Zusammenfassung: IMMUNOLOGIE UND ZELLULÄRE MIKROBIOLOGIE, TEIL A. bei Thomas Decker

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1 Zusammenfassung: IMMUNOLOGIE UND ZELLULÄRE MIKROBIOLOGIE, TEIL A bei Thomas Decker 2006

2 INHALT ALLGEMEINES ZUR IMMUNANTWORT 1 Antigenerkennung 2 Produktion spezifischer Antikörper 2 ZELLEN UND GEWEBE DES IMMUNSYSTEMS 3 Primäre (generative) lymphatische Organe 4 Knochenmark 4 Thymus 4 Sekundäre (periphäre) lymphatische Organe 4 Lymphatisches System 4 Milz 5 Immunsystem der Haut 5 Immunsystem der Schleimhäute 6 ANTIKÖRPER UND ANTIGENE 6 Antikörper 6 Struktur 6 Eigenschaften von Antikörpern 7 Formation von Antikörper-Antigen-Komplexen 7 Herstellung monoklonaler Antikörper 8 ANTIGENERKENNUNG DURCH T-ZELLEN UND ANTIGENPRÄSENTATION 9 T-Zellrezeptor (TCR) 9 MHC: Major Histocompatibility Complex 9 Antigenpräsentierende Zellen (APC) 11 Mechanismen der Antigenpräsentation 11 MHC II Pathway 11 MHC I Pathway 12 T-ZELLAKTIVIERUNG UND -DIFFERENZIERUNG 12 T-Zellrezeptor und Accessory Molecules 12 T-Zellrezeptor-Komplex 12 Aktivierung und Effektorphase von CD4 + T-Lymphozyten 13 Subpopulationen der T-Zellen 13 Immunologie Decker 2

3 Aktivierung und Effektorphase von T 1 - und T 2 -Helferzellen 13 T 1 -Helferzellen 13 T 2 -Helferzellen 14 Cytokinfunktionen Überblick 14 Suppressor-T-Zellen 15 B-ZELLAKTIVIERUNG UND -DIFFERENZIERUNG 15 Phasen der humoralen Immunantwort 15 Kinetik der Immunantwort 15 B-Zellrezeptor-Komplex 15 Humorale Imunantwort 16 Lymphknoten 16 B-Zell-Antigenpräsentation an T-Zellen 16 Ig Heavy Chain Isotype Switching 16 Keimzentrumsreaktion 16 LYMPHOZYTENREIFUNG UND EXPRESSION VON ANTIGEN-REZEPTOR-GENEN 17 Lymphozytenreifung 17 Selektionsprozess bei der Lymphozytenreifung 17 Reifung der B-Lymphozyten 18 Allelic exclusion 18 Heavy chain isotype switching 19 Somatische Hypermutation 19 Reifung der T Lymphozyten 19 IMMUNOLOGISCHE TOLERANZ 20 DAS ANGEBORENE IMMUNSYSTEM 21 Bestandteile des angeborenen Immunsystems 21 Barrieren 22 Phagozyten 22 Phagozytenarten 23 Phagozytose 23 Entzündung 24 NK-Zellen 25 Aktivierung 25 Komplementsystem 25 Aktivierung 25 Späte Schritte der Komplementaktivierung 26 Regulation des Komplementsystems 26 Immunologie Decker 3

4 IMMUNOLOGIE Decker Allgemeines zur Immunantwort Impfstoff = Vaccin: sehr effizient, Krankheiten gehen im Verlauf der Zeit stark zurück (75-100%) Das Immunsystem besteht aus 2 Teilsystemen: Angeborenes (innate) und adaptives Immunsystem Angeborenes Immunsystem: - reagiert schnell (innerhalb von h) auf Antigen (Fremdstoff: Viren, Bakterien, Protozoen) - reagiert mit Phagozytose (Paramecium etc.), daher: - besteht zum großen Teil aus Fresszellen (Phagozyten: Granulozyten, Makrophagen) und NK- Zellen (Natural killer cells) - Wichtig bei Einleitung der spezifischen Immunantwort Antigenpräsentation als Initiation der adaptiven Immunantwort - Kein Immunologisches Gedächtnis: die Reaktion auf ein Antigen ist immer gleich - Kommt schon bei Protozoa vor (Phagozyten), NK Zellen ab Anneliden, Antikörper ab dem Hai (Nur 1 Klasse, Säuger: 7-8 Klassen) Adaptives Immunsystem: - spezifische Antwort auf Antigen dauert zunächst länger (mehrere Tage) - besteht aus B-/T-Lymphozyten - Immunologisches Gedächtnis 2. Reaktion auf das gleiche Antigen ist schneller und heftiger - Lymphozyten residieren in Lymphknoten, Milz und MALT (mucosal associated lymphatic tissues) - B-Lymphozyten reifen im Knochenmark (Bone marrow, Bursa beim Vogel) - T-Lymphozyten reifen im Thymus Zeitlicher Verlauf: 0h: Epitheliale Barriere (Haut, Schleimhaut), durch die normalerweise nichts durchdringt 5h: Phagozyten (Makrophagen, Granulozyten) 12h: NK-Zellen 1d: Beginn der adaptiven Immunantwort antigenspezifische B-/T-Lymphozyten 3d: Lymphozyten ausreichend vermehrt 5d: B-Lymphozyten produzieren Antikörper, T-Lymphozyten, wirken direkt zytotoxisch (töten infizierte Zellen) oder als T-Helferzellen B-Lymphozyten produzieren Antikörper. Der Antigenrezeptor ist ein membranassoziierter Antikörper, der Antigene direkt und unprozessiert erkennt. Effekt: Antikörpersekretion T-Lymphozyten erkennen mit dem T-Zellrezeptor ein prozessiertes Antigen auf Antigenpräsentierenden Zellen (APC). Th = Helfer T-Lymphozyten: helfen B-Zellen, sich zu antikörperproduzierenden Zellen zu entwickeln. Tc = zytotoxische/zytolytische T-Zellen: zerstören Zellen, die mit Mikroorganismen befallen sind (vor allem Viren, intrazelluläre Bakterien) Immunologie Decker 1

