Wie sehen zukünftige Therapiestrategien aus?

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1 Wie sehen zukünftige Therapiestrategien aus? Med. Klinik für Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin K. Possinger

2 Zielstrukturen künftiger personalisierter Therapien Stammzellen Gewebsinvasion / Fernmetastasierung Invasionsvorbereitung EMT MET Dormancy

3 Organstammzellen A single, self-renewing Lin - CD29 hi CD24 + cell can repopulate a mammary fat pad Wicha St. Gallen / ASCO 2009

4 Brustdrüsen-Stammzellen: Stimulation durch Progesteron über RANKL Lydon Nature 465: 695 (2010)

5 Brustdrüsen-Stammzellen: Stimulation durch Progesteron über RANKL Hemmung der Stammzellstimulation: RANKL-Ab: Denosumab? Antiprogestine: Onapriston? Makrophagen Notch-Blockade Lydon Nature 465: 695 (2010)

6 Brustdrüsen-Stammzellen: Notch-Rezeptor Harrison Cancer Res; 70(22); OF1 4. (2010)

7 : Charakteristika von Brustkrebsstammzellen (CSC) Tumor-Stamm- und -Vorläuferzellcharakteristika: CD44+ CD24- (Glykoprotein, Zell-Zell-Interaktion) NOTCH-1 + (Transmemb. Rezeptor, Zell-Zell-Interaktion) ALDH1 + (Detoxifikation schädigender Zellbestandteile) Wicha St. Gallen 2009

8 Brustkrebsstammzellen und ALDH1 Wicha St. Gallen 2009

9 Stammzellhypothese Wicha St. Gallen 2009

10 Primäres Mamma Ca: ALDH1 positive Tumorzellen Wicha St. Gallen 2009

11 ALDH1 und CD44 positive Tumormzellen Ginestier Cell Stem Cell 1, (2007)

12 Präoperative Chemotherapie und Stammzellen Chang J ASCO 2008

13 Chemotherapie erhöht Tumozellwachstum Chang JC ASCO 2008

14 Stammzellen und Prognose: Metaanalyse Risiko für Überleben (OS) Zhou Breast Cancer Res Treat (2010) 000

15 : Brustkrebsstammzellen und weiterer Tumorverlauf Reya Nature 2001

16 Stammzellen von genetisch unterscheidbaren Mammakarzinomen asymmetrische Zellteilung symmetrische Zellteilung Claudin-low - like Normal- like Basal- like HER2-Typ Luminal B-Typ Luminal A-Typ Wicha St. Gallen / ASCO 2009

17 Molekulare Klassifikation Basal-like BRCA Basal-like spor. HER-2 + Luminal B Luminal A ER- / PR- ER- / PgR- ER- / PgR- ER+ / PgR- ER+ / PgR+ G3 G3 G3 G1,2 G1 Ki67: 50-60% Ki67: 50-60% Ki67: 40-50% Ki67: 5-20% Ki67: 5% HER2 - / EGFR + HER2 - / EGFR + HER2 + HER2 - HER2 - BRCA 1/2 pos BRCA 1/2 neg P53 / cmyc P53 / cmyc 000

18 Triple negativ BRCA-positiv: Chemotherapie PARP Poly (ADP-ribose) polymerase 25 Pat. mit BRCA1 Mutationen (Stadium I-III), 4x 75mg/m² cis-platin q3 W. OP Pathologisch komplette Remission: 18/25 Pat. (72%) Gronwald ASCO 2009 abstr. 502 Calvert ASCO 2010 Byrski JCO 28: (2010)

19 Triple negativ, BRCA-positiv: Wirksamkeit von Taxanen BRCA1-positive (n=32) vs sporadische Pat. (n=90) alle Taxantherapie: insgesamt: OR 25% vs. 38%, PD 59% vs. 20%, 2 nd or 3 rd line: OR 24% vs. 36%, PD 60% vs. 18% (p=0.001) BRCA2- (n=13) vs sporadische Patientinnen (n=90) alle Taxantherapie: OR 75% vs. 36%, (p=0.02) Seynaeve ASCO 2010 abstr. 1020

20 triple negative Tumoren: Chemotherapie + gezielte Therapien Studien: Chemo + Bevacizumab Chemo + Cetuximab (EGFR pos.) Chemo + mtor-inhibitoren (häufig PTEN-Verlust) Chemo ± PARP-Inhibitoren Seynaeve ASCO 2010 abstr. 1020

