Lymphknoten im Hals, im Bauch, im Brustkorb, in der Leistengegend, in der Achselhöhle und den Extremitäten

11 Struktur der Lymphknoten afferentes Lymp hgefäß Ke imzentrum im sekundären Fo llike l Tra b ekel Ko rtex Pa ra kort e x Medulla efferentes Ve ne Lymp hgefäß Arterie subkapsulä rer Sin us primärer Follikel Venole mit hohem Endothe l Kollagenkapsel Sie sind von einer Kapsel umgeben und sind von Trabekeln gegliedert Innen sind Retikulumzellen, Lymphozyten und antigenpräsentierende Zellen lokalisiert (Lymphoretikuläres Gewebe) In der Rinde (Cortex) sind die B- Lymphozyten zu lymphatischen Follikeln organisiert (Vermehrung, Differenzierung), und die T-Zellen befinden sich im Parakortex

12 Der Lymphknoten (HE) Fibrose Kapsel Afferentes Lymphgefäß Follikel (B-Zellen) Sekundärer Follikel (Keimzentrum) Primärer Follikel Paracorticale Bereiche (T-Zellen) Medulla

13 sekundä rer Fo llike l Struktur des sekundären Follikels Parakortex dunkle Zone untere helle Zone ohne Antigen Ze lltod (etwa 90%) reife naive B-Ze lle FDC Antigen + T -Faktoren H obere helle Zone Affinitätsreifung, Isotypenwechsel Entstehung von Gedächtnisze llen antikörperproduzierende Plasmazelle se zernie rte Antikörp er Mantel

14 Die Milz Anatomie: Sie ist von einer Organkapsel umgeben Rote Pulpa (Blutzellen, Makrophagen, Plasmazellen, Retikulumzellen) Weiße e Pulpa (lymphatische Zellen) Funktionen: Abbau der überalterten oder durch Membran- und Enzymdefekte geschädigten Blutzellen Blutbildung im embryonalen Alter Prägung der Lymphozyten und Leukozyten ( für die spezifische und unspezifische Abwehr)

15 Struktur der weißen Pulpa der Milz Marginalzone PALS (T-Zellen) Fo llikel (B-Zellen) ze ntra le Arte rio la - Die zentralen Arteriolen sind von PALS-Regionen umgeben (T-Zellen) - neben der PALS-Region befinden sich die lymphatischen Follikel (B- Zellen) ro te Pulpa Ven e Arte rie weiße Pulpa

16 Milz, weiße Pulpa Follikel PALS: T-Zellen zentrale Arteriole Die T-Zellen sind mit anti-cd3 Antikörpern markiert (immunoperoxidase Färbung: AEC)

17 M-Zellen in den Schleimhäuten Antigen M-Zelle Makrophage Lymphocyte

18 Die Zellen des Immunsystems Natürliches/Angeborenes Immunsystem: Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile, Basophile) Monozyten, Makrophagen Dendritische Zellen Follikuläre dendritische Zellen(FDC) NK-Zellen Adaptives /Spezielles Immunsystem: B-Lymphozyten (Plasmazellen) T-Lymphozyten: Helfer T- Zellen, zytotoxische T- Zellen

19 Hämopoesis im embryonalen Leben

20 Stammbaum der Zellen des Immunsystems Omnipotente Kno che nm a rks- Sta m m zelle ( St e m Ce ll ) Myeloide Vorläuferzelle Pluripotente Sta m m zel le Lymphoide Vorläuferzelle B-Lymp hozyt T-Lymp hozyt NK-Zelle Erythroide CFU Megakaryozyt Basop hile CFU Eosinophile CFU Granulozytär-monozytäre CFU Mastzelle Erythrozyte n Thrombozyten Baso phile Granulozyten Eosinop hile Gra nulozyten De ndritisc he Ze lle n Neutrophile Monozyten Granulozyten

21 Neutrophile Granulozyten -Leukozyten, die 50-65% der Zellen im Differentialblutbild ausmachen -Die Formen des Zellkerns: man kann zwischen stabkernigen und segmentkernigen Neutrophilen unterscheiden -Sie enthalten zahlreiche Granuli (Lysosomen mit Enzymen: neutrale Proteasen: Elastasen, Kollagenasen, Neuramidasen; Defenzin, Hydrolasen) -Sie besitzen CD14 (LPS binding receptor) und Mannose bindende Rezeptoren -mit ihren toxischen Proteasen können sie Bakterien spalten.

22 Eosinophile Granulozyten Sie geben ca. 3-5% der Zellen im Differentialblutbild Sie sind an der zellulären Immunabwehr beteiligt Die inneren Vesikel enthalten toxische Proteine Durch Exozytose spielen sie bei der Parasitenabwehr eine Rolle Sie können sich amöboid bewegen Sie sind auch an asthmatischen Prozessen beteiligt

23 Basophile Granulozyten Im Differentialblutbild machen sie nur einen geringen Teil aus (<2%) Sie besitzen mehrere Granuli, die Histamin und Heparin beinhalten sie besitzen Rezeptoren für IgE, so nehmen sie an antiparasitischen Prozessen teil. Ihre Aktivierung kann zu allergischen Reaktionen führen

