Altersdepression- Diagnostik und Therapie

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1 Altersdepression- Diagnostik und Therapie Prim. Andreas Walter Stabsstelle Psychiatrie des PDO SMZ Ost ÖÄK Diplomlehrgang Geriatrie Seminar Alterspsychiatrie , Linz

2 Epidemiologie

3 Global Burden of Disease (GBD): Messung: DALY = YLL + YLD Definition YLL Years of Life lost: aufgrund der Erkrankung durch den vorzeitigen Tod verlorene Lebensjahre YLD Years lived with Disability: aufgrund der Erkrankung mit Behinderung gelebte Lebensjahre

4 Global Burden of Disease: WHO Prognose 2015: Die 5 führenden Ursachen von DALYs in Industrieländern Männer 1 Coronare Herzerkrankungen Frauen Unipolare depressive Erkrankungen 2 Alkoholsucht Alzheimer und Demenz 3 Unipolare Depressive Erkrankungen Diabetes mellitus 4 Diabetes mellitus Ischämische Herzkrankheit 5 Cerebrovaskuläre Krankheiten Cerebrovaskuläre Krankheiten Quelle: G. Psota

5 Global Burden of Disease: WHO Prognose 2030: Die 5 führenden Ursachen von DALYs in Industrieländern 1 Unipolare Depressive Erkrankungen 2 Diabetes mellitus 3 Alzheimer und andere Formen der Demenz 4 Koronare Herzkrankheiten 5 Alkoholsucht Mathers & Loncar, 2006

6 Depression im Alter Übersicht über Antidepressiva und Interaktionen

7 Depression im Alter Ätiologie & Symptomatik weisen größere Heterogenität auf als bei jüngeren depressiven Patienten (z.b. somatische Erkrankungen, Medikamente) Angst und Depression im Alter werden unterdiagnostiziert und untertherapiert.

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10 Biologische Zusammenhänge Depressionen haben eine fehlgesteuerte Streßantwort Distress zur Folge v.a. eine Hyperaktivität der HPA (hypothalamicpituitary-adrenocortical)-achse mit daraus resultierenden Hypercortisolämie sowie erhöhten Spiegeln von Adrenalin und Glucagon. Daraus resultieren Musselman et al. 2003; Relationsip of Depression to Diabetes.. Verständnisprobleme & Gedächtnisdefizite viscerale Fettanhäufungen Insulinresistenz & verminderte Glucosetoleranz Biol. Psychiatry 54 Zapotoczky 2004; Diabetes & Depression, Psychopraxis

11 Depression: Klinische Symptome Symptome, die in der Hausarztpraxis am häufigsten angegeben werden Niedergeschlagenheit und Traurigkeit (76%) 1 Energiemangel, Müdigkeit und Antriebslosigkeit (73%) 1 Schlafstörungen (63%) 1 Motivationsverlust / Apathie (39%) und Verlust von Interesse 1 Eine häufige Komorbidität der Depression sind Angststörungen(in bis zu 60% der Fälle) 2 1. Tylee A et al., Intl Clin Psychopharmacol 1999;14: Kessler RC et al., Br J Psychiatry Suppl, 1996;30:17-30

12 Depression im Alter mit anderem Symptomprofil 75% der schweren Depressionen haben nicht das typische Syndrom Soma Hypochondrisch bis wahnhaft anmutende Beschwerden (65%) Schmerzen Affekt Angst > Depression Verhalten Psychomotorische Hemmung oder Unruhe, Antriebslosigkeit Vernachlässigung Körper, Gesundheit (Compliance; bei Medikamente und Diät)

13 Depression im Alter mit anderem Verarmungsideen Schuld (häufiger) Symptomprofil Kognitive Defizite (häufiger und stärkere Defizite als bei jungen Patienten) Langzeitgedächtnis und Konzentration/Aufmerksamkeit Langzeitgedächtnis und Exekutivfunktionen (v. a. bei den ältesten) Depression executive dysfunction syndrome Defekte Affektregulation und Planung/Initiierung von Handlungen

