Allergien Molekulare Pathogenese, Symptome, Therapie, Omalizumab

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1 Allergien Molekulare Pathogenese, Symptome, Therapie, Omalizumab Barbara Wiglinghoff Christoph Kindermann Nina Leveling Seminar: Biogene Arzneimittel: Phytopharmaka, Antibiotika, gentechnische Arzneimittel

2 Immunsystem - kompakt Körperoberfläche Noxe Mediatoren T-Zelle MHC I CD8 MHC II CD4 T H 2 T H 1 ENTZÜNDUNG Anlockung -Lymphozyten -Monozyten Akut-Phase- Proteine (Leber) Phagozytose Monozyten Makrophagen -Phagozytose -AG-Präsentation, MHC II Dendr. Zellen IFNγ B-Zelle a) Plasmazelle b) Gedächtniszelle AK -Granulozyten Mediatoren T C ADCC Noxe z.b Histamin Mastzelle Komplement C 3 /C 5 Noxe opsoniert Lyse IgE 2

3 Überempfindlichkeitsreaktion Allergie = Abweichung vom ursprünglichen Zustand überschiessende Immunantwort Schädigung von körpereigenem Gewebe Reaktion frühestens nach zweitem Kontakt mit dem Antigen Exogene Antigene (Staub, Pollen ) oder endogene Antigene (Autoantigene) 3

4 Überempfindlichkeitsreaktion Unterscheidung nach Mechanismus in 4 Typen Antikörper-vermittelt Typ I: Überempfindlichkeit vom Soforttyp Typ II: IgG-vermittelte Hypersensitivität Typ III: Immunkomplex-vermittelte Hypersensitivität T-Zell- und Makrophagen-vermittelt Typ IV: T-Zell-vermittelte Hypersensitivität 4

5 Typ I - Pathogenese Dosis- und Zeit-unabhängig 5

6 Typ I - Pathogenese Sensibilisierungsphase Erstkontakt: Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen nehmen Antigen auf, wandern zu regionalen Lymphknoten und präsentieren über MHC-II-Komplex Epitope des Antigens den T- Zellen Entwicklung von naiven T-Helferzellen zu T H2 IL-4/5/13 Differenzierung der B-Zellen zu IgE-produzierenden Plasmazellen (IL-4 und IL-13) IgE-Antikörper aktivieren Mastzellen für physiologische Entzündungsreaktion 6

7 Typ I - Pathogenese Allergische Sofortreaktion Zweitkontakt mit Allergen führt zu Quervernetzung der über FcεRI- Rezeptoren an Mastzellen gebundene IgE-Antikörper und deren Degranulozytose Freisetzung von Primären Mediatoren (z.b. Histamin, Proteasen ) Erhöhung der lokalen Durchblutung und Gefäßdurchlässigkeit und Abbau des Bindegewebes Sekundäre Mediatoren (Leukotriene, Prostaglandine, PAF ) akute und chronische Entzündungsreaktionen 7

8 Typ I - Pathogenese Spätreaktion bei Sofortreaktion freigesetzte Cytokine (IL-4 und IL-13) führen zur Aufrechterhaltung der allergischen Immunantwort (IgE) IL-5 bewirkt die Entwicklung und Aktivierung von eosinophilen Granulozyten, die verstärkt in das entzündlich veränderte Gewebe einwandern oder an den chronisch entzündlichen Prozessen beteiligt sind IgE selbst erhöht die Exprimierung von FcεRI-Rezeptoren und möglicherweise (nach neuesten in-vitro-daten) die Lebenszeit von Mastzellen niedrige Allergen-Konzentration bewirkt Mastzelldegranulation 8

9 Typ I - Klinisches Bild Sofortreaktion (Minuten) Effekte primärer Mediatoren (z.b. Histamin) Erhöhung der Gefäßdurchlässigkeit Dilatation kleiner Gefäße Kontraktion glatter Muskulatur Spätreaktion (Stunden) Effekte sekundärer Mediatoren (z.b Leukotriene) Typische Entzündungsreaktion Anhaltende Ödeme Zweite Kontraktionsphase der glatten Muskulatur 9

10 Typ I - Atopie Bei 40 % der Menschen der westlichen Welt Veranlagung zur übertrieben großen IgE-Antwort auf viele Umweltantigene Genetische Prädisposition, Umweltfaktoren Atopisches Trias Allergische Rhinitis Asthma Ekzeme 10