5 Antigenerkennung Angeborenes IS: verschiedene Antigenrezeptoren, erkennen keine Details, sondern grobe molekulare Muster an der Oberfläche der Zellen: z.b.: Peptidoglycan (gram-), Lipopolysaccharid (gram+), Mannane (Hefe). - Rezeptoren sind im Lauf der Evolution entstanden und in jedem Organismus einer Art gleich. Adaptives IS: - Jede Zelle des adaptiven Immunsystems hat einen anderen Antigenrezeptor. Dieser erkennt Details einer Struktur: Epitope. Die Summe der Rezeptoren richtet sich gegen jedes potentielle Antigen. Immunologisches Repertoire - Antigenrezeptoren entstehen in jedem Organismus neu und unabhängig. - Selektionsprozesse sorgen dafür, dass im Körper keine Lymphozyten existieren, die körpereigene Antigene angreifen Immunologische Toleranz Klonale Selektionstheorie: - Aus dem Lymphozytenvorläufern (Lymphocyte precursor) entstehen zunächst reife Lymphozyten in den generativen lymphoiden Organen. Von jedem Zellklon mit einer spezifischen Antigenrezeptorart werden nur wenige Kopien hergestellt. - Erst wenn das Antigen eines bestimmten Zellklons im Körper ist, werden die entsprechenden Lymphozyten aktiviert und vermehrt. - Das ermöglicht es dem Körper, ein riesiges immunologisches Repertoire anzulegen. Spezifiät, Gedächtnis und Selbst-Limitierung der Immunantwort - Nach der ersten Anti-X-Antwort (X = Antigen) entstehen Gedächtniszellen (Memory cells). - Diese sorgen bei einem weiteren Kontakt mit X für eine schnellere und heftigere Immunantwort d.h. schnellere und stärkere Vermehrung von aktivierten B-Zellen spezifisch für X - Immunologisches Gedächtnis besitzt große Spezifität: es wird nur genau dasselbe Antigen wiedererkannt. Produktion spezifischer Antikörper I. Antigenpräsentation (Die Antigenpräsentation ist die Nahtstelle zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem.) - Das Antigens wird durch eine Antigenpräsentierende Zelle (APC) aufgenommen und prozessiert. - Das Antigen erscheint an der Oberfläche der APC als Komplex mit MHC Proteinen. - Mit Hilfe ihres Antigenrezeptors erkennt ein Helfer T-Lymphozyt den Antigen-MHC Komplex (Im Gegensatz zu den B Lymphozyten erkennen T-Lymphozyten kein freies Antigen). II. Der Helfer Z-Lymphozyt - Als Folge der Antigenpräsentation durchlaufen Th einen Prozess der Aktivierung. - Aktivierte Th vermehren sich (klonale Selektion) und leisten Hilfe an B-Lymphozyten in Form direkter Zell-Zell Kontakte und der Ausschüttung löslicher Polypeptide (Cytokine). III. Der B-Lymphozyt - Ruhende (naive) B-Lymphozyten erkennen Antigene mit Hilfe des Antigen-Rezeptors in ihrer nativen (unveränderten) Form - Erfolgt gleichzeitig Hilfe durch eine Th, so geht der B-Lymphozyt durch Phasen der Aktivierung und Vermehrung (klonale Selektion). - An die Phase der Vermehrung schließt sich die Differenzierung zur Plasmazelle. Diese ist die eigentliche Antikörperfabrik (ca Moleküle pro Minute). Die adaptive Immunantwort besteht aus humoraler und zellulärer Immunantwort: Humorale Immunantwort: - Humores = Körpersäfte Humorale IA über Körperflüssigkeiten - Richtet sich gegen frei schwimmende, EXTRAzelluläre Mikroben - Erkennung durch B-Lymphozyten - Effektormechanismus: Sekretion von Antikörpern, gelöst im Serum - Funktion: Blockt Infektion, tötet extrazelluläre Mikroben Immunologie Decker 2

6 Zellvermittelte Immunantwort: - Richtet sich gegen INTRAzelluläre Mikroben (phagozytiert oder intrazellulär vermehrend) - durch T-Zellen (Th und Tc) vermittelt - Th regt Makrophagen zur Tötung phagozytierter Mikroorganismen an - Tc erkennt und bindet infizierte Zellen und tötet diese Elimination von Infektionsherd Phasen der adaptiven Immunantwort: Recognition phase -erkennung Activation Phase vermehrung, aktivierung: ak produzierende zelle, t-effektor-zelle Effector Phase humorale und zellverm. IA, antigenzerstörung Decline/Homeostasis Apoptose,bis auf: Memory Memory cells überleben Eigenschaften der adaptive Immunantwort: - Spezifität bestimmte Antigene lösen eine bestimmte Immunantwort aus - Diversität Immunsystem kann auf große Vielfalt von Antigenen reagieren. - Gedächtnis wiederholter Kontakt mit dem selben Antigen führt zu verstärkten Immunantworten - Spezialisierung Immunantworten werden auf unterschiedliche Arten von Antigenen abgestimmt - Selbstlimitierend Erlaubt es, auch auf neue Antigene noch zu reagieren - Nicht Autoreaktiv verhindert Schaden am Wirt selbst Eigenschaften Angeborenes IS Adaptives IS Spezifität Molekulare Muster Antigene (mikrobiell und nichtmikrobiell) Diversität Keimbahn-codiert, beschränkt Groß: somatische Rekombination von Gensegmenten Gedächtnis Nein Ja Nicht Autoreaktiv Ja Ja Komponenten Phys./chem. Barrieren Haut, Schleimhaut, antimikrobielle Chemikalien Lymphozyten in Epithelien, Antikörper auf epithelialer Oberfläche Blutproteine Komplementsystem Antikörper Zellen Phagozyten (Makrophagen, Lymphozyten Neutrophile), NK-Zellen Aktive und passive Immunität: Aktiv: Immunität muss vom Körper selbst aufgebaut werden (z.b. beim Eindringen eines Erregers, Impfung) Immunität erst in mehreren Tagen bis Wochen durch Gedächtniszellen Passiv: Antikörper und/oder Immunzellen von immunisiertem Individuum werden direkt in den Körper injiziert (z.b. nach Schlangenbiss) führt zu sofortiger Immunität aber nicht zu immunologischem Gedächtnis Zellen und Gewebe des Immunsystems Weiße Blutkörperchen (7.400/µl): Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Monozyten und Lymphozyten Blutbild: Die Konzentrationen der Zellen sieht man im Blutbild. Das gibt Hinweise auf die Art der Infektion Hämatopoiese: = Blutbildung Die Hämatopoiese findet im Knochenmark (Erwachsene) oder in der Leber (Fötus) statt. Selbsterneuernde, hämatopoietische Stammzellen erneuern alle Blutzellen Hämatopoietische Stammzelle Pluripotente Stammzelle Myeloide und Lymphoide Vorläuferzellen Immunologie Decker 3

7 Myeloide Vorläuferzelle Erythrozyten, Blutplättchen, Basophile, Eosinophile, Neutrophile, Monozyten Lymphoider Vorläuferzellen B-/T-Lymphozyten, NK-Zellen Reifung der Lymphozyten: Knochenmarksstammzelle in Generativen lymphoiden Organen entstehen nun die B-Zelllinie (Knochenmark) oder die T-Zelllinie (Thymus) B-Zellen gelangen ins Blut, von dort in die Milz, muköse (Schleimhaut) und kutane (Haut) lymphoide Gewebe und in die Lymphknoten und von da wieder ins Blut (Zirkulation) T-Zellen gelangen in Blut und Lymphe, fließen zu den Lymphknoten, Milz, muköse und kutane lymphoide Gewebe und zirkulieren ebenfalls. Reifung der Mononuklearen Phagozyten haben einen Hufeisenförmigen Kern Stammzelle Monoblast (Knochenmark) Monozyte (Blut) Makrophage Aktivierung: aktivierter Makrophage im Gewebe Differenzierung: Microglia (ZNS), Kupffer Zellen (Leber), Alveolare Makrophagen (Lunge), Osteoclasten (Knochen) Primäre (generative) lymphatische Organe Organe, in denen die Lymphozyten das erste Mal den Antigenrezeptor exprimieren und phänotypisch sowie funktionale Reife erlangen. Knochenmark - Reifung von B-Lymphozyten Thymus - Reifung von T-Lymphozyten - generatives Organ - Je weiter entwickelt die T-Zellen sind, desto weiter wandern sie von außen (Cortex) nach innen (Medulla) Sekundäre (periphäre) lymphatische Organe Organe, in denen die Antwort auf Fremd-Antigene initiiert und entwickelt werden. Lymphatisches System Milz Immunsystem der Haut Immunsystem der Schleimhäute Lymphatisches System Lymphflüssigkeit (= Lymphe) Lymphgefäße Lymphknoten Lymphflüssigkeit transportiert Zellen und Antigene vom Infektionsort zu den Lymphknoten. Bei einer Infektion nehmen dendritische Zellen Antigene auf und transportieren sie zu den Lymphknoten Lymphgefäße - Lymphgefäße nehmen interstitielle Flüssigkeit aus dem Gewebe auf (Gewebsdrainage zur Entwässerung) - Afferente (zum Lymphknoten hinleitende) und efferente (ableitende) Gefäße bilden mit den Lymphknoten ein Leitungssystem im Körper. - Viele Lymphgefäße schließen sich zusammen und münden in den thoracic duct. Daraus entleert sich die Lymphe in die Vena Cava. Immunologie Decker 4

