2010, Schmutzhard Erich

Transkript

1 Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und hämorrhagische Leukenzephalitis (HURST) Erich Schmutzhard Univ.Klinik für Neurologie, NICU Medizinische Universität, Innsbruck, Interessens-Konflikte: Forschungs-Unterstützung und Vortragshonoraria: ALSIUS, KCI, Pfizer, Sandoz, Bayer, Actelion, Novo Nordisk, CSL Behring

2 Definition Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) sowie, in ihrer schwersten Form, die hämorrhagische Leukoenzephalitis (Hurst) sind oft dramatische, üblicherweise monophasische Erkrankungen, die im Sinne eines fulminanten Autoimmunprozesses, aktiviert bzw. getriggert durch -(virale + nicht virale) Infektionen, oder -durch eine Impfung, und zu einer akuten Intensivpflichtigkeit führen können.

3 Epidemiologie -Kinder und junge Erwachsene -auslösende Infektionen -Impfung

4 ADEM -Bei ca. 90% der Patienten mit ADEM wird in den vorausgehenden 3 Wochen vor Ausbruch eine unspezifische Infektion beobachtet. -Bei ca. 5-10% der Patienten mit ADEM besteht eine, innerhalb der letzten 3 Wochen verabreichte, aktive Immunisierung.

5 ADEM auslösende Infektionen - harmlose Infektionen des oberen Respirationstraktes - Durchfall-auslösende virale Infektionen - Röteln - Varizellen - Mycoplasma pneumoniae Infektionen - Infektiöse Mononukleose (EBV, CMV) - Hepatitis C

6 Impfstoff-assoziierte ADEM Impfstoff Inzidenz Masern (Lebend-Impfstoff) 1-2/Mill. Impfdosen Rabies Neurale Vakzine (Semple) 1/300-1/7.000 Enten-Embryonen-Impfstoff 1/ Non-neuraler humaner Diploidzell Impfstoff (HDCV) 1/75.000

7 Impfstoff-assoziierte ADEM Impfstoff Japanische Enzephalitis inaktivierter Maus-Hirnimpfstoff (JEV ) Pocken New York City Board of Health Strain of Vaccinia Inzidenz einer ADEM 0,2/ (Japan) 0/ (USA) Diphtherie/Pertussis/Tetanus 0,9/ Hepatitis B 3/ (Enzephalitis, Myelitis) 8 Fälle insgesamt (innerhalb von 10 Monaten) 4 zusätzliche Fälle einer partiellen Myelitis innerhalb von 3 Monaten

8

9 ADEM Eine ADEM affiziert üblicherweise die: -weisse Substanz des Gehirns -das Rückenmark (Leukomyelitis) selten: -periphere Nervenstrukturen ADEM verläuft üblicherweise monophasisch: selten: rezidivierend, oder multiphasisch

10 Mittlere Inzidenz der ADEM 0,4/ Menschen/Jahr bei den <20 Jährigen Inzidenzzahlen bei älteren Erwachsenen existieren nicht.

11 Saisonale Verteilung Typisches Auftreten im Winter und frühen Frühjahr.

12 Klinisch neurologische Symptomatik * ADEM verläuft typischerweise monophasisch * 2 Tage bis 4 Wochen nach dem Antigen Challenge * präsentiert sich typischerweise mit einer: - rasch fortschreitenden Enzephalopathie (Hinweise für diffuse Hirnfunktionsstörungen) assoziiert mit: - multifokalen neurologischen Symptomen und - vorausgehendem Prodromalstadium: -Fieber -allgem. Krankheitsgefühl -Kopfschmerzen -Übelkeit -Erbrechen

13 Klinisch neurologische Symptomatik: Der klinische Verlauf ist: -häufig rasch progredient -schwere neurologische Ausfallssymptome entwickeln sich innerhalb von Stunden bis, maximal, wenigen Tagen nach Beginn der Prodromalsymptome.