14 Fatigue Syndrom Depression und Krebs Differentialdiagnosen Kognitive Störungen als Folge der Therapie: Chemo Brain Delir Hirnmetastasen Hypothyreose (CAVE: Therapie mit Sunitinib (Sutent) Anämien Infektionen Insomnien

15 Wahn bei Depression I DD Alzheimer, Schizophrenie? synthymer Wahn: Verarmungs-, Verschuldungs-, Krankheits-, Bestrafungswahn, Nihilismus seltener, aber vorkommend: Verfolgungswahn zeitlicher Verlauf gekoppelt an depressive Symptome meist eher Antriebsverflachung als Agitiertheit

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17 Wahn bei Depression II mehr als doppelt so hohe Rückfallwahrscheinlichkeit bei Depression mit psychotischen Symptomen! Two-Year Outcome of Psychotic Depression in Late Life. Alastair J. Flint and Sandra L. Rifat. American Journal of Psychiatry :2,

18 Wahn bei Depression III Notwendigkeit der Behandlung: wahnhafte Begleitsymptome der Depression als mächtiger Prädiktor für suizidale Handlungen! bei auftretenden Wahnsymptomen psychopharmakologische Nachbehandlungsdauer von mind. 6 Monaten nach Remission (Alexopoulos et al., 2001) Empfehlung Guideline: In late-life psychotic depression, combinations of antidepressants (SSRIs or venlafaxine [Efectin]) and atypical neuroleptics (except clozapine [Leponex]) are recommended. Alexopoulos GS, Katz IR, Reynolds CF, Carpenter D, Docherty JP. The expert consensus guideline series: pharmacotherapy of depressive disorders in older patients. Postgrad Med Special Report 2001; October: 1 86.

19 Screening mit dem SKID SKID = Strukturiertes Klinisches Interview für DSM-IV Während der letzten 4 Wochen, gab es da eine Zeitspanne, in der Sie sich fast jeden Tag nahezu durchgängig niedergeschlagen oder traurig gefühlt haben? Wenn ja: Wie lange hielt dies an? mindestens 2 Wochen Während der letzten 4 Wochen, haben Sie das Interesse oder die Freude an fast allen Aktivitäten verloren, die Ihnen normalerweise Freude machten? Wenn ja: Wie lange hielt dies an? mindestens 2 Wochen Sensitivität 96% Mary A. Whooley et al. "Two Questions are as good as many" J Gen Intern Med 1997; 12:

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21 Therapieoptionen Und jetzt, Leute - let s swing!

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23 Behandlung mit Antidepressiva Antriebsförderung kommt vor Stimmungsaufhellung Suizidgefahr - Benzofenster Mindesttherapiedauer = 6 Monate Antidepressiva nie abrupt absetzten ausschleichen Bei revidierenden Depressionen oft lebenslange Therapie mit Akutdosis notwendig Häufigster Behandlungsfehler: Zu wenig und zu kurz!! Daher: Start low but go!!

24 Pharmakotherapie der Depression bei älteren Patienten Erhöhtes Nebenwirkungsrisikio und Polypharmazie bei älteren Patienten Wechselwirkungspotential TZA: anticholinerge NW Harnretention bei Prostatahyperplasie, Glaukom, Verwirrtheitszustände, Delir, kognitive Beeinträchtigungen

25 Einteilung moderner Antidepressiva Gruppe SSRI NARI SNRI NasSA RIMA SARI NDRI Substanzen und Präparatebeispiele Citalopram (Seropram ), Escitalopram (Cipralex ) Fluoxetin (Fluctine ), Fluvoxamin (Floxyfral ) Paroxetin (Seroxat ), Sertralin (Gladem, Tresleen ) Reboxetin (Edronax ) Duloxetin (Cymbalta ), Milnacipran (Ixel ), Venlafaxin (Efectin ER ) Mirtazapin (Remeron, Mirtabene,Mirtazapin ) Moclobemid (Aurorix ) Trazodon (Trittico ret. ) Bupropion (Wellbutrin XR )