8 Lymphknoten sind die Orte, an dem Antworten des adaptiven Immunsystems auf Antigene initiiert werden. Bestehend aus - Cortex (Rinde) - Paracortex: T-Zellzone - Lymphoide Follikel im Paracortex: B-Zellzone - Medulla (Mark): besteht aus Sinus (Gefäß, ohne fixe Abgrenzung), in die sich die Lymphflüssigkeit ergießt Wird durch Lymphsystem und Blutgefäßsystem gespeist Lymphozyten besitzen Zelloberflächenrezeptoren (homing receptor, L-Selektin) wenn sie im Lymphknoten bleiben sollen Außerdem haben sie Chemokinrezeptoren (T-Zellen: CCR7, B-Zellen: CCR5), die auf Chemokine reagieren und die Zellen durch Chemotaxis im Lymphknoten halten. Die höchste Konzentration an B- Zell-Chemokin findet man in den Follikeln, und an T-Zell-Chemokin im Parakortex. Draining Lymphnode: Lymphknoten, der über afferente Lymphgefäße mit der Infektionsstelle verbunden ist. Milz - Ort des Erythrozytenabbaus und -speichers - Ähnliche Strukturen wie im Lymphknoten: o T-Zell-Zone um die Zentralarterie herum (PALS periarteriolar lymphoid sheath) o B-Zell-Zone (Sekundärfollikel) mit Keimzentrum und Marginal (Rand-)zone Wanderung der T-Lymphozyten: - naiver Lymphozyt (kam noch nie mit Antigen in Kontakt) muss in Milz/Lymphknoten festgehalten werden - Kontakt mit Antigen: Aktivierung, Vermehrung, Effektor-Lymphozyt wandert zum Infektionsort Der naive T-Lymphozyt exprimiert viel L-Selectin (Homing Rezeptor) bindet L-Selectin-Ligand auf Endothelzellen der HEV (= High Endothel Venules: kleine Venolen, die mit hohen, isoprismatischen Endothelzellen ausgekleidet sind) Durch die hohe Konzentration an L-Selektin-Ligand auf HEV-Zellen haften daran mehr Lymphozyten als in normalen Venolen. HEV kommen vor allem in sekundären lymphatischen Organen vor. exprimiert viel CCR7 (Chemokinrezeptor), sodass er in den Lymphknoten wandert Der aktivierte T-Lymphozyt exprimiert nur noch wenig L-Selektin und wenig CCR7, die Strukturen, die ihn in die T-Zell-Zone des Lymphknotens gebracht hat und dort hält, geht verloren! Er wird nicht mehr im Lymphknoten festgehalten, sondern kann zur Infektionsstelle diffundieren. exprimiert viele E- oder P-Selectin-Liganden und Integrine Bei einer Infektion exprimieren Endothelzellen am Ort der Entzündung Adhäsionsmoleküle (E-/P-Selectin, ICAM- 1/VCAM-1) die mit den Rezeptoren (E-/P-Selectin-Liganden, Integrine) auf den T-Lymphozyten interagieren Immunsystem der Haut Epidermis: - Dendritische Zellen (Langerhans-Zellen): bringen Antigene zu Lymphknoten - Intraepidermale Lymphozyten: keine naiven T-Lymphozyten Dermis: - Lymphgefäße führen zu den Lymphknoten - T-Lymphocyten - Makrophagen - perivasculäre Lymphoczyten und Makrophagen Immunologie Decker 5

9 Immunsystem der Schleimhäute - MALT mucosal associated lymphatic tissue - Intrepitheliale Lymphozyten - Lymphozyten verteilt in der Lamina Propria (Bindegewebe unterhalb des Schleimhautepithels) - Antigenerkennende Zellen - Peyer s patch = wie Lymphfollikel in Lymphknoten, liegen in der Lamina propria und enthalten vor allem B-Zellen Überblick Immunantwort in vivo: Infektion (der Haut): Aufnahme von Antigen durch dendritische Zelle, bringt Antigen zu Lymphknoten (afferente Lymphgefäße), dort werden die naiven Lymphozyten aktiviert, vermehren sich, reifen zu Effektor-Lymphozyten und Gedächtnis Lymphozyten heran, produzieren Antikörper. Verlassen den Lymphknoten und gelangen über den Blutkreislauf zur Peripherie bzw. zum Ort der Infektion und bekämpfen diese. Gedächtnis-Lymphozyten lassen sich in den Geweben nieder und warten auf die nächste Infektion. Antikörper und Antigene Serum, Antiserum: Blut besteht aus Plasma und Zellen. Wenn man Plasma hitzebehandelt, entsteht ein Gerinnungsklumpen (Coagulum) und das Serum in dem sich die Antikörper befinden. Ein gesunder Mensch produziert ca. 3g Antikörper (hauptsächlich Immunglobulin A, IgA) pro Tag. Serum, das eine detektierbare Zahl an Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen enthält, bezeichnet man als Antiserum. Antikörper Struktur Immunglobuline Antikörper soll ein Antigen erkennen: (Antigen-) Bindungsstelle und eine Effektorfunktion haben: Effektorteil (Fc-Region) um dafür zu sorgen, dass Antigene eliminiert werden Besteht aus 4 Untereinheiten, 2 schwere und 2 leichte Ketten. Sieht aus wie ein doppelt übereinandergelegtes Y, die schweren Ketten bilden im wesentlichen das äußere Y, die leichten sind nur oben innen an den Armen. Unten am Y sind die C-Termini, oben sind die N-Termini. Vor der Gabelung befindet sich das Gelenk (= Hinge), die Arme sind beweglich denn jeder Arm kann an ein Antigen binden. Die sind aber nicht immer im selben Abstand. Überall sind Blasen, die mit Disulfidbrücken verbunden sind, das sind die Ig-Domänen. Die sind fast alle konstant (C H/L für constant region heavy/light), bis auf die äußeren Blasen an den Armen, den Antigen-bindingsites, hier sind die Ig-Domänen variabel (V H, V L ). Im Stiel befindet sich der Fc-Region (Effektorteil). ( vgl. Bild) Versuch: Proteolytische Spaltung Die Funktion der einzelnen Fragmente wurde durch proteolytische Spaltung von IgG mit Papain (oberhalb der Hinge-Region 2 einzelne Arme + Stiel) bzw. Pepsin (unterhalb der Hinge-Region Doppelarm + Stiel) herausgefunden Es gibt 2 Formen von IgM: - sezerniertes/freies IgM: ohne Transmembrandomäne im Stiel - Membran-IgM (B-Zellrezeptor): mit Transmembrandomäne nahe am C-Terminus unten an der schweren Kette, der Antikörper ist in der Membran (der B-Lymphozyten) gebunden, die Arme ragen aus der Zelle heraus. Immunologie Decker 6