14 Demographische Charakteristika, Hauptsymptome u. Verlauf der ADEM Mittleres Alter ca. 8 Jahre (0,4-22 J) Männlich 60% Vorausgehende Erkrankung % (median 74%) Geänderte Bewusstseinslage 33-75% Zerebelläre Ataxie 4-65% Hirnnervenläsionen (inkl. Nervus opticus) 13-89% epileptische Anfälle 11-47% Vollständige Wiederherstellung 61-92% Fokale Residuen 8-30% Verhaltens- oder kognitive Langzeitsequelae 4-50% Rezidivierender oder multiphasischer Verlauf 6-33% modifiziert nach Tenembaum et al 2007

15 Klinische u. Laborcharakteristika von 20 erwachsenen ADEM Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme an einer Intensivstation Parameter n = 20 Alter 37 Jahre (27-51) m:w 9:11 vorausgehende Infektionserkrankung 14 (70%) Latenz 8 Tage (6-14) SAPS II 33 (15-45) Beatmungspflichtigkeit 14 (70%) Körpertemperatur 39 Meningismus 10 (50%) GCS 7 (4-13) Anfälle 6 (30%) Hemiparesen/Paraparesen 17 (85%) Myelitis 11 (55%) PNS Involvierung 5 (25%) Liquor Zellzahl 90 (60-378) Liquor Protein G/L (0,5-1,9) Beatmungsdauer 26 Tage (10-36) (modifiziert nach Sonneville et al, 2008)

16 Beatmungspflichtigkeit Beatmungspflichtigkeit besteht bei 11-16% der ADEM Patienten Ursachen der Beatmungspflichtigkeit: -zervikale Myelitis -Hirnnervenneuritis und Radikulitis (zervikale Wurzeln) -Bewusstseinstrübung bei Hirnstammenzephalitis -Status epilepticus selten bei supratentorieller Manifestation

17 Beatmungspflichtigkeit Patienten mit tödlichem Verlauf zeigen signifikant häufiger: -eine rasche, fulminante Bewusstseinsstörung -einen niedrigen initialen GCS -einen Status epilepticus

18 Diagnose 1. Bildgebung (zerebrale und spinale Bildgebung) 2. Liquor cerebrospinalis

19 Zerebrale/spinale Bildgebung Computertomographie: die ADEM Läsionen kommen in der cct (auch spinalen CT) in bis zu 40% der Fälle nicht zur Darstellung. Erst wenn sie eine ausreichende Grösse erreicht haben, können diese als hypodense Areale erkannt werden.

20 Zerebrale/spinale Magnetresonanztomographie -die MRT ist für die Darstellung der ADEM die Methode der Wahl -die Diagnose kann ohne MRT nicht (wirklich) gestellt werden -die MRT dient: - zum Nachweis demyelinisierender Erkrankungen - zum Ausschluss anderer Erkrankungen.

21

22 Zerebrale/spinale Magnetresonanztomographie Die MRT-Veränderungen sind insbesondere in den T2-gewichteten und in der Flairsequenz zu identifizieren: - die Läsionen sind als unregelmässige Areale mit hoher Signalintensität nachweisbar - die Herde sind typischerweise gross, multiple und asymmetrisch - sie können in den Großhirn- und Kleinhirnhemisphären, im Hirnstamm und im Rückenmark lokalisiert sein.

23 Zerebrale/spinale Magnetresonanztomographie - Die subkortikale und zentrale weisse Substanz sind am häufigsten befallen. - Weniger häufig ist die graue Substanz der Thalami und der Basalganglien betroffen, in diesen Fällen typischerweise symmetrisch. - Nur bei 30-60% sind die Läsionen in der periventrikulären weissen Substanz lokalisiert. - Das Auftreten von Balkenläsionen ist eine Ausnahme (im Gegensatz zur MS).

24 Zerebrale/spinale Magnetresonanztomographie In den T1-gewichteten Sequenzen kommen die ADEM Läsionen hypointens zur Darstellung: - die Inzidenz der Gadolinium-aufnehmenden Herde ist variabel, sie hängt vom Stadium der Entzündung ab. - eine Kontrastmittelaufnahme ist bei % der Fälle beschrieben - das Muster der Kontrastmittelaufnahme variiert und kann punktförmig oder peripher sein. - eine komplette oder inkomplette ringförmige Aufnahme ist nicht selten.