26 Mono-aminerg wirksame Antidepressiva SNaRI SSRI DSA Klasse Selektiver Na- Wiederaufnahmehemmer Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer Dual serotonerge Antidepressiva(Modulatoren) Melatoninagonist Substanzen Reboxetin (Es-)Citalopram, Fluoxetin Fluvoxamin,Paroxetin, Sertralin Trazodon Agomelatin SRE Serotonin Reuptake Enhancer Tianeptin

27 Dual wirksame Antidepressiva SSNaRI Klasse Selektive Serotonin u. Na Wiederaufnahmehemmer Substanz Duloxetin,Venlafaxin Milnacipran NaSSA RIMA SDaNaRI Noradrenerge u. spezifisch Serotonerge Antidepressiva Selektive,reversible, Monoaminooxidase-A-Hemmer Selektive Dopamin-,und Na Wiederaufnahmehemmer Mirtazapin Moclobemid Bupropion

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30 Psychotherapie Ziel: Förderung der Eigenaktivität und Selbstkompetenz der PatientInen Entspannungsverfahren, Biofeedbackverfahren, Hypnose Physio- und Ergotherapie,Akupunktur,Psychosoziale Maßnahmen,Musiktherapie,Tiertherapie

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32 Response auf Therapie 50% sprechen auf erste suffiziente Therapie an (Response) Response wird erschwert durch Höhere internistische Komobidität Diabetes und Schmerzen Mehr chron. Vaskuläre Läsionen im Gehirn Hohe Ängstlichkeit

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34 Montgomery et al. (2008) Elderly Study (>65 Jahre) Lyrica 8 Wochen flexible-dose vs. Placebo Br J Psychiatry 2008;193: Montgomery S et al., Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Br J Psychiatry (2008); 193:389-94

35 Montgomery (2008) - elderly study Schlussfolgerungen Signifikante Wirksamkeit bei GAD bei Patienten >65 Jahren Signifikante Verbesserung in psychischen und somatischen Symptomen der GAD Früher Wirksamkeitsbeginn Woche 2 Generell gute Verträglichkeit Montgomery S et al., Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Br J Psychiatry (2008); 193:389-94

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37 Relative receptor binding affinities of atypical antipsychotics Clozapine Ziprasidone Risperidone D 1 D 2 5-HT 1A 5-HT 1D 5-HT 2C α 1 H 1 D 2 5-HT 1A α 1 H 1 D 1 D 2 5-HT 1D H 1 5-HT 2A 5-HT 1D 5-HT 2C 5-HT 2C 5-HT 2A 5-HT 2A α 1 Olanzapine Aripiprazole Quetiapine H 1 D 1 D 2 5-HT 1A 5-HT1D 5-HT 1A 5-HT 2A 5-HT 2C α 1 H 1 D 1 D 2 5-HT 1A 5-HT 2A α 1 5-HT 2A H 1 α 1 5-HT 2C D 2 Farah A. Primary Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7:

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39 Atypische Antipsychotika Handelsname Abilify Xeplion Leponex, Lanolept Risperdal Seroquel Sertindol Solian Zeldox Zyprexa Wirkstoff Aripiprazol Paliperidon Clozapin Risperidon Quetiapin Serdolect Amisulpirid Ziprasidon Olanzapin

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41 Effect of Antipsychotic Drugs on QTc Interval Mean QTc change from baseline a (msec) Ziprasidone 160 mg Risperidone 16 mg Olanzapine 20 mg Quetiapine 750 mg Thioridazine 300 mg Haloperidol 15 mg (n=31) (n=28) (n=27) (n=27) (n=30) (n=27) a Pfizer study 54 baseline correction Doses are highest total daily doses evaluated FDA Psychopharmacological Drug Advisory Committee 2000

42 Antipsych. Consensus-Konferenz ADA / APA Clozapin Olanzapin Risperidon ++?? Quetiapin ++?? Aripiprazol* +/- - - Ziprasidon* +/- - - Gewichtszunahme Diabetesrisiko Verschlechterung Lipide + = Zunahme; - = kein Effekt;?= unklar; * neue Substanzen mit limitierten Langzeiterfahrungen American Diabetes Association & American Psychiatric Association Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes, Diabetes Care; 2004;27;