10 Ig-Domänen Ig Domänen sind stark von β-faltblattstruktur geprägt Variable region: Die variablen Regionen der leichten Ketten haben mehrere Loops, von denen drei hypervariable Loops an der Antigenerkennung beteiligt sind (= CDR complementarity-determinig regions). Es müssen aber nicht immer alle drei Loops an der Bindung beteiligt sein. Epitop = Struktur eines Proteins o.ä., welche erkannt wird und mit Antikörper interagiert. Meist ca. 7-9 AS lang. Konformationsdeterminante: erst die Faltung zum fertigen Protein bringt die AS des Epitops zusammen, die Determinante geht bei der Denaturierung verloren und wird vom Antikörper nicht mehr erkannt. Lineare Determinante: Das Epitop wird in seiner linearen Form erkannt. Es kann in denaturierter Form und, solange es zugänglich ist, auch im gefalteten Protein gebunden werden. Wenn es allerdings innen liegt, also unzugänglich ist, kann der Antikörper nicht mehr binden. Neoantigene Determinanten: Durch Modifikationen am Protein (z.b. Phosphorylierung, Proteolyse) können neue Epitope entstehen. Eigenschaften von Antikörpern Spezifität von Antikörpern Am Beispiel der Haptenen: Experiment von Karl Landsteiner (entdeckte die Blutgruppen) - Haptene = niedermolekulare org. Substanzen, die allein keine Immunreaktion auslösen können, aber an ein größeres Molekül (z.b. Protein) gekoppelt schon: es werden Antikörper gebildet - Maus wurde mit gekoppeltem meta-azobenzensulfonat (= Hapten) immunisiert - Die gebildeten Antikörper konnten Haptene mit selber Summenformel aber unterschiedlichen Konformationen (meta, ortho, para) unterscheiden. Ig-Isotypen IgG Standard IgE hat eine konstante Ig-Domäne am Stiel mehr als das IgG IgM Pentamer, 10 Antigenbindungsstellen, J-Chain (joining chain) verbindet die einzelnen Untereinheiten IgA Dimer oder Trimer, durch J-Chain verbunden Zahl der Bindungsstellen Je hochwertiger ein Antikörper ist, d.h. je mehr Bindestellen es hat, desto höher ist die Affinität, d.h. eine polyvalente Bindung geht schwerer wieder auf als eine mono- oder bivalente Bindung Avidität besteht aus der intrinsischen Affinität einer Bindestelle und der Anzahl gleichartiger Bindungen Die Herstellung unterschiedlicher Ig-Isotypen bedeutet eine Anpassung an die unterschiedlichen Phasen der Immunreaktion: Anfangs wird viel IgM gebildet, da nur wenige Antikörper da sind. Später soll die Effektorwirkung dominieren, daher wird mehr IgG gebildet. Formation von Antikörper-Antigen-Komplexen Antikörper-Überschuss: kleine Komplexe Gleichgewicht an AK/AG: große Komplexe Antigen-Überschuss: kleine Komplexe Die Effektorfunktion des Antikörpers 1. Neutralisation von Antigenen durch Binden an Oberflächenrezeptoren, Liganden, usw. und verhindern Infektion von Körperzellen, Toxine verlieren durch die Bindung von Antikörpern ihre toxische Eigenschaften 2. Opsonisieren von Antigen Antigen wird besser erkennbar gemacht für Phagozyten. Fc- Rezeptoren auf Phagozyten erkennen den Effektor (Fc)-Teil, binden, nehmen Antigen/Mikrobe effizienter auf erweiterte Phagozytose, Aktivierung von Phagozyten Immunologie Decker 7

11 3. Komplementaktivierung: es macht Mikroben kaputt (Lyse), indirekte opsonisierende Wirkung Phagozytose von Mikroben mit Komplement-Fragmenten an der Oberfläche, Entzündungsreaktion 4. Antikörperabhängige Zellvermittelte Cytotoxizität (ADCC): IgG bindet an Oberflächenantigen auf Körperzellen, dieses wird von NK-Zelle per Low-affinity Fc-Rezeptor erkannt und die Zelle wird lysiert. Parameter für Antigen: - Größe - Komplexität bei komplexeren können mehrere Antikörper binden - Fremdheit je fremder, desto besseres Antigen - Stabilität- wenn chem. Nicht stabil, ändert sich die Struktur, Antigen ist nicht erkennbar steigende Antigenizität bedeutet bessere Immunogenizität Änderungen in Antikörper Struktur und Funktion 1. Affinity maturation (Somatische Mutation der variablen Region): verbesserte Affinität, Spezifität und Effektorfunktion bleiben gleich 2. Wechsel von membrangebundener Form zu sezernierter Form: Affinität und Spezifität bleibt gleich, Funktion geändert: Effektorfunktion statt B-Zell-Rezeptor 3. Isotype switching Austausch der konstanten Region geänderte Antikörperklasse, Affinität bleibt gleich, Funktion ändert sich, Switching bestimmt die Art der Immunreaktion IgM davon ausgehend passiert das isotype switching zu IgG oder IgA IgE vor allem bei allergischen Reaktionen Herstellung monoklonaler Antikörper Polyklonale Antikörper: Die meisten Antigene haben mehrere Epitope, die von unterschiedlichen Antikörpern erkannt werden. Die Summe der unterschiedlichen Antikörper gegen ein Antigen wird als polyklonale Antikörper bezeichnet. polyklonale Immunreaktion Nachteil: es besteht keine exakte Immunspezifität, es kann zu Kreuzreaktionen mit ähnlichen Epitopen kommen. Monoklonale Antikörper sind Antiköroper, die nur ein einziges Epitop erkennen. Sie stammen alle von ein und derselben B-Zelle ab. Biochemischer Nutzen: Diagnostische Methode zum exakten Proteinnachweis (z.b. Western Blot) Produktion der monoklonalen Antikörper 1. Immunisierung eines Tieres (z.b. Maus) mit Antigen X. Es entstehen viele verschiedene B-Zellen, die jeweils andere Epitope von X erkennen. Man will aber nur einen speziellen davon haben. 2. Entnahme der Milz: Enthält proliferierende B-Zellen, die Antikörper gegen X produzieren 3. Fusion der isolierten B-Zellen mit immortalisierten Myelomazellen (Tumorzellen) Entstehung von Hybridomzellen 4. Selektion auf HAT-Medium Tumorzellen haben einen Fehler im Purinstoffwechsel, können keine Purine neu synthetisieren. Die B-Zellen können dafür nur Purine neu synthetisieren, nicht umwandeln. Im HAT-Medium können beide nicht wachsen, nur die Hybridome 5. Zellklonierung: Vereinzelung der Hybridomzellen zu Kolonien, die von einer einzelnen Zelle abstammen 6. Selektion der Kolonie, die den gewünschten anti-x Antikörper produziert. Produkt: Hybridomzellen, die den monoklonalen Anti-X-Antikörper produzieren und unsterblich sind! Immunologie Decker 8

12 Antigenerkennung durch T-Zellen und Antigenpräsentation Der Antigenrezeptor von B-Zellen ist ein membrangebundener Antikörper, der Antigene in der nativen Form erkennt. T-Zellrezeptor (TCR) Der Antigenrezeptor von T-Zellen ist ein membrangebundener αβ-rezeptor. Er erkennt ein prozessiertes Antigen nur im Komplex mit MHC-Proteinen. Struktur: Heterodimer aus zwei gleichschweren Ketten. Die Ketten haben je 1 konstante und 1 variable Ig-Domäne. Disulfidbrücken verbinden die beiden Ketten und stabilisieren die Ig-Domänen. Interaktion mit MHC-Molekülen: Antigen liegt in Taschen des MHC-Komplexes. Der T-Zellrezeptor erkennt Antigen und MHC MHC: Major Histocompatibility Complex Ein größeres Protein, kommt in jeder Körperzelle vor. Es hat Taschen/Einbuchtungen, in die das kleinere Antigen-Peptid hineinpasst. Dies sichert eine definierte Länge und bestimmt die AS-Sequenz, welche als Anker dienen und genau in die Taschen hineinpassen muss. Der T-Zellrezeptor bindet das Antigen sowie das MHC-Protein an zwei Stellen. Versuch: MHC ist verantwortlich für Transplantatabstoßung und die Qualität der Immunantwort. MHC wurde durch Transplantationsversuche in Mäusen entdeckt. Durch lange Inzuchtlinien wurde die genetische Variabilität von Individuen so stark eingeschränkt, dass sie untereinander Transplantate von anderen Mäusen annehmen konnten, ohne diese abzustoßen. Bei Übertragung von Transplantaten auf Mäuse einer anderen Linie wurden diese schon abgestoßen. Mäuse, die den gleichen MHC-Komplex besitzen sind vom selben Haplotyp. Major Histocompatibility Complex = Haupt-Gewebsverträglichkeits-Komplex. Durch Kreuzungen wurde der MHC Locus identifiziert. MHC ist auch für die Stärke der Immunreaktion verantwortlich. Individuen mit unterschiedlichem Haplotyp reagieren unterschiedlich auf das selbe Antigen. MHC-Locus - Viele Gene - Nur Klasse I und II MHC interessant - Unterschied zwischen Maus und Mensch: Anordnung am Chromosom Klasse I MHC: - Transmembranprotein - Schwere α-kette mit Antigenfragment-Bindungsstelle und einer Ig-Domäne - β 2 -Microglobulin: stabilisiert α-kette in der Membran, leistet keinen Beitrag zur Antigenbindung AS lange Peptide gebunden - alle Zellen besitzen MHC I - MHC I präsentiert intrazelluläre Antigene Klasse II MHC: - Transmembranprotein - α- und β-kette sind symmetrisch und bilden mit den N-terminalen Enden die Peptidbindestelle AS passen in die Peptidbindungsstelle, bis zu 30 möglich - nur Antigenpräsentierende Zellen haben MHC II - MHC II präsentiert extrazelluläre Antigene Immunologie Decker 9