11 Typ I - Beispiele Allergische Rhinitis, Sinusitis ( Heuschnupfen ), Konjunktivitis Lebensmittelallergie (Nüsse, Erdbeeren) Bronchialasthma Anaphylaxie (Arzneimittel, Bienenstich, Nahrung) Vermehrte Schleimsekretion, Entzündung der oberen Atemwege Erhöhte Peristaltik des Darms auf Grund von Kontraktionen der Darmmuskulatur Überreaktion, Kontraktion der glatten Muskulatur, Schleimbildung, Entzündung und Gewebeschädigung durch allergische Spätreaktion Abfall des Blutdrucks durch ausgeprägte Vasodilatation und Flüssigkeitsverlust, Obstruktion der Atemwege durch Ödeme in der Luftröhre 11

12 Typ I - Therapie Kausaltherapie Allergenkarenz Hyposensibilisierung Theorien: Verschiebung des T H1 -T H2 -Gleichgewichtes zu T H1 Verschiebung des IgE-IgG-Gleichgewichtes zu Gunsten von IgG Bildquelle: 12

13 Typ I - Therapie Symptomtherapie Adrenalin (bei anaphylaktischem Schock) ß2-Sympathomimetika (akuter Asthmaanfall) H1-Antihistaminika (Azelastin: Mastzell-stabilisierend, PAF- Hemmung) Corticosteroide IgE-Antikörper (Omalizumab) Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptorantagonist (Asthma - Montelukast ) Pipeline: IgE-Fc-Blocker IL-4/5/13-Inhibitoren 13

14 Typ I - Therapie Prophylaxe Inhibitoren der Mastzelldegranulation (Wirkungseintritt) Akutanfall Cromoglycinsäure Notfallset Adrenalin (i.v./ i.m) ß2-Sympathomimetika (inhalativ) H1-Antihistaminika (oral als Lösung/ i.v.) Corticosteroide (oral als Lösung/ i.v) Volumensubstitution (i.v.) 14

15 Typ-II-Pathogenese zytotoxisch, Dosis- und Zeit-abhängig Antikörper-vermittelte Zerstörung oder Funktionsverlust von Zellen 3 Wege der pathogenen Immunantwort Komplement-abhängige Reaktionen Antikörper-abhängige zellmediierte Toxizität (ADCC) Antikörper-mediierte zelluläre Dysfunktion 15

16 Typ II - Komplement-abhängige Reaktionen Teil der unspezifischen Abwehr Bindung von Komplementfaktoren an Antikörper auf Zelloberfläche von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten Lyse Opsonisierung Phagozytose 16

17 Typ II - Komplement-abhängige Reaktionen Beispiel: Rhesus-System Lipoproteine auf den Erythrozyten als Rhesusantigene Dominant vererbliches D- Antigen am wichtigsten Erythroblastosis fetalis (Hämolytische Anämie bei Neugeborenen) Rhesogam (Zerstörung fötaler Erythrozyten in mütterlichen Blut) 17

18 Typ II - Komplement-abhängige Reaktionen Erythroblastosis fetalis Rh-negative Mutter bekommt Rh-positives Kind bei Blutkontakt während der Geburt bildet die Mutter Rhesus- Antikörper und Gedächtniszellen bei erneuter Schwangerschaft mit Rh-positivem Kind Zerstörung der fötalen Erythrozyten durch mütterliche anti-rhd-igg Prophylaxe: Passive Immunisierung der Mutter nach der 1. Geburt mit Anti-RhD-Antikörper (Rhesogam ) Zerstörung der Rh-positiven fötalen Erythrozyten, keine Bildung von Anti-Rh-D-Antikörper 18

19 Typ II - Komplement-abhängige Reaktionen Beispiel: AB0-System Antigene sind bestimmte Zuckerketten, die Teil von Glykoproteinen und lipiden sind und sich auf der Mehrzahl zellulärer Oberflächen befinden Bildung von IgG-Antikörpern gegen fremde Blutgruppenantigene zu Lebensbeginn Hämolytische Anämie 19

20 Beispiel: AB0-System Hämolytische Anämie bei Gabe einer falschen Bluttransfusion 20

21 Typ II - Antikörper-abhängige Zellmediierte Toxizität (ADCC) nicht vom Komplementsystem abhängig IgG-Antikörper binden an auf Zielzellen befindliche Antigene Killerzellen (CD8-T-Zelle) mit Fc-Rezeptoren binden an IgG Zelllyse ohne Phagozytose 21

22 Typ II - Antikörper-mediierte zelluläre Dysfunktion Autoimmunerkrankung? Inhibierung der Funktion des Antigens der Zielzelle Beispiele: Myasthenia gravis: Blockade der Acetylcholin-Rezeptoren der Skelettmuskulatur Verhinderung der Kontraktion, progressive Muskelschwäche Morbus Basedow: Autoantikörper binden an TSH-Rezeptor Hyperthyreose 22

