Pharmakokinetik/Pharmakodynamik: Sinn und Unsinn von TDM

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1 Pharmakokinetik/Pharmakodynamik: Sinn und Unsinn von TDM Hartwig Klinker Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Schwerpunkt Infektiologie

2 HIV-Infektion: Risiko der Progression zu AIDS und Tod D. L. Thomas, Hepatology 2006; 43: CASCADE Collaboration: Lancet 2003; 362: HIV-Infektion: eine behandelbare, chronische Infektion (-skrankheit)

3 Boehringer Viramune NVP Nevirapin NNRTI Pfizer Celsentri MVC Maraviroc CCR5-I Janssen Prezista DRV Darunavir PI Boehringer Aptivus TPV Tipranavir PI Gilead Emtriva FTC Emtricitabin NRTI GSK Telzir FPV Fosamprenavir PI Abbott Kaletra LPV/r Lopinavir/r PI RGV EFV ENF ATV APV NFV IDV RTV SQV TDF ddc ABC 3TC AZT ddl d4t Kürzel Raltegravir Efavirenz Enfuvirtide Atazanavir Amprenavir Nelfinavir Indinavir Ritonavir Saquinavir Tenofovir Zalcitabin Abacavir Lamivudin Zidovudin Didanosin Stavudin Wirkstoff II NNRTI FI PI PI PI PI PI PI NTRTI NRTI NRTI NRTI NRTI NRTI NRTI Typ BMS Sustiva MSD Isentress Roche Fuzeon BMS Reyataz GSK Agenerase Roche Viracept MSD Crixivan Abbott Norvir Roche Invirase Gilead Viread Roche Hivid GSK Ziagen GSK Epivir GSK Retrovir BMS Videx BMS Zerit Hersteller Handelsname Zugelassene Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion NRTI PI FI NNRTI 2/08 Combivir Trizivir Kivexa Truvada CCR5-I II Atripla

4 HIV-Infektion: eine behandelbare, chronische Infektion (-skrankheit) Lebenslange Pharmakotherapie z. T. hohes Interaktionspotenzial Zunehmende Komorbidität Langzeittoxizität

5 Einflussfaktoren auf Pharmaka-Wirkspiegel Nierenfunktion Ernährung Alter Leberfunktion Genussmittel Gastrointestinale Funktion Pharmaka- Wirkspiegel in Plasma/Gewebe Geschlecht Komedikation Phytotherapeutika Genetische Faktoren Körpergewicht Therapieadhärenz

6 Variability in Indinavir Concentrations Indinavir (ng/ml Probennummer Uni Würzburg, Infektiologie Insbesondere PI- Plasmakonz. zeigen eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität EP Acosta et al., Pharmacother 1999; 19:

7 plasmaconcentration (ng/ml) Cmax: toxicity Cmin: efficacy Cmax Limit of toxicity Drug B Cmin Therapeutic window Drug A Cmax Limit of efficacy Cmin (Stunden)

8 Efavirenz plasma concentrations can predict treatment failure and central nervous system side effects n =130 patients; n =226 samples Viral suppression Side effects Marzolini C. et al. AIDS 2001;15:71-75

9 Plasmakonzentrationen nach wiederholter, täglicher Medikamenteneinnahme Therapeutisches Drug Monitoring im Steady State durchführen! Erreichen eines Steady State nach ca. 4-5 Halbwertszeiten

10 Pharmakologische mit ART NRTI < NNRTI < mit diversen anderen Pharmaka Interaktionen

11 PI-Interaktionen: Wechselwirkungen mit ART - und Co-Medikation Dezember 2004: Atazanavir/rtv 300/100 mg darf aufgrund der Reduktion der Atazanavir-Expositionsspiegel nicht gleichzeitig mit Omeprazol angewendet werden Februar 2005: Wegen medikamenteninduzierter Hepatitiden soll Rifampicin nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Saquinavir/rtv als Teil ihrer antiretroviralen Therapie erhalten