43 Anticholinerges Potential Präparat Inhaltstoff Bandelow Pharmakologie: UpToDate et al. 1 Karow 2 Abilify Aripiprazol Leponex Clozapin Nipolept Zotepin + Risperdal Risperidon Seroquel Quetiapin Solian Amisulpirid 0 + Zeldox Ziprasidon Zyprexa Olanzapin Serdolect Sertindol Zu beachten Differente Bewertungssysteme! 1 Bandelow et al. Handbuch Psychopharmaka.2000:Hogrefe. 2 Karow et al.pharmakologie und Toxikologie. 2008: Köln.

44 Sicherheit Antipsychotika der neuen Generation Datenlage: erhöhtes Risiko kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Ereignisse -2 bis 4-fach gegenüber unbehandelten Patienten ABER: absolute Prävalenz sehr niedrig Nach Wang et al. (2005) bzw. Nasrallah et al. (2004): höhere Mortalität assoziert mit typischen Antipsychotika vs. Atypika Tardive UAW: Adipositas, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Hyperprolaktinämie,... ABER: keine Behandlung führt zu schnelleren Progression und größerem Leidensdruck

45 Zusammenfassung Behandlung mit Antipsychotika im höheren Lebensalter Nutzen / Risiko Abwägung? Alternative Behandlungsmethoden? Konsequenzen von Nichtbehandlung?

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47 Behandlung psychotischer/wahnhafter Depression I seit längerem gängige Hypothese: psychotische Depressionen stark assoziiert mit entgleister HHN-Achse (Schatzberg et al., 1985) erfolgreiche Behandlungsversuche psychotischer Depression durch Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (z.b. Mifipriston 600mg/Tag über 8 Tage) [Flores et al., 2006] Effekt in mehreren randomisierten double-blind Studien bestätigt (s.a. Belanoff et al., 2001) Journal of Psychiatry Research, 1985Volume 19, Issue 1, Pages 57 64, A corticosteroid/dopamine hypothesis for psychotic depression and related states, Alan F. Schatzberg, Anthony J. Rothschild, Philip J. Langlais, Edward D. Bird, Jonathan O. Cole Neuropsychopharmacology (2006) 31, doi: /sj.npp ; Clinical and Biological Effects of Mifepristone Treatment for Psychotic Depression, Benjamin H Flores, Heather Kenna, Jennifer Keller, Hugh Brent Solvason and Alan F Schatzberg Journal of Clinical Psychopharmacology: October Volume 21 - Issue 5 - pp Brief Reports: Rapid Reversal of Psychotic Depression Using Mifepristone, Belanoff, Joseph K. MD; Flores, Benjamin H. MD; Kalezhan, Michelle PhD; Sund, Brenda BS; Schatzberg, Alan F. MD

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49 Krankheitsverläufe psychotischer Depression unter Mono- und Kombinationstherapie Wijkstra, J., Burger, H., Van Den Broek, W. W., Birkenhäger, T. K., Janzing, J. G. E., Boks, M. P. M., Bruijn, J. A., Van Der Loos, M. L. M., Breteler, L. M. T., Ramaekers, G. M. G. I., Verkes, R. J. and Nolen, W. A. (2010), Treatment of unipolar psychotic depression: a randomized, double-blind study comparing imipramine, venlafaxine, and venlafaxine plus quetiapine. Acta Psychiatrica Scandinavica, 121: doi: /j x

50 Behandlung psychotischer/wahnhafter Depression II nicht auf Monotherapie SSRI oder Neuroleptika beschränken! wirksamste Therapie: Kombination aus SSRI & Antipsychotikum (z.b. Venlafaxin & Quetiapin) [Wijkstra et al., 2010] Wijkstra, J., Burger, H., Van Den Broek, W. W., Birkenhäger, T. K., Janzing, J. G. E., Boks, M. P. M., Bruijn, J. A., Van Der Loos, M. L. M., Breteler, L. M. T., Ramaekers, G. M. G. I., Verkes, R. J. and Nolen, W. A. (2010), Treatment of unipolar psychotic depression: a randomized, double-blind study comparing imipramine, venlafaxine, and venlafaxine plus quetiapine. Acta Psychiatrica Scandinavica, 121: doi: /j x

