Malaria. Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie

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1 Malaria Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie

2 Ein 42-jähriger Mann beteiligte sich an einer Urlaubs-Gruppenreise in die Dominikanische Republik (Punta Cara) vom Vom Urlaubsort aus unternahm er eine kurze Rundreise durch Haiti. Noch am Urlaubsort erkrankte er am mit gastroenteritischen Symptomen, Fieber trat nicht auf. Die Symptomatik setzte sich nach der Rückkehr nach Deutschland am fort. Am (3. Krankheitstag) entwickelte sich zusätzlich eine grippeähnliche Symptomatik, ab dem (5. Krankheitstag) war höheres Fieber auffällig; Angehörige bemerkten Schläfrigkeit und Verwirrtheit. Nach einer weiteren Verschlechterung des Befindens wurde am (8. Krankheitstag) ein Arzt konsultiert, der sofort die Einweisung in das örtliche Krankenhaus veranlaßte. Von dort wurde der schwerkranke, im Koma befindliche Patient unmittelbar an eine Universitätsklinik verlegt. Die Diagnose wurde durch den mikroskopischen Nachweis von Plasmodium falciparum gesichert. Es fand sich bereits eine Parasitendichte von 35 %. Trotz Chinintherapie und umfassender intensivmedizinischer Maßnahmen starb er zehn Stunden nach der Einweisung.

3 Gemeldete Malaria Erkrankungen in Deutschland Lethalität 2-3% Anzahl der Erkrankungen

4 Malaria: Vektor und Parasit Anopheles Mücke 4 Plasmodium Species infizieren Menschen P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae

5 Gemeldete Malaria Erkrankungen in Deutschland Statistisches Bundesamt, 2004

6 Erreger und Malariatypen Typ Erreger Inkubationszeit Fieberrhythmus Benigne Form Malaria quartana P. malariae Tage 2 Tage Fieberpause Malaria tertiana P. vivax u. ovale Tage 1 Tag Fieberpause Maligne Form Malaria tropica P. falciparum 7 20 Tage unrythmisch

7 Symptome und Komplikationen der Malaria tropicana Symptome Fehldiagnosen Fieber, Kopf und Gliederschmerzen Grippaler Infekt Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Gastroenteritis Schmerzen im rechten Oberbauch, Leber-/Gallenblasen- Leber-/Milzvergrößerung, Gelbsucht erkrankung Hämolytische Anämie, Thrombozyopenie Bluterkrankung Komplikationen Zerebrale Malaria (Bewußtseinsstörung, Koma) Meningitis, Psychose Nierenversagen Nierenerkrankung Lungenödem, Kreislaufschock Herzerkrankung, Penumonie

8 Vermeidbarkeit von katastrophalen Malaria Verläufen Fehler auf ärztlicher Seite: Nicht-daran-Denken unzureichende Anamnese-Erhebung Fehlende Kenntnisse der Endemiegebiete Überbewertung der Prophylaxe Überbewertung des periodischen Fiebers Fehleinschätzung der Symptomatik ( Grippe, Gastroenteritis,...) irrelevante Diagnostik Nicht-ernst-Nehmen zu späte Krankenhauseinweisung insuffiziente Therapie Fehler auf Seiten der Patienten: unzureichende Vorbereitung auf Tropenreise fehlende / falsche Prophylaxe Abbruch der Prophylaxe zu später Arztbesuch keine Erwähnung der Tropenreise

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10 Globale Erkrankung Malaria Wichtigste parasitäre Erkrankung weltweit. Übertragungs Risiko in 103 Ländern mio Infektion pro Jahr 1-3 mio Todesfälle pro Jahr Medikamenten Resistenz der Plasmodien Insektizid Resistenz des Vektors Zunehmend häufig Krankheitsfälle ausserhalb der traditionellen Malaria Zonen (Tourismus, Globalisierung) Etwa Fälle in D pro Jahr

11 Therapie-Kosten NEJM 2005

12 Herausforderungen und Chancen Fast globale Chloroquin (Resochin) und Sulfadoxine Pyrimethamine (Fansidar) Resistenz Kosten nur 15% der billigsten Alternative Bis zu 70% Selbstmedikation Teure Medikamente werden gefälscht Schlechte Generika Qualität

13 Infektionszyklus Sporozoiten P. Vivax P. ovale

14 Symptome Fieber Schweres Krankheitsgefühl Kopf- und Gliederschmerzen Schüttelfrost Hämolytische Anämie unspezifisch Diagnose durch Nachweis der Parasiten! Fieberanfälle bei Befall und Zerstörung der Erythrozyten! Parasiten-Last: Parasiten

15 Impfstoffe Vektorkontrolle (DDT, Carbamate, Pyrethroide) Malaria-Prophylaxe mittleres bis niedriges Risiko Mitführen einer therapeutischen Dosierung für den Erkrankungsfall Stand-by Expositionsprophylaxe Moskitonetze Insektizid-imprägnierte Moskitonetze, Dächer Kleidung (Permethrin (nobite )) Repellents (DEET, Picaridin) hohes Risiko Chemoprophylaxe Reiseziel Reisezeit Wahl des Chemotherapeutikums Reisedauer (zeitnahe Aktualisierungen z.b. Reisestil