12 3TC ddi EC FTC ABC EFV LPV/r TPV/r IDV ATV Methadon Ribavirin Tenofovir: Kombination mit anderen Medikamenten Wechselwirkungen keine Cmax und AUC bei ddi erhöht keine keine Hinweise im Plasma, weitere Untersuchungen laufen keine keine klinische Relevanz keine klinische Relevanz keine Cmax, AUC und Cmin um 23-28% vermindert keine leichter Antagonismus, vermutlich nicht klinisch relevant Dosisveränderungen --- Dosisreduktion von ddi auf 250 mg In Kombination mit TDF sollte ATV geboostert eingesetzt werden Unerwartete Interaktionen

13 Therapeutischer Bereich Lopinavir/r ± Efavirenz

14 Interaction Between Atazanavir + Rifampin N = 71 HIV- subjects ATV exposures substantially reduced by coadministration with RIF Coadministration should be avoided Note: Recent Dr Doctor letter: Increased hepatotoxicity with RIF (600 mg QD) + SQV/RTV (1000/100 mg) BID Do not coadminister Atazanavir Trough (ng/ml) 300/100 mg ATV/RTV + rifampin 300/200 mg ATV/RTV + rifampin 100, /200 mg ATV/RTV + rifampin 400 mg ATV 300/100 mg ATV/RTV 10, Time (h) Burger D, et al., CROI 2005, Abstract 657.

15 Auch pharmakokinetisch primär ungünstige Kombinationen sind unter Einsatz eines TDM durchführbar! LPV/RTV 400/100 mg bid (n = 19) Lopinavir-Talspiegel ohne und mit Rifampicin LPV/RTV 400/400 mg bid (n = 9) or 800/200 mg bid (n = 10) + Rifampicin Lopinavir (µg/ml) Study Day La Porte et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:

16 Interaction Between Atazanavir + Omeprazole N = 48 HIV- subjects ATV exposures substantially reduced by coadministration with OMP Not corrected by increased ATV dose or 8 oz cola OMP exposures not significantly altered Do not coadminister Atazanavir Trough (ng/ml) 10,000 ATV/RTV 300/100 ATV/RTV 300/ mg omeprazole ATV/RTV 300/ mg omeprazole + cola ATV/RTV 400/ mg omeprazole Time (h) Agarwala S, et al., CROI 2005, Abstract 658.

17 PIs und Säureblocker Die Einzelsubstanzen verschiedener Medikamentenklassen verhalten sich bezüglich der Interaktionen untereinander unterschiedlich! SQV möglich IDV kontraindiziert/größte Vorsicht ATV or ATV/r kontraindiziert fapv möglich LPV/r möglich TPV/r Vorsicht

18 Drug-Drug Interaktionen mit Double-Boosted PIs PI 1 PI 2 Low-dose Ritonavir Interaktionen sind schwierig vorauszusagen!

19 Protease-Inhibitoren Enzym-Inhibition und -induktion

20 Interaktionen FOS-APV / LPV/r A. Lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid (n = 8) B. FOS-APV/ritonavir 700/100 mg bid (n = 8) C. FOS-APV/lopinavir/ritonavir 700/400/100 mg bid (n = 15) Arm A + B (range) Arm C (range) PK ungünstig!! Geometric mean ratio (99.9% CI) P APV AUC12h (µg h/ml) ( ) ( ) 0.36 (0.64) < APV C12h (µg/ml) 2.43 ( ) 0.88 ( ) 0.31 (0.61) < LPV AUC12h (µg h/ml) ( ) ( ) 0.52 (0.89) LPV C12h (µg/ml) 6.32 ( ) 2.99 ( ) 0.39 (0.98) Kashuba D.M. et al., AIDS 2005; 19:

21 FOS-APV/SQV/r Saquinavir (ng/ml) SQV/RTV 1000/100 BID (Day 1) SQV/RTV/FPV 1000/100/700 BID (Day 11) SQV/RTV/FPV 1000/200/700 BID (Day 22) Time (h) All values are expressed as geometric means PK günstig!!/tdm SQV: 1000 mg FOS: 700 mg RTV: 100 mg bid + TDM!! Boffito et al. 11th CROI. Abstract 608.

22 Veränderung der PK bei gleichzeitiger Gabe mit Tipranavir/Ritonavir % change in PK SQV APV LPV AUC Cmax Cmin PK ungünstig!! Leith et al. 5th Pharmacology Workshop Abstract 5.1.

