Entzündung und Immunität im Alter

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1 Entzündung und Immunität im Alter J. Hermann Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie Medizinische Universität Graz Zunahme pro-inflammatorischer Parameter im Alter 249 gesunde Senioren (68±2J) Verlauf über 10 Jahre 13 gesunde junge Menschen (27±1J) vs. 13 gesunde Senioren (80±2J) (SENIEUR- Protokoll) Stimulation von mononukleären Zellen mit PHA und PMA Bartlett et al. Aging Cell 2012; 11:912 Ligthart et al. Mech Ageing Dev 1984; 28:47 1

2 Altersabhängiges Entzündungsmilieu: Inflamm-aging Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244 Inflamm-aging führt zu Anti- Inflamm-aging Die Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen führt zur Produktion von Cortisol IL-6 TNFα IL-1β CRP PG HSP Ger.-Fakt. IL-10 TGFβ Cortisol Lipoxine Infektionen Infektionen Inflamm-aging Anti-Inflamm-aging Weber et al. Endocrinology 1997; 138:2207 Thurnbull et al. Physiol Rev 1999; 79:1 Langes Überleben 2

3 Ätiologie des Inflamm-agings Physiologische Adaptation auf: Genetische Faktoren Umweltfaktoren Physikalisch o UV-Licht... Chemisch o O2-Radikale, DAMPs Erkrankungen: Kardiovaskulär Diabetes mellitus Rheumatoide Arthritis Etc. Biologisch o Immunseneszenz Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244 Ferrucci et al. Blood 2005; 105:2294 Immunseneszenz Definition: Veränderungen im Immunsystem mit zunehmendem Alter Baylis et al. Longev Healthspan 2013; 2:8 3

4 Die Organe des Immunsystems Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Marburg Zellen des Immunsystems Unspezifisch (angeboren) Phagozyten Monozyten/Makrop hagen Granulozyten Dendritische Zellen NK-Zellen Spezifisch (adaptiv, erworben) T-Lymphozyten B-Lymphozyten 4

5 Immunsenezenz: Abnahme an naiven T-Lymphozyten im Alter Ursachen: Thymusinvolution Funktionsverlust pluripotenter Stammzellen 100 Thymusinvolution % Thymusgewebe Fettgewebe Thymusgewebe Reduktion des naiven T-Zell Output: 80% Alter George et al. Immunol Today 1996; 17:267 Arnold et al. J Clin Immunol 2011; 31:137 Immunseneszenz der T-Lymphozyten Abnahme naiver T-Zellen Zunahme von Effektor-/Memory T-Zellen Zunahme von terminal differenzierten T-Zellen (CD8/4 + CD28 - T-Zellen) Birkhäuser Advances in infectious Diseases 2012; pp , Springer-Verlag 5

6 Veränderungen der naiven T-Zell Subpopulationen Zahl im Alter Stärkere Reduktion der CD8 + vs. CD4 + T-Zellen Eingeschränktes T-Zell- Rezeptor-Repertoire Verminderte IL-2 Produktion Verminderte Proliferation und Differenzierung CD4 + T-Ly CD8 + T-Ly Goronzy et al. Exp Gerontol 2007; 42:400 Verminderte Immunantwort Kompensation durch Proliferation von Memory T-Zellen Homöostatische Proliferation IL-7/IL-4 Naive T-Zell-Zahl <4%: exponentielle homeostatische Proliferation Memory Phänotyp Berzins et al. Trends Mol Med 2002; 8:469 6

7 Veränderungen der Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter Zunahme von Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter Vermehrtes Auftreten von erschöpften CD8 + CD28 - T- Zellen Verminderte Telomerenlänge Verstärkte Produktion proinflammatorischer Zytokine Raffeiner, B.; Dejaco, Ch. Arthritis Res Ther 2005; 7:R1412 Proinflammatorischer Zustand (Inflamm-aging) Folgen der Immunseneszenz: Immunologisches Risikoprofil Vermehrt CD4/CD8 + CD28 - T-Zellen Verminderte CD4 + /CD8 + -Ratio (<1) CMV-Seropositivität Olsson et al. Mech Ageing Dev 2001; 121:187 Peters, T. Hautarzt 2011; 598 7

8 Faktoren der T-Zell Alterung Infektionen Herpesviren CMV EBV HSV HIV Tumorantigene Autoantigene Weiskopf et al. Transplant Int 2009; 22:1041 Immunseneszenz der B-Lymphozyten Verminderte B-Zell Produktion im Knochenmark In der Peripherie (ähnlich der T-Lymphozyten): Verlängerte Lebenszeit von Memory-B-Zellen Homöostatische Proliferation Klonale Expansion Tierversuch/Maus Johnson et al. Arthritis Res Ther 2004; 6:131 8

9 Veränderungen der B-Zell Subtypen und Apoptoserate im Alter Abnahme naiver B-Zellen im Alter Verminderte Apoptoserate von naiven B-Zellen im Alter Chong et al. Int Immunol 2005; 17:383 Reduktion Immunseneszenz der Granulozyten Phagozytoseaktivität Produktion von Radikalen Chemotaxis Keine Reduktion Zahl der Granulozyten Adhäsion Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331 Wenisch et al. J Leukoc Biol 2000; 67:40 9