13 Genetischer Polymorphismus: = Hochvariable Aminosäuresequenz des selben Proteins innerhalb einer Spezies Die Peptidbindestelle der MHC-Proteine enthält viele polymorphe AS genetischer Polymorphismus des MHC viele Allele für MHC I und MHC II. Normalerweise gibt es eine endliche Anzahl an Allelen, bei MHC gibt es sehr viele Allele, der genetische Polymorphismus ist so stark, dass eigentlich bei keinen natürlichen Individuen gleiche MHC-Kombinationen vorkommen Die Qualität der Immunreaktion hängt vom Haplotyp ab: Durch den Polymorphismus in der Peptidbindungsstelle reagiert jedes MHC anders auf ein Antigen. Aus Sicht der Gesamtpopulation ergibt das den großen Nutzen, dass es für egal welches Antigen sicher irgendein Individuum existiert, dass eine besonders gute Immunabwehr hat: Einer wird schon überleben! Immunodominante Epitope passen besonders gut in die MHC- Tasche Genetische Restriktion der Immunantwort (Self-MHC restriction of T-cells) T-Zellen erkennen MHC des eigenen Individuums, aber keine fremden MHC-Proteine T-Zellen interagieren nicht nur mit dem MHC-gebundenen Antigen, sondern auch mit dem MHC- Komplex selbst Versuch: Nachweis der MHC Restriktion von cytotoxtischen T-Lymphozyten durch einen Cytotoxicitiy assey 1. Infektion einer Maus vom Stamm A mit Virus (LCMV Lymphocytic Choriomeningitis Virus) 2. Isolation cytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) nach 7 Tagen 3. Fibroblasten aus Stamm A und B mit Virus infizieren 4. Cytotoxicity Assay: Cokultivierung von CTL und - infizierten Fibroblasten A CTL erkennt Antigen und eigenes MHC Lyse der Fibroblasten - nicht-infizierten Fibroblasten A CTL erkennt eigenes MHC nicht da kein Fremdantigen gebunden keine Lyse - infizierten Fibroblasten B CTL erkennt fremdes MHC nicht keine Lyse Genetischer Polymorphismus bewirkt somit 1. die Qualität der Immunreaktion durch unterschiedliche Affinitäten der MHC-Allele 2. die Genetische Restriktion: T-Zellen interagieren nur mit körpereigenen MHC-Proteinen Die Abstoßung erfolgt meist dadurch, dass Proteine des Transplantats selbst als fremde Antigene erkannt werden, z.b. schon die fremden MHC-Proteine. Dies sorgt für Kontaktpunkte zwischen MHC und T-Zellen zusätzlich zum Antigen. TCR erkennt einen Komplex aus Antigen und MHC. MHC muss aber vom selben Typ sein, wegen des genetischen Polymorphismus, d.h. vom Typ A. Typ B hat geringfügig andere AS-Sequenz, die Interaktion ist nicht stark genug. Dies führt zu Transplantat-Abstoßungen, weil im Transplantat ein anderes MHC exprimiert wird, dieser ist dem Körper fremd. Für eine Transplantation braucht man möglichst viele gleiche MHC. Qualität der Immunreaktion ist auch abhängig vom Typ des MHC, da ein Antigen durch unterschiedliche MHC unterschiedlich gut gebunden wird. Genetische Restriktion: Wenn im Transplantat ein Virus ist, wird dieser nicht erkannt, da zwar die MHC des Transplantats das Antigen präsentieren, aber die T-Zellen des Empfängers nicht mit den MHC-Proteinen interagieren können. Das Spenderorgan ist immunologisch Fremd, von alloreaktiven zellen werden fremde MHC mit eigen- Antigen als eigene MHC mit fremdem Antigen erkannt. Immunologie Decker 10

14 Antigenpräsentierende Zellen (APC) = Accessory Cells Prozessieren Antigene und präsentieren Epitop im Komplex mit MHC an der Zelloberfläche Dendritische Zellen - wichtigste APC - konstitutive Expression von MHC II - konstitutive Expression von Co-Stimulatoren - aktivieren in den Lymphknoten naive T-Zellen Effektor T-Zellen leiten Immunantwort ein Makrophagen: - MHC II nur im aktivierten Zustand (durch IFN-γ) - Produktion von Co-Stimulatoren wird induziert durch LPS, IFN-γ bzw. CD40-CD40L- Interaktion - Aktivieren Effektor T-Zellen die wiederum Makrophagen aktivieren Zellvermittelte Immunantwort B-Lymphozyten: - konstitutive Expression von MHC II (durch IL-4 verstärkt) - Co-Stimulatoren induzierbar - präsentieren das Antigen T Helfer-Zellen B-Zell Aktivierung humorale Immunantwort Gefäß-Endothelzellen: - MHC II induzierbar (IFN-γ) - Co-Stimulatoren konstitutiv - könnte zuständig sein für die Aktivierung Antigenspezifischer T-Zellen am Infektionsort Epithel-/Mesenchymzellen: - MHC II induzierbar durch IFN-γ - Keine Costimulatoren - Funktion noch nicht bekannt Wanderung und Reifung von Dendritischen Zellen Dendritische Zellen (DC) reifen während ihrer Wanderung zum Lymphknoten zu effektiven antigenpräsentierenden Zellen. Erst dort soll das Antigen präsentiert werden. MHC II ist in den unreifen (Langerhans) Zellen noch instabil, dafür können Antigene gut eingefangen werden. In der reifen dendritischen Zelle werden dann viele Co-Stimulatoren exprimiert, die MHC II-Halbwertszeit ist groß, d.h. die MHC II-Antigen-Komplexe sind stabil. Dafür ist die Fähigkeit zur Antigenaufnahme schlecht, der Fc-Rezeptor wird nicht mehr exprimiert. Mechanismen der Antigenpräsentation MHC I präsentiert intrazelluläre Antigene, auf allen Zellen vorhanden MHC II präsentiert extrazelluläre Antigene, nur auf APC vorhanden MHC II Pathway 1. Phagozytose/Endozytose von extrazellulären Proteinen 2. Verschmelzung von Endosom und Lysosom 3. Prozessierung (Abbau) von aufgenommenen Proteinen im Lysosom 4. ER: Synthese und Fertigstellung des MHC II Moleküls, Blockade der Antigenbindungsstelle durch invariante Kette (invariant chain) damit keine intrazellulären Antigene gebunden werden 5. Golgi Apparat: Bildung exozytotischer Vesikel 6. Verschmelzung der Vesikel mit Lysosomen Proteolytische Spaltung der invarianten Kette, letztes Stück im MHC II (CLIP) wird vom Protein HLA-DM entfernt 7. Antigen bindet an MHC II 8. Exocytose: Antigen gelangt im MHC-Komplex an die Oberfläche. 9. Erkennung durch CD4 + Helfer Zellen (Th) Cytokinproduktion - Makrophage Makrophagenaktivierung, Zerstörung des phagozytierten Antigen - B-Zelle Antikörperproduktion durch B-Zellen Immunologie Decker 11