23 Typ III - Pathogenese durch Immunkomplexe ausgelöst Antigen-Antikörper-Komplexe (Immunkomplexe) werden normalerweise rasch wieder eliminiert nach Funktionserfüllung (Erleichterung der Phagozytose) Ausmaß der Reaktion abhängig von Menge und Lokalisation der Immunkomplexe 23

24 Typ III - Pathogenese Entstehung von Antigen-Antikörper-Komplexen in der Zirkulation Ablagerung der entstandenen Immunkomplexe in den Gefäßen oder Geweben und Aktivierung des Komplementsystems (C3a und C5a) Auslösen einer Entzündungsreaktion (lokal/generalisiert), Aggregation von Blutplättchen 24

25 Typ III - Beispiele Serumkrankheit: systemische Reaktion (nach 6-7 Tagen) nach Gabe von artfremdem Serum Farmerlunge, Vogelzüchterlunge, Mehlstaub u.a. Berufskrankheiten: Inhalierbare Antigene (Heustaub, Pilzsporen ) verursachen Alveolitis Arthus-Erkrankung: lokale allergische Reaktion in den Wänden und des Gewebes der kleinen Blutgefäße Diagnostik von Typ III-Reaktionen (Nachweis von zirkulierenden Antikörpern) 25

26 Typ IV - Pathogenese T-Zell- und Makrophagen-vermittelt Hypersensibilität vom verzögerten Typ Initialkontakt mit Antigen: Antigen-Präsentation (z.b. Makrophagen) Aktivierung und Differenzierung von T H1 -Zellen und Ausbildung von Gedächtniszellen Zweitkontakt: Makrophagen-Aktivierung durch T H1 -Zytokine (IFNγ, TNFβ), Gewebeschädigung durch Makrophagen-Mediatoren (lytische Enzyme) 3 Typen Tuberkulin-Reaktion Granulomatöse Überempfindlichkeitsreaktion Kontaktdermatitis 26

27 Typ IV - Tuberkulin-Reaktion klassische Typ IV-Reaktion lokalisierte Entzündungsreaktion Tuberkulin-Test: Feststellung einer vorangegangen Infektion mit Mycobacterium tuberculosis nach Stunden eine typische Schwellung und Entzündung der Unterhaut nach intradermaler Injektion des Antigens 27

28 Typ IV - Granulomatöse Überempfindlichkeitsreaktion Beispiele: Tuberkulose Lepra Leishmanniose Wurminfektion 28

29 Typ IV - Granulomatöse Überempfindlichkeitsreaktion Ursache in Persistenz von Mikroorganismen in Makrophagen, die diese nicht beseitigen können anhaltende Stimulation von T H1 -Zellen Freisetzung Makrophagen-aktivierender Zytokine ständige Aktivierung der Makrophagen führt u.a. zur Ausbildung von Riesenzellen Riesenzellen verdrängen normales Gewebe und setzten lytische Enzyme frei Beispiele: Tuberkulose Lepra Leishmaniose Wurminfektion 29

30 Typ IV - Kontaktdermatitis Auslösendes Agens: kleines reaktives Molekül (Hapten) Konjugation an Proteine des Körpers ( Vollantigen) Aufnahme der Komplexe in Langerhans-Zellen (phagozytierende dendritische Zellen in der Epidermis) Antigen-Präsentation für T H1 -Zellen als MHC-II-Komplexe Anreicherung von Gedächtniszellen in der Dermis in der Sensibilierungsphase (~ 14 Tage) Weitere Kontakte führen zur Aktivierung von spezifischen T H1 -Zellen Freisetzung von Zytokinen (Entzündungsmediatoren) Anlockung von Monozyten (Ausdifferenzierung zu Gewebemakrophagen, Entzündungsreaktionen) 30

31 Typ IV - Kontaktdermatitis Wichtige Kontaktallergene sind Nickel Chromat unterschiedlichste Chemikalien einige Pflanzeninhaltsstoffe 31

32 Kreuzallergie Allergische Reaktion bei Erstkontakt mit einer Substanz aufgrund der Allergie gegenüber einem strukturverwandten Stoff Beispiele - Substanzen mit para-ständiger primärer aromatischer Aminogruppe (Acetanilid, PABA, Phenothiazine, Sulfonamide...) - Hauskatzen - Raubkatzen - Wasserflöhe Milben - Penicilline - Cephalosporine 32

33 Arzneimittelallergie durch Arzneimittel ausgelöste Allergie kein einheitlicher Typ Beispiele: - Typ 1: Penicilline, Pyrazolonderivate, Procain - Typ 2: Sulfonamide, Thiazide - Typ 3: Penicilline, Sulfonamide, Salicylate, Barbiturate - Typ 4: Phenothiazinderivate, Sulfonamide, Tetracycline 33