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52 Interaktionen Pharmakodynamisch Pharmakokinetisch Synergistische Wirkung WW mit Rezeptoren, Öffnung/Blockade von Ionenkanälen Beeinflussung von Transportsystemen, Wirkung des Körpers auf den Arzneistoff Abbauhemmung, Hemmung der Ausscheidung, Resorptionshemmung, Potenzierung der Nebenwirkungen

53 Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber

54 CYP450-Interaktionen Beeinflussung des Cytochrom-Systems durch: Inhibition Hemmung des Um- oder Abbau des Substrates Als Substrat Konkurrenz um dasselbe Isoenzym Induktion Beschleunigung des Um- oder Abbau des Substrates

55 Citalopram / Escitalopram Cytochrom P 450 Inhibitoren 0 oder + : keine Hemmung, oder geringe Hemmung ohne klinische Relevanz + + moderate Hemmung (meist keine klinische Relevanz; kann unter besonderen Umständen von Belang sein) ausgeprägte Hemmung Cyp 1A2 Cyp 2C19 Cyp 2D6 Cyp 3A4 0 / + 0 / + 0 / + 0 Fluoxetin + /+ + + / Fluvoxamin / / + + Paroxetin Sertralin 0 / + + /(+ +) + / (+ +) + / (+ +) Todd P.Semla et al (2005). Geriatric Dosage Handbook 10 th edition, Lexi-Comp Inc.: Ohio König, Kaschka. Interaktionen und Wirkungsmechanismen ausgewählter Psychopharmaka. Thieme Austria Codex Fachinformationen 2005/2006

56 Substrate am Cytochrom P-450 Cymbalta (Duloxetin) Hartkps. Ixel Kps (Milnacipran) Mirtazapin Ftbl (Mirtazapin) Edronax Tbl (Reboxetin) Trittico ret Tbl (Trazodon) Efectin (ER) Tbl (Kps) (Venlafaxin) Cyp 1A2, 2D6 kein Cyp Cyp 2D6, 3A4, (1A2) Cyp 3A4 Cyp 3A4, (2D6) Cyp 2D6, 3A4 Todd P.Semla et al (2005). Geriatric Dosage Handbook 10 th edition, ion, Lexi-Comp Inc.: Ohio Austria Codex Fachinformationen 2005/2006 Zieglmeier et al (2003). Interaktionen, für f r die Kitteltasche, WVG: Stuttgart [ ], [ ]

57 Bioverfügbarkeit(%) PPB (%) T1/2 (h) + Met. Steady state (Tage) CYP P450 Amisulprid Aripiprazol 87 > A4,2D6 Clozapin A2,(3A4, 2D6) Olanzapin A2 Paliperidon Quetiapin A4 Risperidon D6,3A4 (2D6 Inh.) Sertindol 74 >99 3 tage 15 2D6,3A4 Ziprasidon > A4 (33%) Benkert,Hippius,2004;Spina,Leon,2007;Rankin,2000;Ciraulo D 2006;Fachinfo

58 Dosisanpassung bei Leber- und Niereninsuffizienz Substanz Leberinsuffizienz Niereninsuffizienz Gabapentin Keine Anpassung Pregabalin Keine Anpassung Fachinformation,drugdex 2010

59 Pharmakodynamische WW Herzrythmusstörungen (Antipsychotika, TCA, Paroxetin, Sertralin+Triptane, Methadon,Antimykotika Quinolone, Makrolide,---CAVE Gefahr von Torsade de point!!!) Delir (anticholinerg, serotoninerg,hyponatriämie...) Erhöhtes Blutungsrisiko (CAVE:SSRI+NSAR bis zu 15fach erhöhtes Magenblutungsrisiko!! ) Sturz und Frakturrisiko