15 MHC I Pathway 1. Proteolytischer Abbau cytosolischer Protein im Proteasome 2. Peptide gelangen über TAP (Transporter) ins ER 3. ER: Translation beider MHC I-Ketten Komplexbildung mit dem Fragment 4. Exocytose über Golgi-Vesikel zur Membran 5. Oberflächenpräsentation von MHCI-Antigen Komplex 6. Erkennung durch CD8 + Cytotoxische T-Lymphozyten (CTL) Lyse der Antigen-exprimierenden Zelle Cross Präsentation von Antigen: = Bindung von extrazellulärem Antigen an MHCI oder intrazellulärem Antigen an MHCII. Beispiel: eine Virus-infizierte Zelle wird von dendritischen Zellen aufgenommen Präsentation von Antigenen durch MHC I (statt MHC II) MHC I-abhängige Antwort durch CD8 + T-Zellen Transplantatabstoßung Alloreaktivität: Alloreaktion erfolgt auf ein Gewebe eines Individuums der selben Spezies in einem anederen Individuum Direkte Alloantigen-Präsentation Nicht das Antigen im MHC-Komplex wird erkannt, sondern das MHC-Molekül selbst. Klassische Alloantigen-Präsentation Fremdes MHC-Protein wird von dendritischen Zellen aufgenommen, prozessiert und im Komplex mit eigenem MHC präsentiert. T-Zellaktivierung und -differenzierung - Kein Mechanismus, der nur richtige Antigenrezeptoren entstehen lässt - Nachgeschaltete periphere Toleranz : Inaktivierung autoreaktiver T-Zellen in der Peripherie - Autoreaktive T-Zellen werden nach der Produktion ausselektiert T-Zellrezeptor und Accessory Molecules T-Zellrezeptor-Komplex - TCR hat keine Signaltransduktionsfunktion - ist (wahrscheinlich) direkt verbunden mit ξ-kette - CD3 und ξ-protein mit ITAMs (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) Komplex für die Signaltransduktion (Tyrosine werden phosphoryliert und werden damit zu Andockstellen für Signaltransduktionsmoleküle) Immunologische Synapse TC-Rezeptor Komplex - TCR: spezifische Antigenerkennung, keine Signaltransduktionsfunktion - CD3 und ξ: Signaltransduktion Accessory Molecules - Co-Rezeptoren: verstärken den Kontakt zwischen APC und T-Zelle, haben auch Signaltransduktionsfunktion o CD4: auf T-Helferzellen Interaktion mit MHC II o CD8: auf cytotoxischen T-Zellen Interaktion mit MHC I - Liganden für Co-Stimulatoren: o CD28: Verstärkt das Signal von CD3, damit Aktivierung der T-Zelle erfolgt - Integrine: erhöhen die Affinität von TC zu APC und verstärken damit die Adhäsion die Aktivierung von TC erfolgt erst bei längerem Kontakt von einigen Stunden Immunologie Decker 12

16 T-Zell-Accessory molecules und ihre Liganden T-Zelle Antigenpräsentierende Zelle LFA-1 ICAM-1 CD2 LFA-3 CD28 B7 CD4 MHC II CD8 MHC Aktivierung und Effektorphase von CD4 + T-Lymphozyten 1. Recognition phase Bindung von APC, Antigenerkennung 2. Activation phase Produktion von Cytokin IL-2 und IL-2 Rezeptor Autokrine Zellproliferation, klonale Expansion 3. Effector phase Differenzierung zu Effektor- und Gedächtniszellen Makrophagenaktivierung B-Zell-Aktivierung Antikörperproduktion Entzündungsreaktion Cytokinproduktion Aktivierung CD8 + T-Zellen und Differenzierung zu Cytotoxischen T- Zellen T cell-mediated cytolysis Subpopulationen der T-Zellen a. MHC restricted mit α/β Rezeptoren (α/β bezieht sich auf die beiden Ketten des T-Zellrezeptors) T H (CD4 + ), T-Helferzellen: - T H 1: fördert hauptsächlich zelluläre (Typ 1) Immunantwort durch Produktion makrophagenaktivierender Stoffe - T H 2: fördert hauptsächlich humorale (Typ2) Immunantwort Tc (CD8 + ), cytotoxische T-Zellen: antivirale Immunantwort Regulatorische (Suppressor-)T-Zellen: antigenspezifische Repression von (Auto-)Immunantworten Periphere Toleranz Non MHC restricted γδ-t-zellen: γδ-t-zellrezeptor (statt αβ) haben weder CD4 noch CD8 Antigenpräsentation durch nicht-klassische MHC-Proteine stellen einen großen Teil der T-Zellpopulation in intraepithelialem Gewebe beschränkte TCR-Vielfalt, erkennen stark konservierte Antigene (z.b. heat shock proteine) NKT-Zellen: besitzen Oberflächenmerkmale von NK-Zellen limitiertes Repertoire von αβ-t-zelrezeptoren erkennen Glycolipide in Kombination mit CD1 haben bedeutsame Antitumorfunktion Aktivierung und Effektorphase von T 1 - und T 2 -Helferzellen Die Festlegung von CD4 + -Zellen auf T H 1 oder T H 2 erfolgt im Zuge der primären Aktivierung im Lymphknoten. T 1 -Helferzellen Aktivierung Das von aktiviert Makrophagen und dendritischen Zellen produzierte IL-12 (Interleukin) induziert über den STAT4 (signal transducer and activator of transcription) Signaltransduktionsweg T H 1 Zellentwicklung. In Folge wird überwiegen die zelluläre Immunantwort eingeleitet. Immunologie Decker 13

17 Effektorphase: Cytokinproduktion von T H 1 Zellen - IFN-γ (Interferon-γ) o aktiviert Makrophagen und verstärkt die Eliminierung von Mikroorganismen o fördert die Produktion von opsonisierenden und Komplementsystem-bindenden Antikörpern durch B-Zellen verstärkte die die Opsonisierung und Phygozytose o + IL-2: trägt zur Differenzierung von cytotoxischen T-Lymphozyten bei - TNF (Tumor necrosis factor) o aktiviert Neutrophile und damit die Eliminierung von Mikroorganismen T 2 -Helferzellen Aktivierung IL-4 (aus größtenteils unbekannten Quellen, wahrscheinlich von T-Zellen selbst) induziert über den STAT6 Signaltransduktionsweg T H 2 Zellentwicklung. In Folge wird überwiegend die humorale Immunantwort eingeleitet. Effektorphase: Cytokinproduktion von T H 2 Zellen - IL-4 o o - IL-5 o Induziert Isotype switching zu IgG neutralisiert Toxine IgE Degranulierung von Mastzellen, Spielt eine Rolle bei allergische Reaktionen + IL10 Inhibiert Makrophagenaktivität Aktiviert Eosinophile bekämpfen Parasiten Cytokinfunktionen Überblick - IL-2 o autokrine Wirkung führt zur Expression von IL-2 Rezeptor auf CD4 + -Zellen Zellproliferation von CD4 + -Zellen o fördert B-Zellproliferation o fördert Proliferation und Aktivität von NK-Zellen - IL-4 o Induziert Isotype switching zu IgG und IgE o + IL10 Inhibiert Makrophagenaktivität o Initiiert die Differenzierung zu T H 2-Zellen - IL-12 o Von aktivierten Makrophagen und dendritischen Zellen gebildet o Initiiert die Differenzierung zu T H 1-Zellen o Stimuliert die IFN-γ Sekretion von T H 1-, NK- und CD8 + -Zellen Phagozytenaktivierung o Regt Differenzierung von NK- und CD8 +- -Zellen an erhöhte cytotoxische Aktivität - IFN-γ o aktiviert Makrophagen und verstärkt die Eliminierung von Mikroorganismen o fördert die Produktion von opsonisierenden und Komplementsystem-bindenden Antikörpern o fördert die Differenzierung zu T H 1-Zellen o erhöht die MHC-Expression und Antigenpräsentation in APC - TNF o Aktiviert Neutrophile und damit die Eliminierung von Mikroorganismen o Entzündungsreaktion - IL-5 o Aktiviert Eosinophile Immunologie Decker 14