16 Malaria Chemotherapeutika Chinolin Derivate Chinin Chloroquin Mefloquin Halofantrin Primaquin Antifolate Pyremethamin Sufonamide Proguanil Artemisinin Derivate Artemisinin Artemether Artesunate Antibiotika Doxycyclin Atovaquon Cindamycin Hemmung der Hämpolymerase intra-erythrocytär Prim. auch Hypnozoiten Hemmung des Folsäure Metabolismus Pyrm. + Prog.: Dihydrofolsäure Reduktase intra-hepatisch aber nicht Hypnozoiten Pyrem. auch Gametozyten Hemmung der Eisen Clearance intra-hepatisch aber nicht Hypnozoiten intra-erythrozytaer und Gametozyten Synergistisch mit Chinolin Derivaten intra-erythrozytaer

17 Infektionszyklus Chinin Chloroquin Mefloquin Pyrimethamin Proguanil Atovaquon Artemether/ Lumefantrin Primaquin Pyrimethamin Proguanil Atovaquon Doxycyclin Primaquin Sporozoiten Pyrimethamin Proguanil Primaquin P. Vivax P. ovale

18 Abbau des des Hämoglobins durch Blutschitzonten Hämoglobin Chinin Chloroquin Mefloquin Aremether/Lumefantrin AS Plasmodium Häm Hämozoin Hämpolymerase Erythrozyt

19 Folsäureantagonisten Wirkprinzipien Sulfonamide sind Antagonisten der PABS Dihydropteroat- Hemmstoffe der DHFS Reduktase, AS

20 Kombinationstherapie der Malaria

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22 Medikamente zur Malaria-Prophylaxe Mefloquin (Lariam) 250 mg (= 1 Tbl.) pro Woche (1-3 Wo vor bis 4 Wo nach) Atovaquon/Proguanil (Malorone) 250mg/100mg (= 1Tbl.) pro Tag (1-2 Tage vor bis 7 Tage nach) Doxycyclin (diverse) 100 mg pro Tag (1-2 Tage vor bis 4 Wo nach) Chloroquin (Resochin) mg Chloroquin-Base (= 2-3 Tbl.) pro Wo; 1 Wo vor bis 4 Wo nach) Chloroquin + Proguanil (Paludrine) mg Chloroquin-Base (= 2-3 Tbl.) pro Wo; 1 Wo vor bis 4 Wo nach) mg Proguanil pro Tag

23 Medikamente zur Malaria-Notfallbehandlung Mefloquin (Lariam) Atovaquon/Proguanil (Malorone) Chloroquin (Resochin) Arthemeter/Lumefantril (Riamet)

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25 Chemotherapie und und -prophylaxe Chinin Pharmakokinetik t 0,5 = 11 h Wirkung Hemmung der Hämpolymerase Blutschitzonten Gametozyten in Kombination mit einem Tetracyclin Therapie der kompl. Malaria tropicana Nebenwirkungen GI-Störungen neurotoxische Effekte Herz-Kreislauf (QT-Verlängerung) Hypoglykämie (Kontrolle!) Chininismus: Nausea, Tinnitus, Vertigo Interaktionen Erhöhung der Digoxin und Digitoxin-Plasmaspiegel

26 Chloroquin (Resochin,, Weimerquin, Chlorochin ) Pharmakokinetik Anreicherung in Geweben t 0,5 = Tage! Wirkungen Blutschizonten 1-2 Tage vor bis 7 Tage post bis zu 28 Tagen Anreicherung in Verdauungsvakuole (Gametozyten) Prophylaxe & Therapie & Selbstmedikation v. P. falciparum viele resistente Stämme (>50%) Nebenwirkungen NW gering, Schlafstörungen, GI-Störungen Hämatologische Störungen (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel) Einlagerung in die Cornea und Retina (Augen/Netzhautschäden bei der Dosierung für die Malaria-Therapie/Prophylaxe nicht zu erwarten) Interaktionen Erhöhung der Digoxinund Digitoxin-Plasmaspiegel

27 Chloroquin + Proguanil (Paludrine ) Gebiete mit partieller Chloroquin-Resistenz NW: GI, Haut, Schleimhaut sehr schlechte Compliance Chloroquin resistente P. falciparum Stämme Schwangere, Säuglinge < 5 kg, Kinder unter 11 kg bei Gegenanzeigen von Mefloquin

28 Primaquin Wirkungen Wirkungsmechanismus unbekannt alle Malariaformen Gewebsschizonten/Gametozyten in Kombination mit Chloroquin nicht für die Anfallsbehandlung (in Deutschland nicht im Handel) Indikation volle Ausheilung von M. tertiana & M. tropicana Nebenwirkungen GI-Störungen Hämatologische Störungen (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel)