21 Studien bei triple negativen Tumoren: PARP-Inhibitoren PARP Poly (ADP-ribose) polymerase

22 Zielstrukturen künftiger personalisierter Therapien Stammzellen Gewebsinvasion / Fernmetastasierung Invasionsvorbereitung EMT MET Dormancy

23 Invasionsvorbereitung und Metastasierung VEGFR1+ Psaila Nature rev cancer 9: (2009)

24 Metastasierung Änderung der Metastsierungsorte von LLC durch Melanom-Medium Redirection of Lewis Lung Carcinoma (LLC) metastases to atypical sites Treatment with MCM redirects the metastatic spread of LLC to B16 melanoma metastatic sites, such as the spleen (left panel), kidney (left middle panel), intestine (right middle panel) and oviduct (right panel) These findings demonstrate a requirement for VEGFR1 + haematopoietic progenitors in the regulation of metastasis, and suggest that expression patterns of fibronectin and VEGFR1 + VLA-4 + clusters dictate organ-specific tumour spread. Kaplan Nature 438: (2005)

25 Informationssystem: microrna Tavazoie Nature 2008

26 microrna 335 und 126: Unterdrückung von Lungen- / Knochenfiliae MDA-MB-231 Zellen Tavazoie Nature 2008 mir-335 mir-126 Invasion / Migration Wachstum / Proliferation

27 MicroRNA (mirna)-regulated pathways in tumour metastasis. Nicoloso Nature Reviews Cancer 2009

28 Zielstrukturen künftiger personalisierter Therapien Stammzellen Gewebsinvasion / Fernmetastasierung Invasionsvorbereitung EMT MET Dormancy

29 Tumorstammzellen: Übergang zwischen epithelialem und mesenchymalem Status Polyak Nature Reviews Cancer 2009

30 Tumorstammzellen: Übergang zwischen epithelialem und mesenchymalem Status Polyak Nature Reviews Cancer 2009

31 Regulation der Metastasierung durch Mikroenvironment Joyce Nature Reviews Cancer 2009

32 Zielstrukturen künftiger personalisierter Therapien Stammzellen Gewebsinvasion / Fernmetastasierung Invasionsvorbereitung EMT MET Dormancy

33 Sympathicus und neuroendokrine Stimulation der Metastasierung β-adrenergic signaling increases the infiltration of CD11b+F4/80+ macrophages into primary tumor parenchyma and thereby induces a prometastatic gene expression signature. Sloan Cancer Res; 70(18); (2010)

34 : Tumor-Dormancy und Bindegwebe Musgrove NRC 9: (2009) Caveolin-1 hemmt u.a. die Aktivierung von EGF-Rezeptoren und führt zu einer Verminderung von Zellwachstum und verstärkter Apoptose. Witkiewicz Am J Pathol 2009, 174:

35 Karzinome und Diabetes Insulin, Sulfonylharnstoff, Metformin und Zeit bis zum Tumorprogress

36 Metformin ein Tumortherapeutikum? NCIC MA-32 Studie Hirsch Cancer Res 2009;69(19):

37 Metastasierung Ausbildung von Organmetastasen Nguyen Nature rev cancer 9: (2009)

38 Auswirkungen von Zoledronat auf nicht-ossäres Tumorgeschehen (Maus) Knochenmeta. Lungenmeta. alle Meta. Lungenmeta. Lebermeta. Effect of a single injection of zoledronic acid (250 lg/kg) on bone metastases B) Effect of multiple injections of zoledronic acid (250 lg/kg every 4 days) on lung metastases C) Histomorphometrical analysis of mean tumor volume; (D) Lung and (E) liver metastases tumor burden determined by luciferase activity. Guise Cancer Treatment Reviews (2008) 34, S19 S24

39 : neoadjuvant Chemotherapie und Bisphosphonate: AZURE-Studie Residuelle invasive Tumorgröße (n=171) Pathologisch komplette Remission (n=180) Winter SABCS 2009 Abs. 5101

40 Zielstrukturen künftiger personalisierter Therapien Stammzellen Gewebsinvasion / Fernmetastasierung Invasionsvorbereitung EMT MET Dormancy

41 Wie sehen zukünftige Therapiestrategien aus? Med. Klinik für Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin K. Possinger

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