18 (Regulatorische) Suppressor-T-Zellen Suppressor-T-Zellen inhibieren T-Zell-Aktivierung und Effektorfunktionen möglicherweise durch - Sekretion von löslichen suppressor factors wie z.b. TGF-β, IL-10, IL-4 - direkten Zell-Zell-Kontakt Es ist noch sehr wenig über diese (auch als T H 3-Zellen bezeichneten) Klasse von T-Zellen. B-Zellaktivierung und -differenzierung Phasen der humoralen Immunantwort 1. Recognition phase Antigenkontakt Aktivierung durch T-Helferzellen und andere Stimuli 2. Aktivation phase: Klonale Expansion, Proliferation, Differenzierung zur - Plasmazelle Antikörperproduktion Isotype Switching Affinitätsreifung - Gedächtniszelle: haben Affinitätsreifung und Isotype Switching schon durchlaufen Kinetik der Immunantwort Primäre Immunantwort: 1. Aktivierung, Proliferation, Differentierung (Affinitätsreifung) 2. Plasmazellen produzieren hauptsächlich IgM und nur wenig IgG 3. Immunreaktion klingt ab: Gedächtnis-B-Zellen und langlebige Plasmazellen bleiben zurück ( Plasmazellen produzieren ununterbrochen eine niedrige Konzentration von Antikörpern) = Immunologisches Gedächtnis Sekundäre Antwort: - Hauptsächlich hoch-affines IgG gebildet - Schnellere, heftigere Reaktion - Gedächtnis-B-Zellen und langlebige Plasmazellen bleiben zurück - Wird nur durch Protein-Antigene ausgelöst B-Zellrezeptor-Komplex - BCR ist membranständiger Antikörper (IgM) ohne Signaltransduktionsfähigkeit - Igα und Igβ sind mit BCR assoziiert und zuständig für die Signaltransduktion über ITAMs - Der Komplex hat 2 Aufgaben: 1. Antigenbindung führt zur Aktivierung der B-Zelle 2. Antigenbindung führt zur Internalisierung des Antigens in endosomale Vesikel Aktivierung von B-Zellen durch das Komplementsystem Der Kontakt von C3d (Komplementsystem) gebundenen Mikroorganismen mit dem BCR und CR2 führt über Syk- und PI3-Kinasenaktivierung zur B-Zellaktivierung..Crossliniking der BCR auf der B-Zelloberfläche durch Antigene Durch Bindung multivalenter Antigene (mehrer Bindungsstellen für Antikörper auf einem Antigen) kommt es zum Clustering membrangebundener Antikörper (IgM) auf der Oberfläche von B-Zellen. Das führt zu einer Signaltransduktionskaskade, die den Prozess der Aktivierung initiiert. Die Aktivierung bewirkt: - längere Lebensdauer - Mitose - verstärkte B7 Expression - verstärkte Cytokin-Rezeptorexpression - Migration: die B-Zelle verlässt den Lymphfollikel und wandert in T-Zell-reiche Gebiete Immunologie Decker 15

19 Humorale Imunantwort Lymphknoten Frühe Ereignisse: 1. Aktivierung und Migration von T-/B-Lymphozyten: T-und B-Zellen erkennen Antigen und wandern zum Follikelrand 2. T-/B-Zellinteraktion am Follikelrand Bidirektionale Aktivierung 3. B-Zelldifferenzierung zur Plasmazelle: Ig-Sekretion, Isotype Switching Später Ereignisse: 4. Keimzentrumsreaktion: Affinitätsreifung, Gedächtnis-B-Zellen B-Zell-Antigenpräsentation an T-Zellen 1. Antigenbindung und Crosslinking der BCR 2. Internalisierung und Prozessierung des Antigens Expression von B7 3. Präsentation des prozessierten Antigens im Komplex mit MHC II an T H -Zelle (B- und T-Zellrezeptor müssen übereinstimmen!) Co-Stimulation durch Bindung von B7 an CD28 4. B-Zelle: Expression von CD40 T-Zelle: Expression von CD40-Ligand und Cytokinen 5. gegenseitige Aktivierung 6. Proliferation und Differenzierung der B-Zellen Ig Heavy Chain Isotype Switching Eine durch Antigene aktivierte B-Zelle proliferiert zwar zur Plasmazelle und produziert sezerniertes IgM, für die Differenzierung und Isotype Switching ist aber der Kontakt mit T H -Zellen notwendig. Durch die Wirkung von Cytokinen wird das Isotype Switching induziert. - Kein Cytokin IgM Komplementsystemaktivierung - INF-γ IgG Komplementsystemaktivierung, Fc-Rezeptor-abhängige Phagocytose - IL-4 IgE, IgG Immunität gegen Parasiten, Mastzellendegranulierung (Hypersensitivität) - TGF-β + IL-5 IgA Mukosale Immunität, IgA kann Epithelien durchwandern und wird auf der Oberfläche als first line deffence aktiv Untersuchungen in vitro haben ergeben, dass die Stimulation von B-Zellen durch LPS (Lipopolysaccharid) gleichzeitig mit unterschiedlichen Cytokinen zu unterschiedlicher Antikörperproduktion führt. Keimzentrumsreaktion in T-Zell-abhängigen Antikörperreaktionen in den Lymphknoten Der Keimzentrumreaktion geht die Aktivierung der B-Zellen durch T H -Zellen und Isotype Switching am Rand der Lymphfollikel voraus 1. Die aktivierte B-Zellen wandern wieder in die Follikel ein und proliferieren dort (dunkle Zone) 2. Somatische Hypermutation vom Ig V Gen (Gen für variable Region des Antikörpers) Die Gene für die Antigenbindungsstelle der Antikörper werden mutiert. Dadurch entstehen B- Zellen mit sehr hoher Antigenaffinität, aber auch solche, die das Antigen nicht mehr erkennen. 3. Selektion der der high-affinity B-Zellen Die Selektion erfolgt durch follicular dendritic cells, die das Antigen auf ihrer Oberfläche präsentieren. Sie binden mit dem Fc-Rezeptor Antigene, an die schon Antikörper gebunden haben, oder durch das Komplementsystem erkannte Antigene, weil B-Zellen nur native Antigene erkennen. 4. B-Zellen, die das Antigen nicht mehr erkennen, sterben, high-affinity B-Zellen proliferieren Immunologie Decker 16

20 Lymphozytenreifung und Expression von Antigen-Rezeptor-Genen Lymphozytenreifung Stammzelle: Pro-Lymphozyte: - Wachstumsfaktor-abhängige Proliferation Prä-Lymphozyte: - Prä-Antigenrezeptorexpression (Nur 1 Kette) - Vermehrung Unreife Lymphozyte: - Die 2. Kette wird exprimiert - Self antigen dependence wenn eigenes Antigen erkannt wird, werden sie rausgeschmissen - Selektion des immunologischen Repertoires - Überprüfung der Funktionalität Reife Lymphozyte: - Fremdes Antigen entscheidend - Wandert in periphere lymphatische Organe oder Gewebe Differenzierte Effektor-Lymphozyte - Effektorfunktion Checkpoints der Lymphozytenreifung: 1. Bildung des Prä-Lymphozytenrezeptors (1. Kette) 2. Bildung des fertigen Antigenrezeptors 3. Potentielle Autoreaktivität Zellen mit potentieller Autoreaktivität (zu starker Affinität zu Selbstantigenen) sterben Unreife Lymphozyten müssen Selbstantigene schwach binden, um zu überleben. Die schwache Bindung zeigt, dass der Rezeptor zwar funktionstüchtig ist, aber keine Selbstantigene stark genug bindet, um autoreaktiv zu sein. Selektionsprozess bei der Lymphozytenreifung Selektion in den generativen Organen: Generative Organe müssen so viele Selbstantigene wie möglich präsentieren, um hohe Toleranz zu erzielen. Negative Selektion jener Zellen, die Selbstantigene zu stark binden. Positive Selektion jener Zellen, die Selbstantigene nur schwach binden Reifung und Migration in sekundäre lymphatische Organe. Selektion in den periphere lymphatische Organe: Reife Lymphozyten proliferieren, wenn sie Fremdantigene fest binden. Die Konsequenz der Antigenerkennung ändert ist bei unreifen und reifen Lymphozyten genau umgekehrt! Somatische Rekombination: Normalerweise findet in somatischen Zellen keine Veränderung des Genoms mehr satt. Lymphozyten sind eine Ausnahme. Immunologie Decker 17

