Immunadsorptionstherapie bei dilatativer Kardiomyopathie. Dr. Andreas Dösch 6. Immundiagnostisches Meeting , Dresden

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1 Immunadsorptionstherapie bei dilatativer Kardiomyopathie Dr. Andreas Dösch 6. Immundiagnostisches Meeting , Dresden

2 Prävalenz der Herzinsuffizienz in Deutschland: ca. 1,5 Millionen Patienten 30 Prozent hiervon aufgrund einer DCMP

3 Die dilatative Kardiomyopathie Definition: Heterogene Gruppe von Erkrankungen des Myokards, denen eine Erweiterung des linken oder beider Ventrikel sowie eine Einschränkung der systolischen Pumpfunktion gemeinsam ist. LV RV DCMP Normales Herz

4 Epidemiologie: Inzidenz: 6 pro Einwohner Männer bevorzugt betroffen (2 : 1) Bei progredientem Verlauf schlechte Prognose Neben der KHK die zweithäufigste Indikation für eine HTX

5 Hypothesen zur Ätiologie der DCMP Idiopathisch Familiäre und genetische Faktoren (pos. Familienanamnese in 5 20 %) Alkoholisch toxisch Viral und/oder immunologisch (ätiologischer Zusammenhang zwischen Myokarditiden und DCMP, Autoantikörper gegen kardiale Strukturen)

6 Virusinfektion Autoimmunantwort Humorale Immunantwort Antikörperproduktion Zelluläre Immunantwort Inflammation (Lymphozyten) Myokardschädigung

7 Kardiale Antikörper bei DCM und Myokarditis ADP-ATP-Carrier (Schultheiss 1988) Kontraktile Proteine a- and b-myosin Schwerketten (Caforio 1992) Troponin I Sarkolemmale Proteine (Latif 1990, Nishimura 2001, Okazaki 2003) G-Protein gekoppelte Rezeptoren b-adrenerge Rezeptoren (Limas 1990, Wallukat 1991, Jahns 1999) muscarinerge M2-Rezeptoren (Fu 1993) AT1-Rezeptoren (Wallukat 1999)

8 Spezifische Effekte Negativ-inotrope Antikörper sind bei der Mehrzahl der DCMP-Patienten nachweisbar Staudt et al J Am Coll Cardiol 2004;44:829 36

9 Prognostische Relevanz von anti-β 1 -AAK Anti-β 1 -EC II negative Anti-β 1 -EC II positive P = HR 3.76 (CI: ; P = 0.009) all cause HR 3.05 (CI: ; P = 0.012) cardiovascular Multivariate analysis: Ab predictive in DCM, not ICM Störk et al., Am Heart J, 2006

10 Hypothese Kardiale Autoantikörper stellen einen wichtigen Faktor für die Verschlechterung der Myokardfunktion bei DCMP dar Die Entfernung dieser Autoantikörper könnte somit zur Verbesserung der Hämodynamik führen

11 Immunadsorption

12 Short-term Hemodynamic Effects of Immunoadsorption in Dilated Cardiomyopathy Wolf V. Dörffel et al. (Circulation. 1997;95: ) Erste Studie zur Immunadsorptionstherapie bei DCMP 9 Patienten mit schwerer Herz- Insuffizienz (EF <30%, NYHA III-IV) pos. ß1-Rezeptor-Auto-Ak Stabile orale Medikation (> 3 Monate)

13 Immunadsorption an 5 folgenden Tagen Im Kurzzeitverlauf Besserung hämodynamischer und klinischer Parameter Wolf V. Dörffel et al. (Circulation. 1997;95: )

14 Langzeiteffekte der IA bei DCMP? LVEF: Müller et al. Circulation 2000; 101:

15 Einfluss auf Krankenhauseinweisungen? Retrospektive Analyse (4 Jahre nach IA) 34 DCM-Patienten (NYHA III/IV, EF <35%) 2 Gruppen mit jeweils 17 Patienten mit und ohne IA Knebel et al. Internat J Cardiol 2004;97:

16 Einfluss der IA auf unterschiedliche Marker: 30 DCMP-Patienten (NYHA III/IV, EF<35%) n= 15 ohne IA n= 15 mit IA (insgesamt 4 Zyklen, Monat: 0,1,2,3) Controls IA group P Age (years) 52.4 ± ± Gender (male/female) 12/3 12/3 1.0 Disease duration (years) 3.7 ± ± NYHA classification III/IV (N) 14/1 14/1 1.0 Echocardiography LVIDd (mm) 70.3 ± ± LVEF (%) 28.1 ± ± Neurohumoral activation nt-anp (fmol/ml) 4497 ± ± nt-bnp (fmol/ml) 1413 ± ± Staudt et al. Ther Apher Dial Feb;10(1):42-8

17 Einfluss der IA auf unterschiedliche Marker: 29,7 +-1% 38,6 +-2% p<0,001 Staudt, Dörr et al. Ther Apher Dial Feb;10(1):42-8