24 Monozyt - Makrophage A Scavenger-Rezeptor LPS-Rezep tor (CD1 4) Ma nnose-rezeptor Toll-like Rezeptor Fc γri (CD6 4) Fc γrii (CD32) Fc γ RIII (CD16 ) Peroxidase, sa ure Hydrola sen MHCI MHCII LFA1 (CD11a CD18) CR3 (CD1 1b CD18) CR1 (CD35) B Pathogen Lysosom Zyt okine Antigenpräsentierung End osom MHCII Exo zyto se der Abbauprodukte

25 Die Rolle der Makrophagen in den Immunprozessen Gewebeschä digung HO, 2 2 saure Hydrolasen, C3a, TNF α Entzündung IL-1, IL-6, TNFα Prostaglandine, Komplement- Fakto re n, Gerinnung sfaktoren Makrophage Antimikrobiale Aktivität Sauerstoff-abhängig Sauerstoff-unabhängig HO, O , OH, HOCL, NH2Cl, NO, NO, HNO 2 2 Lysozym, Hydrolasen, kationisc he Proteine, Defensine, TNFα Neubildung der Gewebe Elasta se, Kollagena se, Hyaluronid ase, Fibroblast-stimulierende Faktoren, Angiogenese-Faktoren Antitum or-aktivität Proteasen, Arginase, toxisc he Faktoren, H2O 2, C3a, NO, TNFα Lymphozytenaktivierung Prozessierung des Antigens, Antigenpräsentierung, IL-10 IL-1-Prod uktion IL-12 T2 h T1 h

26 Leukozyten in dem normalen menschlichen Blutabstrich

27 Automatisierte Blutzählung Das Gerät mißt die Größe und die Granularität der Zellen Dieser Versuch kann wichtige Informationen über die Zahl der Zellen im menschlichen peripheren Blut geben

28 Normalwerte der Leukozyten Erwachsene Kinder Säuglinge Leukozyten /µl 4-9 G/l /µl 8-12 G/l /µl 9-15 G/l % absolut % absolut % absolut Neutrophile /µl 2,2-6,3 G/l /µl 2,8-8,4 G/l /µl 2,25-9,75 G/l Stabkernige /µl 0,12-0,45 G/l /µl -1,2 G/l /µl -1,5 G/l Segmentkernig /µl 2-6,3 G/l /µl 2-7,8 G/l /µl 2,25-9,75 G/l Granulozyten (Polymorphkernige) Eosinophile Basophile /µl 0,08-0,36 G/l -90/µl-0,09 G/l /µl 0,08-0,6 G/l -120/µ l-0,12 G/l /µl 0,09-1,05 G/l -300/µl -0,3 G/l Monozyten /µl 0,08-0,54 G/l /µl 0,08-0,72 G/l /µl 0,63-3,0 G/l Mononukleäre Lymphozyten /µl 1-3,6 G/l /µl 2-6 G/l /µl 1,8-10,5 G/l Normalwerte der Leukozyten (in der oberen Zeile sind die alten Werte pro µl Blut, darunter die neuen offiziellen Werte in G/l = Giga/l entspr /l Blut angegeben; %-Werte sollen durch Anteil ersetzt werden, d.h. 50% entspr. 0,5)

29 Dendritische Zellen Dendritische Zellen können myeloide oder lymphoide Herkunft haben Befinden sich überall in den Geweben Aufnahme von Antigene, Phagocytose im Peripherie Dendritische Zellen wandern in die Lymphknoten durch die afferenten Gefäße In den Lymphknoten präsentieren sie Antigene für die T- Zellen

30 Follikuläre Dendritische Zellen Sie befinden sich in den Follikeln Produzieren Chemokine um T- und B -Zellen anzuziehen Speichern Antigene (nicht präsentieren!) im naiven Form Memorie Ig Affinitätsreifung

31 Lymphozyten T-Zellen B-Zellen NK Zellen γδ T-Zellen αβ T-Zellen B-1 B Zellen B-2 B Zellen Tc Zellen Th Zellen Follikuläre B-Zellen MZ B-Zellen Th1 Th2 Th17 Treg

32 αβ-t-zellen: Zytotoxische T Zellen: Machen 1/3 der T Zellen im peripheren Blut aus Schutz/Abwehr gegen Viren, Tumorzellen, intrazellulären Pathogene (endogene Antigene) Helfer T- Zellen: Machen 2/3 der T Zellen im peripheren Blut aus Schutz/Abwehr gegen exogenen Antigene anhand Zytokinproduktion und Funktion unterscheiden wir :Th1, Th2, Th17, Treg γδ-t-zellen: T-Zellen Wir haben wenige Kenntnisse über diese Zellpopulation finden sie im Mucosa, erkennen Lipid-Antigene

33 B-1 B-Zellen: B-Zellen Befinden sich auf Serosaoberflächen Spielen in der physiologischen Autoimmunität eine Rolle B-2 B-Zellen: In den Follikeln zu finden Machen 90% der B-Zellen im peripheren Blut aus MZ-B-Zellen: Wir finden diese Zellpopulation in der Milz zwischen dem roten Pulpa und den Follikeln

34 NK-Zellen Ihre Proportion im Blut ist 10-15% Sind Mitglieder der natürlichen Immunität Enthalten Granulen mit Zytotoxischen Proteine