21 Reifung der B-Lymphozyten im Knochenmark Humaner Ig-Loci - Regionen liegen über das Genom verstreut auf verschiedenen Chromosomen (14, 2, 22) - Viele Regionen für die Variablen Regionen der Antikörper (z.b. V H ~200) - Diversity Region (D H ): weitere mögliche Variationen der Variablen Region der schweren Kette - Joining Region (J): Übergang von Variabler- zu Konstanter Region - Konstante Regionen (C): unterschiedliche Gene für die Isotypen von Antikörpern Rekombination des Heavy chain Locus Die unterschiedlichen Teilstücke werden durch Herausschneiden der dazwischen liegenden Regionen miteinander kombiniert. Zuerst werden D und J kombiniert, dann L n V n und D verbunden. Die Zwischenstücke werden verworfen. Das Endprodukt gibt den fertigen DNA Lokus. Der überflüssige Bereich zwischen J und C µ wird durch RNA-Splicing entfernt. Ähnlich wird auch mit dem Light chain Lokus verfahren. Die Rekombination des Lokus passiert auf DNA-Ebene und ist keine Form von RNA-Splicing! Die Änderung im Ig-Locus kann mittels Southern Blot nachgewiesen werden. - Nicht-lymphatische Zellen: Analyse gibt eine 6kb Bande bei der Detektion mit einer J-Region DNA-Sonde - Unterschiedliche B-Zellen: unterschiedliche kleinere Banden, die aufgrund der Rekombination entstanden sind Die Somatische Rekombination des Ig-Locus reicht aber noch nicht aus, um genügend Diversität zur Erkennung aller Antigene zu schaffen. Junctional diversity Durch Insertion oder Deletion an den Verbindungsstellen der einzelnen Genregionen während der Somatischen Rekombination, können Aminosäuren eingebaut, weggelassen oder ausgetauscht werden. Es besteht allerdings die Gefahr, dass der Leseraster zerstört wird. Proteinexpression Der fertige DNA-Lokus wird transkribiert, die RNA gespliced und translatiert, und das Protein prozessiert und glycosyliert, sodass eine fertige Ig-Kette entsteht die dann mit den restlichen Ketten assembliert wird. Allelic exclusion ist der Vorgang, durch welchen nach dem produktiven Rearrangement eines Ig-Locus (schwere oder leichte Kette) der zweite Locus an der Produktion einer weiteren schweren oder leichten Kette gehindert wird. ist essentiell im Sinne der clonal selection theory und für immunologische Toleranz. alle durch einen Lymphocytenklon exprimierten Antigenrezeptoren müssen identisch sein Nachdem eine diploide Zelle für die leichte wie auch die schwere Kette zwei unterschiedliche Allele hat, würde in einer B-Zelle unterschiedliche Antikörper gebildet werden. Das wird durch die Allelic exclusion verhindert. sobald ein Ig-Locus rearrangiert ist, wird der zweite Locus stillgelegt. Prä-B-Zelle: - Sobald eine funktionstüchtige schwere Kette gebildet ist, wird diese an der Oberfläche exprimiert. Surrogate fungieren als leichte Ketten. Prä-B-Zellrezeptor - Dieser sendet Signale in die Zelle, die dann alle Rearrangements an den Loci für schwere Ketten einstellt - Außerdem beginnt die Zelle zu proliferieren, da die Chancen, eine funktionierende leichte Kette herzustellen größer werden, je mehr Zellen es versuchen. Die Wahrscheinlichkeit, dass schwere UND leichte Kette funktionieren, ist sehr gering. - Dann beginnt die Rekombination an den Light chain Loci - Sobald auch eine funktionstüchtige leichte Kette gebildet wurde, werden alle weiteren Rearrangements der Loci eingestellt. unreife B-Zelle Da es für schwere und leichte Ketten jeweils zwei Allele gibt, und für leichte Ketten auch zwei unterschiedliche Loci, hat eine Zelle mehrere Versuche, sollten die ersten Rearrangement- Bemühungen scheitern. Immunologie Decker 18

22 Wichtige Faktoren RAG: Recombination-activating Gene TdT: Terminale Transferase Coexpression von IgM und IgD IgM und IgD entstehen durch alternatives Splicen und werden in derselben Zelle coexprimiert. Heavy chain isotype switching Ohne Signal der T H -Zelle entsteht produziert eine aktivierte B-Zelle in jedem Fall IgM. Sobald T H -Signale vorhanden sind (CD40-Ligand, Cytokine) wird die Rekombination auf DNA Ebene aktiviert. Vor jeder Konstanten Domäne ist eine Switch Region (S). Beim Isotype Switching werden die Switch Regionen der Konstanten Domänen rekombiniert, und das Zwischenstück verworfen. Durch RNA-Splicing entsteht das Endprodukt: IgE oder IgG. Somatische Hypermutation In der reifen B-Zelle entstehen noch Mutationen in den Ig V-Genen (Gene für die Variablen Regionen). Die Zahl der Mutationen steigt mit der Häufigkeit der Immunreaktionen an. Reifung der T Lymphozyten im Thymus TCR-Locus Die TCR-Loci sind ähnlich wie beim BCR, auch die somatische Rekombination läuft annähernd gleich ab. Der Prä-T-Zellrezeptor (β-kette + α-kettensurrogat im Komplex mit CD3 für die Signaltransduktion) verhindert weitere β-ketten-rearrangements, stimuliert die α-ketten- Rekombination, regt die Proliferation an und sorgt für die Expression von CD4 und CD8. Stadien der T-Zellentwicklung Die aus dem Knochenmark stammenden Stammzellen wandern in den Thymuscortex ein und beginnen TCRαβ, CD4 und CD8 zu exprimieren ( double positive thymocytes: CD4 + und CD8 + ). Auf ihrem Weg vom Cortex in die Medulla entstehen durch positive/negative Selektion T-Helferzellen (CD4 +, CD8 -, TCRαβ + ) oder cytotoxische T-Zellen (CD4 -, CD8 +, TCRαβ + ). Aus den Stammzellen entsteht noch ein dritter T-Zelltyp (CD4 -, CD8 -, TCRγδ + ) mit unbekannter Funktion. Selektion vom T H -Zellen Die Selektion im Thymus erfolgt durch Thymusepithelzellen und dendritische Thymuszellen ähnlich wie bei der B-Zellselektion. Bei zu starker oder nicht vorhandener Selbstantigenbindung geht die T- Zelle in die Apoptose, bei niedriger Affinität entsteht aus der doppelt-positiven T-Zelle (CD4 +, CD8 + ) eine einfach-positive T H -Zelle. Versuch: Durchflusscytometrie mit FACS (Fluorescent assisted cell sorter) zur Zellisolierung: Im Versuch kann zwischen CD4 + -und CD8 + -Zellen unterschieden werden, indem man eins der beiden mit einem fluoreszenzgekoppelten Antikörper markiert. Die markierten Zellen fließen durch einen dünnen Kanal, durch den nur eine Zelle durchpasst. Die Zellen werden der Reihe nach mit Licht einer definierten Wellenlänge bestrahlt. Das FACS-Gerät trennt markierte von nicht markierten Zellen. Das ganze lässt sich mit einem weiteren Antikörper gegen den jeweils anderen Oberflächenmarker und einem weiteren Detektor kombinieren und auswerten. Je nach prozentueller Verteilung der CD4 und CD8 kann man auf unterschiedliche Entwicklungsstadien schließen. Immunologie Decker 19

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