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62 CAVE: Kombination orale Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer, + NSAR, Corticoiden + SSRI,(SNRI) Erhöhtes Blutungsrisiko!!!!! v.a.haut, GI-Blutungen Dalton;Arch Intern.Med.2003; Jong,J Clin Pharmacol 2003; Walraven,BMJ 2001; Li Wan Po, BMJ 1999;Yuan,Am J Med 2006; De Abajo; Arch Gen Psychiatry,2008;Vidal; Drug Saf.2008

63 Konklusion Safety of antidepressants in the elderly Review Mit wenigen Ausnahmen hat jede Substanz ihre Bedeutung in der Behandlung der älteren Patienten in der Abwägung ihrer Nebenwirkungen Es ist bedeutsam mögliche Cytochrom - P450 Interaktionen vorherzusagen Barbara R. Sommer, Howard Fenn, Peter Pompei, Charles DeBattist, Anna Lembke, Po Wang & Ben Flores, 2003 Ashley Publications

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65 Hemmung von CYP 2D6 durch: Phenothiazine Thioxanthene Butyrophenone Clozapin, Risperidon,Asenapin Fluoxetin, Paroxetin,Dronedaron, Amiodaron, Bupropion Tramadol,Codidol, (Oxycodon),Tamoxifen nicht zu aktiven Metabolit aktiviert

66 CYP 2D6 - Inhibitor Paroxetin 4-Hydroxy-TAM CYP 3A4 4-Hydroxy-N-desmethyl-TAM Endoxifen Tamoxifen (TAM) CYP 3A4 N-Desmethyl-TAM + PAROXETIN: blockiert das CYP 2D6 irreversibel seit 1993 am Markt (AT), erst 2010 DDI beschrieben

67 Untersuchte Gruppe: Frauen (30,6%) erhielten zusätzlich mindestens ein Antidepressivum Behandlung mit Paroxetin über 41% der Tamoxifen-Therapiezeit: 1 zusätzlicher Todesfall pro 20 Patientinnen innerhalb von fünf Jahren

68 Risk of breast cancer mortality associated with increasing proportions of antidepressant use during tamoxifen treatment Kelly, C. M et al. BMJ 2010;340:c693 Copyright 2010 BMJ Publishing Group Ltd.

69 Konsequenzen

70 Antidepressiva bei Multimedikation Cytochrom-Inhibitoren (Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin) Thrombozytenaggregationshemmung : SSRI Hyponatriämie: Antidepressiva ( SIADH) Hypotonie: Trazodon, TCA Harnretention : SNRI RR : SNRI Gewichtszunahme: Mirtazapin QTc-Verlängerung: TCA

71 Zusammenfassung Pharmakotherapie von Depression und Angst Beachtung der Differentialdiagnosen und überschneidenden Symptomatik: Komorbidität /Angst-Schmerzkomponente Auswahl der Antidepressiva nach NW. und INTERAKTIONEN!? Einsatz von dualen Antidepressiva oder Pregabalin für GAD Erhaltungstherapie über Jahre (lebensbegleitende Therapie)

72 Zusammenfassung Behandlung der wahnhaften Komponente bei Depression mit Antidepressiva und Kombination mit Antipsychotika Beachtung nach Nebenwirkungen und Interaktionen der Medikation

73 Grundsatz der antidepressiven Therapie im Alter One must be patient with the patient Ansprechen der Patienten oft nach Wochen (ca. 6 Wochen)

74 Suizide im höheren Lebensalter sind häufig Häufige Primärerkrankung Depression Alkoholabhängigkeit Männer > Frauen (bei Männern häufiger final) Bei Suizidraten > 85 Jahre besonders hohe Rate

75 Ziel? EBM Klinische Erfahrung Individualisierte Medizin Personalisierte Medizin Denken, Fühlen, Seele des Patienten

76 Substanzklassen CYP-Interaktionen QT-Zeit-Verlängerung Rauchen Kardiovaskuläres Risiko Lebertoxizität Neutropenie-Risiko

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