25 Zerebrale/spinale Magnetresonanztomographie -Diffusionsgewichtete Sequenzen können die ADEM-Herde eine eingeschränkte Diffusion aufweisen, was insbesondere bei akuten Läsionen der Fall ist. -Die MR Spektroskopie zeigt oft -eine Reduktion der N-Acetylaspartat (NAA- Werte) im Bereich der signalintensen T2-Läsionen. -Cholinwerte sind normal -häufig kann ein pathologischer Laktatpeak identifiziert werden. Papanagiotou et al, MR spectroscopy in brain tumors. Radiologe 47:

26 Zerebrale/spinale Magnetresonanztomographie Bei der zerebralen Beteiligung sind - auch - folgende magnetresonanztomographische Muster beschrieben: -ADEM mit kleinen Läsionen <5mm -ADEM mit grossen, konfluierenden oder tumorartigen Läsionen, die oft ein perifokales Ödem und eine raumfordernde Wirkung zeigen. In diesen Fällen kann die Differenzierung von einem Glioblastom sehr schwierig sein, oft ist eine bioptische Sicherung notwendig -ADEM mit symmetrischen bithalamischen Läsionen -Akute hämorrhagische Enzephalomyelitis (AHEM), wenn eine Einblutung innerhalb grosser Demyelinisierungsherde auftritt.

27 Zerebrale/spinale Magnetresonanztomographie -Eine Beteiligung des Rückenmarks wird bei 14-28% der Fälle beschrieben. -die Läsionen zeigen sich hyperintens in den T2-gewichteten Sequenzen -sie zeigen in Einzelfällen nach Gabe von Gadolinium eine Kontrastmittelaufnahme -die Herde können groß sein, -das Myelon ist häufig geschwollen -meist ist die thorakale Region betroffen.

28 Zerebrale/spinale Magnetresonanztomographie Eine wichtige Rolle zur Diagnose der ADEM spielen MRT-Verlaufskontrollen: -in der monophasischen ADEM treten keine neuen Herde auf -die komplette Rückbildung der MRT-Läsionen ist bei 37-75% der Patienten beschrieben -eine partielle Rückbildung tritt in 25-53% der Fälle auf. O Riordan JK, et al (1999). Long term MRI follow-up of patients with postinfectious encephalomyelitis: evidence fo a monophasic disease. J Neurol Sci 167: Bizzi A, et al (2001). Quantitative proton MR spectroscopic imaging in acute disseminated encephalomyelitis. AJNR Am J Neuroradiol 22:

29 ADEM vs. MS Die Differenzialdiagnose zwischen ADEM und MS ist vorwiegend aus prognostischen Gründen wichtig: -bei Kindern mit ADEM ist die Prognose gut -bei Kindern mit MS ist im Verlauf eine signifikante Behinderung zu erwarten.

30 Unterschiede bzgl. Klinik und Liquor zwischen ADEM und MS ADEM MS Alter <10 Jahre >10 Jahre Enzephalopathie ja nein Symptome polysymptomatisch monosymptomatisch Opticusneuritis bilateral unilateral Liquor Lymphozytose intrathekale IgG Produktion

31 Bildgebung der ADEM vs MS In der Bildgebung können prinzipiell die Läsionen der ADEM nicht mit Sicherheit von denen in der MS differenziert werden. Es sind allerdings Unterschiede vorhanden, die eine der beiden Diagnosen favorisieren: -ADEM-Läsionen sind oft unregelmäßig begrenzt, während MS-Herde scharf begrenzt sind und mit einer plaqueartigen Begrenzung -ADEM-Läsionen sind in der tiefen weißen Substanz lokalisiert mit häufiger Aussparung der periventrikulären Regionen und des Balkens. Im Gegensatz dazu sind die periventrikulären Herde und die Balkenläsionen charakteristisch für die MS -Kortikale Läsionen sind bei ADEM weit häufiger im Vergleich zur MS -ADEM-Läsionen sind asymmetrisch, während bei der MS die Herde eine relative Symmetrie zeigen.