34 Arzneimittelallergie manifestiert an zahlreichen Geweben und Organen, in 80% der Fälle jedoch an der Haut Arzneimittelexanthem 34

35 Pseudoallergie keine Antigen-Antikörper-Reaktion keine Sensibilisierungsphase Allergie-ähnliche Reaktionen (Mediatorfreisetzung, Komplementaktivierung, etc.) wird direkt durch Pseudoallergen ausgelöst bei Erstkontakt Beispiele: - Anaphylaxie nach Röntgenkontrastmittelgabe - Blutdruckabfall und Bronchospasmus nach Tubocurarin-Inj. (Histaminausschüttung) - Asthma nach Analgetika-Einnahme (Hemmung der Prostaglandinsynthese) 35

36 Autoimmunerkrankung körpereigene Stoffe mit Antigencharakter werden fälschlicherweise nicht in die physiologische Toleranz eingeschlossen Aktivierung der Immunabwehr Ursache kompliziertes Zusammenspiel von immunologischen/mikrobiellen, genetischen und Umweltfaktoren Beispiel Diabetes mellitus Typ 1: T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung mit Insulitis selektive Zerstörung von B-Zellen, Versiegen der Insulinproduktion 36

37 Allergie - Diagnostik Hautdiagnostik In-vitro-Diagnostik Provokationstest 37

38 Hautdiagnostik Test auf schon vorhandene Antikörper durch Einbringen von Antigenen in obere Hautschichten Reibetest Scratch-Test Prick-Test Intracutan 38

39 In-vitro-Diagnostik Rast-Test ELISA zur Bestimmung des Antikörpergehaltes im Patientenserum Provokationsteste konjunktival nasal inhalativ oral 39

40 Omalizumab zur Add-on-Therapie bei schwerem persistierendem allergischem Asthma (subkutan) Grundgerüst: humaner IgG-Antikörper, nur Teil der hypervariablen Region murinen Ursprungs 40

41 Omalizumab Wirkungsmechanismus Entfernung von freiem IgE aus Serum Down-Regulation der FcεRI- Rezeptordichte auf Mastzellen, eosinophilen und basophilen Granulozyten an Zelloberflächen gebundenes IgE wird nicht komplexiert Gefahr anaphylaktischer Schock gemindert ebenfalls Down-Regulation der FcεRI-Rezeptordichte von dendritischen Zellen Hypothese: möglicherweise Hemmung der Antigen-Präsentation gegenüber T-Zellen 41

42 Omalizumab Abb.: histologischer Befund vor und nach 16-wöchiger Behandlung mit Xolair bei allergischem Asthma (Material: Submukosa) Abnahme der IgE-gebundenen Zellen (rot angefärbt) Omalizumab fängt freie IgE ab, so dass weniger IgE an Mastzellen (u.a.) gebunden werden kann 42

43 Omalizumab Abb.: Reduzierung der eosinophilen Granulozyten in der Submukosa Aussagefähigkeit der Placebokontrolle? 43

44 Omalizumab INNOVATE-Studie randomisierte, Placebokontrollierte Doppelblind- Studie (12-75 Jahre) Studiendesign 44

45 Omalizumab INNOVATE-Studie Studienziel Beurteilung der Add-on-Therapie hinsichtlich klinisch bedeutsamer Asthmaexazerbationen bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma (trotz Maximaltherapie nicht ausreichend kontrolliert) Einschlusskriterien schweres anhaltendes Asthma trotz herkömmlicher Maximaltherapie der Stufe 4 nach Symptom als Stufe 3 oder 4 klassifiziert positiver Prick-Test gegenüber mindestens einem ganzjährigen Aeroallergen IgE-Gesamtkonzentration im Serum zwischen IE/ml 45

46 Omalizumab Abb.: Vergleich des Auftretens von leichten und bedeutsamen Exazerbationen zwischen Xolair und Placebokontrolle 46

47 Omalizumab Bewertung vom Prinzip her guter Angriffspunkt zur Unterbrechung des Immunsystem-Teufelskreises bei Typ-I-Allergien Gefahr einer Typ-III-Allergie 47

48 Omalizumab Bewertung unspezifische Bindung aller IgE-Antikörper zentrale Rolle von IgE-AK (zusammen mit IgA) bei der Abwehr von Parasiten unerwünschte Wirkung: Parasitenbefall durch Evolutionsdruck (Parasitenbefall bei 1/3 der Bevölkerung): vermehrte IgE-Produktion vermehrte Typ I-Allergien Protektive Rolle von IgE-Antikörpern gegen Krebs Bildung von Antikörpern gegen Antikörper 48