23 Pharmakokinetik antiretroviraler Medikamente TDM wenig sinnvoll Nukleosidische RT-Inhibitoren Charakteristika Zuverlässige intestinale Resorption Geringe mikrosomale Metabolisierung in der Leber Geringes Interaktionspotenzial Schlechte Korrelation zwischen Plasmakonzentration und antiviralem Effekt (intrazelluläre Umwandlung zum aktiven Triphosphat)

24 Pharmakokinetik antiretroviraler Medikamente TDM sinnvoll Nicht nukleosidische RT-Inhibitoren Charakteristika Zuverlässige intestinale Resorption Lange Plasma-Halbwertszeit Hohe mikrosomale Metabolisierung in der Leber Erhebliches Interaktionspotenzial

25 Medikamenteninteraktionen bei HAART Protease-Inhibitoren TDM sehr sinnvoll Charakteristika Unzuverlässige intestinale Resorption Kurze Plasma-Halbwertszeit Sehr hohe mikrosom. Metabolisierung in der Leber Sehr hohes Interaktionspotenzial Große intra- und interindividuelle Varianz der Plasmakonzentrationen

26 Therapeutic Drug Monitoring of Indinavir and Nelfinavir TDM No TDM D Burger et al., AIDS 2003, 17:

27 Therapeutic Drug Monitoring of ART Concentration-controlled compared with conventional antiretroviral therapy Concentrationcontrolled arm Conventional dose arm C. Fletcher et al., AIDS 2002, 16:

28 Therapeutic Drug Monitoring of ART A randomized-controlled trial C throughs C throughs S. Khoo et al., J Aquir Immune Def Syndr 2006, 41:

29 Therapeutisches Drug Monitoring im Rahmen der antiretroviralen Therapie : 146x TDM bei 109 Patienten 26% lagen außerhalb des vorgeschlagenen therapeutischen Konzentrationsbereiches 48 Patienten zeigten virologisches Versagen: 62% bei Resistenz bei adäquatem TDM, 16% bei insuffizienten C throughs ohne Resistenz 21 Patienten mit ART-assoziierten Nebenwirkungen: 24% bei erhöhten C throughs Regression der NW bei allen Patienten nach Dosisreduktion M. Duong et al., HIV Clin Trials 2004, 5:

30 Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von Protease-Inhibitoren (PI) und Nicht-Nucleosidischen Reverse Transcriptase-Inhibitoren (NNRTI) Unzureichende Adhärenz Gestörte intestinale Resorption, eingeschränkte Leberfunktion Multimedikation (Interaktionen) Unzureichender Therapieeffekt HAART bei Kindern, HAART während der Schwangerschaft PI-/NNRTI-assoziierte Nebenwirkungen once daily Regime, klinische Studien, neue Substanzen Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universität Würzburg, Infektiologie

31 Therapeutisches Drug Monitoring Angestrebte Talspiegel C min * Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universität Würzburg, Infektionslabor Gebäude D 20/Bau 4, Prof. Dr. Klinker/PD Dr. Langmann, Josef-Schneider-Str. 2, Würzburg, Tel.: , Fax PI/NNRTI IDV NLF APV SQV ATV TPV LPV NVP EFV Untere Grenze (ng/ml) µg/ml * Bei Therapie von HI-Wildvirus Obere Grenze (ng/ml) µg/ml Februar 2008

32 S. Hammer et al., JAMA 2006, 296:

33 Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) antiretroviraler Substanzen Therapeutisches Drug Monitoring ermöglicht eine Orientierung über die individuellen Wirkspiegel einzelner Medikamente und damit einen wertvollen Informationsgewinn für die Therapieführung. Die Interpretation von Plasmakonzentrationen erfordert immer eine Gesamtbetrachtung des Krankheitsgeschehens, der Komedikation, der (mutmaßlichen) Therapieadhärenz und der Resistenzsituation. Jede Neueinführung von Substanzen erfordert eine kontinuierliche Weiterentwicklung von TDM sowohl in der klinischen Routine als auch in der klinisch-pharmakologischen Forschung