32 Bildgebung der ADEM vs MS -Liquorisointense Läsionen in den T1-gewichteten Bildern, sog. black holes, sprechen für abgelaufene Demyelinisierungen und unterstützen damit die Diagnose einer MS. -ADEM-Läsionen des Rückenmarks sind groß, mit Schwellung des Myelons und meist thorakal lokalisiert. Spinale MS-Herde sind kleiner, zeigen keine Schwellung und treten zervikal auf. -In den Verlaufsuntersuchungen treten bei der ADEM im Gegensatz zur MS keine neuen Läsionen auf Dale RC, et al Grundwald I, et al 2006 MC-Donald WI, et al 2001

33 Diagnose der ADEM Sequentielle MR-Untersuchungen erlauben eine weitgehende Sicherung der Diagnose ADEM: -ein monophasischer Verlauf ist nie mit der Entwicklung neuer kernspintomographischer Läsionen assoziiert -bei bis zu 75% der Patienten wird eine komplette Resolution der MR- Abnormalitäten nach erfolgreicher Behandlung berichtet -eine teilweise bildgebende Wiederherstellung wird bei ¼ (max. bis zu 50%) der Patienten gesehen -ein gesichertes Verschwinden der MR Läsionen innerhalb von 6 Monaten ist mit der endgültigen Diagnose ADEM positiv korreliert/assoziiert -trotz dieses Wissens werden Kontroll-MR-Untersuchungen nach erfolgreicher Therapie innerhalb von 5 Jahren nach der initialen ADEM- Episode empfohlen.

34 Diagnose der ADEM Liquor cerebrospinalis: -meist pathologisch -völlig normaler Befund möglich, aber eher ungewöhnlich -lymphozytäre Pleozytose -Liquordruck erhöht -Eiweiß erhöht, häufig <1,0mg / dl -oligoklonale Banden: selten -intrathekale Antikörperproduktion: eher selten.

35 Diagnose der ADEM Perfusions SPECT (99% mtc-hmpao) : allgemeine Hypoperfusion, diese Hypoperfusion ist insbesondere in den auch MR-tomographisch zeichnenden Läsionsarealen betont. PET: global und bilateral reduzierter zerebraler Metabolismus.

36 Diagnose der hämorrhagischen Leukoenzephalitis (Hurst) Eine akute hämorrhagische Leukoenzephalitis wird üblicherweise als hyperakutue Verlaufsform einer ADEM gesehen -repräsentiert bis zu 2% aller ADEM Diagnosen -die MR-Diagnosen sind üblicherweise gross -raumfordernd -mit ausgeprägtem periläsionalen Ödem -mit hämorrhagischen Komponenten -in der Diffusionsgewichtung finden sich weit über das ursprüngliche Läsionsausausmass hinausgehende Veränderungen im Sinne einer akuten Vaskulitis mit Gefäßverschlüssen

37 Differenzialdiagnosen -akute bakterielle ZNS Infektionen -akute virale ZNS Infektion -innere Hirnvenenthrombose -Natrium-Metabolismus-assoziierte Syndrome (pontine, extra-pontine Myelinolyse) -Hirnabszess -Tuberkulom -Neurozystizerkose -Toxoplasmose -Histoplasmose -andere Pilzinfektionen

38 Differenzialdiagnosen Im Einzelfall: stereotaktisch geführte Biopsie.

39 Management/Therapie Es existieren keine prospektiven, kontrollierten, randomisierten, doppelblinde Studien für die bestmögliche akute Therapie einer ADEM bzw. einer hämorrhagischen Leukoenzephalitis (HURST). Empirisch basiert: -Steroide i.v. -Immunglobuline (ivig) -Plasmapherese

40 Steroidtherapie Hochdosis Methylprednisolon-Therapie (intravenös): 10-30mg/kg KG/Tag bis zu einer maximalen Dosis von 1g/Tag oder: Dexamethason mit 1mg/kg KG/Tag für die Dauer von 3-5 Tagen gefolgt von oraler ausschleichender Steroidtherapie (4-6 Wochen) Bei 50-80% der Patienten: vollständige Erholung.