18 IA: fmol/l IA: fmol/l p<0.05 Staudt et al. Ther Apher Dial Feb;10(1):42-8

19 IA: fmol/l IA: fmol/l, p<0.05 Staudt al. Ther Apher Dial Feb;10(1):42-8

20 Immunadsorption und Inflammationsmarker Ergebnisse einer prospektiven und randomisierten Studie 25 DCMP-Patienten (NYHA III/IV, EF<30%, Myokardiale Inflammation) CD3 CD4 CD8 2 Gruppen: n = 13 alleinige medikamentöse Behandlung n = 12 zusätzlich IA + IgG- Substitution Staudt et al. Circulation 2001; 102:

21 vor IA nach IA Bx: Monat 0 Bx: Monat 3 Staudt et al. Circulation 2001; 102:

22 Studiendesign: 1malige Immunadsorption (IA) vs. 4malige Immunadsorption (über 3 Monate, 1x/Monat) Einschlusskriterien: EF<30%, NYHA III IV, orale Herzinsuffizienzmedikation mind. 3 Monate Ausschlusskriterien: Aktive Myokarditis, Herzinsuffizienz auf dem Boden einer anderen Grunderkrankung (KHK, primäre Klappenvitien) aktive Infektion, maligne Erkrankung Staudt et al, AHA Journal 2006

23 Patientencharakteristika: n=11 n=11 Vier IA-Zyklen in monatlichen Abständen Ein IA-Zyklus an 5 konsekutiven Tagen + IgG-Substitution & optimale medik. Therapie + IgG-Substitution + optimale medik. Therapie

24 Ergebnisse einmalige vs. mehrmalige IA

25 Ergebnisse einmaliger vs mehrmaliger IA

26 Ergebnisse einmaliger vs. mehrmaliger IA:

27 Funktionelle und immunologische Unterschiede von IgG-Subklassen IgG-3: stärkster Aktivator des Komplementsystems IgG-3: wirkt deshalb am stärksten pro-inflammatorisch Kardiale Myosin-Antikörper gehören zur IgG-3-Subklasse Warraich et al. Biochem Biophys Res Commun 1999

28 Bedeutung von IgG-3 für die Pathogenese der DCM 18 DCMP-Patienten n = 9 Protein A IA ineffektive IgG3-Elimination Plasma-Beladungsvolumen 300 ml 4 Zyklen: 3,2,2,2 Sessions (NYHA III/IV, EF<30%, HI <2.5 l/min/m2) n = 9 Protein A IA verbesserte IgG-3-Elimination Plasma-Beladungsvolumen 150 ml 4 Zyklen: je 4-5 Sessions Staudt, Dörr et al. Am Heart J 2005;150:729-36

29 Ohne adäquate IgG3 Reduktion bleiben die Ergebnisse der IA hinter den Erwartungen zurück Staudt, Dörr et al. Am Heart J 2005;150:729-36

30 Negativ inotrope Antikörper bei der Mehrzahl der DCMP Patienten Staudt et al J Am Coll Cardiol 2004;44: Kardiale Antikörper bei DCM und Myokarditis ADP-ATP-Carrier (Schultheiss 1988) Kontraktile Proteine a- and b-myosin Schwerketten (Caforio 1992) Troponin I Sarkolemmale Proteine (Latif 1990, Nishimura 2001, Okazaki 2003) G-Protein gekoppelte Rezeptoren b-adrenerge Rezeptoren (Limas 1990, Wallukat 1991, Jahns 1999) muscarinerge M2-Rezeptoren (Fu 1993) AT1-Rezeptoren (Wallukat 1999)

31 F (ab )2-Teil Fc-Teil??? Negativ inotrope Effekte Fc- oder F(ab )2 vermittelte Reaktion?

32 Möglicher Wirkmechanismus: Fc γ Receptors IIa on Cardiomyocytes and Their Potential Functional Relevance in Dilated Cardiomyopathy Staudt et al., JACC, Vol 49;16 24 April 2007, Pages

33 Zusammenfassung: Immunadsorption entfernt (kardiale) Antikörper effektiv Zusätzlich zur oralen Standardtherapie: Durch IA Verbesserung der Herzfunktion (LVEF, CI), Linderung der Herzsymptomatik (NYHA-Klasse) IA beeinflusst neurohumorale Parameter (NT-BNP) Günstiger Einfluss auf zelluläre und humorale Immunprozesse Eine einmalige Therapie scheint ausreichend

34 Immunadsorption als ergänzende Therapieoption bei DCMP Bisher allerdings nur offen-randomisierte Studien und kleine Pilot-Studien Randomisierte, placebo-kontrollierte Multicenter-Studie

35 Zusatzfolien

36 Felix et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1590-8

37 Felix et al. J Am Coll Cardiol 2002;39:

38 Application of antibodies against cardiac troponin I (ctni-ab) can induce dilation and dysfunction of the heart in mice. Leuschner et al., Eur Heart J Aug;29(16): Recently, we demonstrated that immunization with ctni induces inflammation and fibrosis in myocardium of mice Göser,Kaya et al., Circulation. 2006;114:

39 Immunologische Hypothese zur Ätiologie der DCMP

40 Immunhistologie Myokardiale Inflammation: Lymphozyten, Mø (Kühl 1995) HLA-Expression (Wojnicz 1998, Staudt 2001) CAM-Expression (Noutsias 1999) Molekularbiologie virale RNA [RT-PCR und in-situ Hybridisierung] (Kandolf 1987; Jin 1990; Pauschinger 1999) Inflammatorische Kardiomyopathie (DCMi) (Richardson 1996)