29 Mefloquin (Lariam ) Pharmakokinetik gute Resorption und Verteilung t 0,5 = 20 d Akkumulation Leber, Lunge, Erythrozyten Elimination biliär enterohepatischer Kreislauf Wirkungen Hemmung der Hämpolymerase Chloroquin-resistente P. falciparum Blutschizonten Prophylaxe & Therapie & Selbstmedikation von P. falciparum Nebenwirkungen NW phsycho vegetativ, treten schnell auf Prophylaxe frühzeitig beginnen häufiger bei Loading dose Einschränkung der Feinmotorik und räumlichen Orientierung Interaktionen nicht in Kombination mit Chinin

30 Aremether/Lumefantrin (Riamet ) neue Vertreter: Artesunat, Dihydroartemisin Pharmakokinetik schlechte Resorption zusammen mit fetthaltiger Nahrung t 0,5 = 2 h Artemether t 0,5 = 3-6 d Lumefantrin Wirkungen Hemmung der Hämpolymerisation + reaktive Metaboliten Blutschizonten Therapie & Selbstmedikation von P. falciparum nicht zur Prophylaxe nicht für Malaria tertiana Reduktion der Virus-Last um 10 4 pro Lebenszyklus! Nebenwirkungen Schwindel, GI-Störungen, Kopfschmerzen QT-Zeit-Verlängerungen Cave:Herzerkrankungen, > 12 Jahre Interaktionen Pharmaka, die QT-Zeit verlängen

31 Proguanil (in Paludrine ) in Kombination mit Chloroquin und Atovaquon) Pharmakokinetik pro-drug ( Cycloguanil, Leber) t 0,5 = 2-12 h renale Eliminierung Wirkungen Hemmstoff der Dihydrofolsäurereduktase Blutschizonten, Gewebsschizonten, Resistenzen Nebenwirkungen Gut verträglich

32 Pyrimethamin (Daraprim ) Pharmakokinetik vollständige Resorption t 0.5 = 4 d hepatische Metabolisierung Wirkungen Dihydrofolsäure-Reduktase-Inhibitor Gewebs- und Blutschizonten, Gametozyten alle Malariaformen, nicht als Monotherapie!! nicht zur Prophylaxe Sulfadoxin-Pyrimethamin (Fansidar ) Therapie in afrikanischen Ländern in Deutschland nicht mehr zugelassen Nebenwirkungen z.t. tödlich verlaufende Hautveränderungen (1:5000)

33 Atovaquon (Wellvone ) Pharmakokinetik lipophil niedrige Bioverfügbarkeit (mit fettreichen Mahlzeiten einnehmen) keine Metabolisierung enterohepatischer Kreislauf t 0,5 = 2-4 d Hydroxynaphtochinon Wirkungen Hemmung der Mitochondrien Hemmung der de novo Pyrimidin-synthese) in Kombination gegen Malaria Toxoplasmose, Pneumocystis Carinii Atovaquon & Proguanil (Malarone ) Leberschizonten /1-2 Tage vor bis 7 Tage post bis zu 28 Tagen Prophylaxe & Therapie & Selbstmedikation von P. falciparum Nebenwirkungen: Schwindel, GI-Störungen, Kopfschmerzen

34 Doxycyclin nicht für die Therapie allein Prophylaxe (nicht in Deutschland zugelassen, off label Gebrauch) Phototoxische Reaktionen Verdauungsstörungen Kontraindiziert: Schwangere, Stillende, Kinder < 8 J.

35 Kinder Expositionsprophylaxe Chloroquin und Proguanil (Säuglinge) Mefloquin > 5 kg, > 3 Monate alt Doxycyclin Kinder > 8 Jahre auch gestillte Säuglinge benötigen eigene Malariaprophylaxe Atovaquon/Proguanil für Kinder > 11 Jahre Schwangerschaft Expositionsprophylaxe Prophylaxe nur unter strenger Nutzen/Risikoabwägung Chloroquin + Proguanil möglich Mefloquin nicht im 1. Trimenon (Verhütung!) und nicht in der Stillzeit Doxycyclin kontraindiziert für die anderen liegen keine gesicherten Erkenntnisse vor und es gilt die Notwendigkeit der strenger Nutzen/Risikoabwägung

36 Fallbeispiel aus Reisemedizin Ein junger Mann (28 Jahre) verlangt nach einer reisemedizinischen Beratung, da er in zwei Monaten als Rucksack-Tourist nach Asien fliegt. Seine mehrwöchige Reise führt ihn vom Osten Thailands (Mekong-Gebiet) über Kambodscha nach Vietnam (siehe Karte). Fragen: Auf welche Informationsquellen könnten Sie für eine individuelle Beratung zurückgreifen? Welche Medikationsempfehlung ergibt sich aus den Leitlinien der DTG für den Reisenden? Erläutern Sie die verwendeten Abkürzungen! Was ist der Unterschied zwischen Chemoprophylaxe und Stand-By-Therapie? Welche Voraussetzungen müssen für das Einleiten einer Stand-By-Therapie erfüllt sein? Was würden Sie zusätzliche als symptomatische Therapie empfehlen? In welchen der in der Tabelle aufgeführten Gebieten/Ländern würde aufgrund der Resistenz-Situation noch eine Chemoprophylaxe mit Mefloquin (LARIAM ) in Frage kommen?

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