41 Steroidtherapie In einer offenen, prospektiven, vergleichenden Studie zeigte eine Hochdosis Methylprednisolontherapie einen signifikant besseren Outcome im Vergleich zur intravenösen Dexamethasontherapie (EDSS Score) (Tenembaum et al, 2007). Das Ausschleichen der Cortisontherapie sollte unter keinen Umständen innerhalb von weniger als 3 Wochen geschehen. Mit einem raschen Cortison-Ausschleichen könnten eventuelle Rezidive provoziert werden.

42 Steroidtherapie Im intensivmedizinischen Ambiente, insbesondere bei Patienten mit Beatmungsnotwendigkeit: Hochdosis-Cortisontherapie nicht ohne Risiko: in der Akutsituation Stressulcus Hyperglykämie Hypokaliämie Blutdruckdysregulationen Im weiteren Verlauf: Depressionen (Cave: Intensiv-Stationssyndrom!)

43 Steroidtherapie Dies bedeutet, dass Patienten mit Hochdosis Steroidtherapie auf der Intensivstation: unbedingt eine Stressulcusprophylaxe zu erhalten haben einem sorgfältigen Monitoring von Blutdruck, Glukose, Kalium, Temperatur etc. unterzogen werden müssen.

44 I.v. Immunglobuline (ivig) ivig alleine ivig in Kombination mit Kortikosteroiden ivig nach erfolgloser Hochdosis Steroidtherapie Übliche Dosis: 1-2g /kg KG über 3-5 Tage. Cortison ivig

45 Plasmapherese/Plasmaaustausch Bisher Plasmapherese üblich: bei ADEM oder Leukoenzephalitis HURST-Patienten, bei denen die Firstline-Therapie mit Hochdosis Steroiden nicht erfolgreich war In einer kürzlich veröffentlichten Serie zeigte die Plasmapherese bei 10 konsekutiven ADEM-Patienten, bei denen die Hochdosis Steroidtherapie nicht erfolgreich war, eine mässiggradige bis eindeutige Besserung der neurologischen Symptomatik. Bei diesen Patienten wurden, im Gegensatz zum GBS-Syndrom, im Durchschnitt 7 Plasmaaustäusche durchgeführt. Tenembaum et al, 2007

46 Andere Therapiestrategien: -Interferon Beta -Glatirameracetat -Cyclophosphamid -Azathioprim -andere Zytostatika/Immunsuppressivea Einzefälle Prospektive Studien existieren nicht.

47

48

49 Prognose Outcome n = 535 Vollständige Erholung 43-92% Fokal neurologisches Defizit 4-30% Verhaltens- bzw. kognitive Langzeitdefizite 4-50% Rezidiv- bzw. multiphasischer Verlauf 2-33% modifiziert nach Tenembaum S, 2002

50 Prognose Neben der initialen Symptomatik, die insbesondere bei akuter Intensivpflichtigkeit die Prognose prägt, ist auch die frühzeitige Initiierung der immunmodulierenden Therapie ein nicht unwichtiger Prognoseparameter. Weder radiologische Parameter, noch Laborparameter (Liquor) erlauben eine frühzeitige Prognosepräzisierung.

51

52

53 Intensive Care Med 2008

54 Hirnstamm Enzephalitis Bickerstaff Miller Fisher Syndrom Bickerstaff Fisher Syndrom Dank an Stephanie Klien Univ.Klinik für Neurologie,NICU Medizinische Universität, Innsbruck

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66 Mori M et al. (2007): Intravenous immunoglobulin treatment for Miller Fisher Syndrome. Neurology, 68: retrospektive Studie 28 IvIg vs 23 PE vs 41 unbehandelte Patienten... IvIG: früher Beginn der Besserung der Ophthalmoplegie und Ataxie... das Erreichen einer kompletten Remission war jedoch nicht signifikant unterschiedlich Stangel M und Gold R (2010): Einsatz intravenöser Immunglobbuline in der Neurologie. Ein evidenzbasierter Konsens; Update 2010: Nervenarzt DOI /s MFS... definitive Aussage nicht möglich Bickerstaff Enzephalitis nicht erwähnt Für Bickerstaff Enzephalitis oder Bickerstaff-Fisher Syndrom: keine Studien

67

68

69 Danke für Ihre Aufmerksamkeit