10 Reduktion Immunseneszenz der Monozyten Phagozytoseaktivität Produktion von Radikalen Chemotaxis MHC II Expression TLR Expression Apoptose Keine Reduktion Zahl der Monozyten Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331 Seidler et al. BMC Immunol 2010; 11:30 Immunseneszenz der dendritischen Zellen Professionelle Antigen-präsentierende Zellen Interaktion mit T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen Im Alter: Phagozytose Chemotaxis IL-12 Produktion IFN I Produktion IL-6-, TNFα-Produktion Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331 10

11 Folgen der Immunseneszenz: Inflamm-aging Erhöhte Neigung zu Pathologien Infektionen Tumore Autoimmunerkrankungen Verminderte Impfantwort Atherosklerose Folgen der Immunseneszenz: vermehrt Infektionen Personen in Finnland Beobachtung über 2 Jahre Inzidenz der Pneumonie Bakteriurie in Abhängigkeit vom Alter Häufigkeit/ 1000 EW <5 Jahre 36, Jahre 16, Jahre 6, Jahre 15,4 75 Jahre 34,2 Jokinen et al. Am J Epidemiol 1993; 137:977 Stamm et al. Clin Infect Dis 1999; 28:723 11

12 Folgen der Immunseneszenz: Verminderte Impfreaktion Gute Immunantwort: DTP Schlechte Immunantwort, aber mitigierter Krankheitsverlauf Influenza Pneumokokken Herpes Zoster Reduzierte Immunantwort in Abhängigkeit vom Alter Weston et al. Vaccine 2012; 30:1721 Folgen der Immunseneszenz: Verminderte Impfreaktion 108 Seren vor und nach einer Booster-Impfung mit FSME- Immun 0.5 ml, Baxter (Alter <30 = 21, Alter >50 = 87) Nachweis spezifischer IgG-Antikörper (ELISA) Nachweis der Avidität unter Verwendung von Antigen und Harnstoff Impfantikörpertiter vor und nach FSME-Boosterung Avidität der Impfantikörper unabhängig vom Lebensalter Stiasny et al. PLoS ONE 2012; 7:e

13 Folgen der Immunseneszenz: Vermehrt Autoimmunität RA: Sjögren-Syndrom größere Häufigkeit im Alter Alter Punktprävalenz des SS 40 Jahre 0,22 (CI 0,15-0,32) 70 Jahre 1,40 (CI 1,02-1,92) Haugen et al. Scand J Rheumatol 2008; 37:30 Andrianakos et al. Rheumatology 2006; 45:1549 Riesenzellarteritis Alter bei Diagnosestellung: 73 (57-91) Jahre (Abduh-Rahman et al. N Z Med J 2011; 124:44) Folgen des Inflamm-agings: erhöhte Mortalitätsrate 1293 gesunde Senioren >65 Jahre Mittleres Follow-up: 4,6 Jahre Bestimmung von IL-6 und CRP zu Beginn Harris et al. Am J Med 1999; 106:506 13

14 Zusammenfassung: Inflamm-aging Inflamm-aging beschreibt die altersabhängige Zunahme eines entzündlichen Milieus Inflamm-aging führt zur erhöhten Konzentration an proinflammatorischen Zytokinen (IL-6, TNFα, IL-1) und des CRP Inflamm-aging führt zur Aktivierung von entzündungshemmenden Reaktionen (Anti-Inflamm-aging) Inflamm-aging ist Folge von exogenen und endogenen Faktoren Immunseneszenz führt zu Inflamm-aging Zusammenfassung - Immunseneszenz Das Immunsystem unterliegt altersabhängigen Veränderungen (Immunsenezenz) Die Immunseneszenz betrifft alle zellulären und humoralen Elemente des Immunsystems Folge der Immunseneszenz ist ein immunologisches Risikoprofil mit: Zunahme von CD4/CD8 + CD28 - T-Lymphozyten Abnahme der CD4/CD8-Ratio CMV-Positivität Die Immunseneszenz wird mit verminderter Impfantwort, erhöhter Infektionsneigung und Autoimmunerkrankungen assoziiert. 14

15 Literatur Inflamm-aging Franceschi et al. Ann N Y Sci 2000; 908:244 Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans Franceschi et al. Mech Ageing Dev 2007; 128:92 Understanding how we age: insights into inflammaging Baylis et al. Longevity & Healthspan 2013; 2:8 Changes in the aging immune system Grubeck-Loebenstein et al. Biologicals 1997; 25:205 Hallmarks of human immunosenescence : adaptation or dysregulation Pawelec et al. Immunity & Ageing 2012; 9:15 Persistent viral infections and immune ageing Brunner et al. Ageing Res Rev 2011; 10: 362 Understanding immunosenescence to improve responses to vaccines Goronzy et al. Nat Immunol 2013; 14:428 15