Einreichung klinischer Prüfungen bei Ethikkommission und Bundesoberbehörde

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1 Einreichung klinischer Prüfungen bei Ethikkommission und Bundesoberbehörde Dr. rer. nat. Peggy Houben Leitung Qualitätsmanagement Zentrum für klinische Studien Leipzig - KKS Medizinische Dokumentation in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie Berlin Mai 2011

2 Studien nach AMG 1

3 Genehmigungsverfahren nach AMG Vor Beginn einer klinischen Prüfung: Verantwortlich Genehmigung durch Bundesoberbehörde (BOB) }Sponsor zustimmende Bewertung durch Ethikkommission(en) Anzeige Sponsor/Auftragnehmer/Prüfer bei Landesbehörden Sponsor, Beauftragte, Prüfer 2

4 Antragstellung bei BOB und EK Registrierung der klin. Prüfung in europäischer Datenbank EudraCT (web-basiert) - Erhalt der EudraCT-Nummer Verbesserung Transparenz über klinische Prüfungen in Europa Verhinderung Doppel-/Mehrfachausführung klinischer Prüfungen Verhinderung Under-Reporting 3

5 Antragstellung bei BOB und EK EudraCT Datenbank 1. Erteilung EudraCT-Nummer EudraCT-Nummer wird per erteilt NICHT wegwerfen!!!! 2. Abruf Clinical Trial Application Form (Modul 1) für Antragstellung EK und BOB als XML-File speicher- und wiederaufrufbar auch als PDF-File speicherbar ACHTUNG! EudraCT-Nummer VOR Finalisierung des Prüfplans anfordern, da dort anzugeben 4

6 Genehmigung durch BOB Antragsunterlagen Genehmigung Grundlage: 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimittel am Menschen ( 1. Begleitschreiben mit Besonderheiten der klinischen Prüfung 2. Clinical Trial Application Form 3. Bestätigung EudraCT-Nummer ( speichern!) 4. Prüfplan inkl. EudraCT-Nummer (Unterschrift Sponsor/LKP) 5

7 Genehmigung durch BOB 5. Plan für Weiterbehandlung (ggf. im Prüfplan) 6. Begründung der Geschlechterverteilung (ggf. im Prüfplan) 7. Bestätigung Sponsor: Aufklärung der Studienteilnehmer über pseudonymisierte Weitergabe der Daten (ggf. letzte Seite Patienteneinwilligung) 8. Name und Anschrift aller Prüfeinrichtungen 9. Investigator s Brochure/ Fachinformation 6

8 Genehmigung durch BOB 10. Angabe der Berufe von Prüfern, die nicht Arzt sind 11. Dossier zum Prüfpräparat 12. Nachweis Probandenversicherung (nur bei xenogenen Zelltherapeutika) 13. spezielle Unterlagen bei Prüfpräparaten aus gentechnisch veränderten Organismen 14. Name, Anschrift federführende EK 15. ggf. ablehnende Bewertungen/Genehmigungen von EKn und Behörden anderer EU-MS 16. Angabe, ob es sich um eine Nachfolgestudie handelt 7

9 Genehmigung durch BOB Was ist ein Prüfpräparat? GCP-V 3 (3) Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt werden. Hierzu gehören Arzneimittel, die nicht zugelassen sind, und zugelassene Arzneimittel, wenn diese im Rahmen einer klinischen Prüfung am Menschen in einer anderen als der zugelassenen Darreichungsform oder für ein nicht zugelassenes Anwendungsgebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über das zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden. 8

10 Genehmigung durch BOB Was ist ein Prüfpräparat? Probleme bei der Abgrenzung: Kombinationen von Arzneimitteln, z.b. Chemotherapeutika: ABC vs. ABX Es gelten nur C und X als Prüfpräparate, da die restliche Behandlung in den Armen identisch ist. Erzeugen von Reaktionen: AMG/MPG?? Pilotstudie zur Optimierung des Einsatzes und zur Evaluierung der diagnostischen Wertigkeit des intraoperativen kontrastverstärkten 3D-Ultraschalls mit SonoVue in der Tumordarstellung intrakranieller Tumore 9

11 Genehmigung durch BOB Dossier zum Prüfpräparat Zulassungsstudien a. Unterlagen zu Qualität und Herstellung b. Unterlagen zu pharm.-tox. Prüfungen c. vorgesehene Prüfmusterkennzeichnung d. Herstellungserlaubnis für Prüfmuster e. ggf. Einfuhrerlaubnis f. Unterlagen über Ergebnisse bisher durchgeführter klinischer Prüfungen g. zusammenfassende Nutzen-Risiko-Bewertung 10

12 Genehmigung durch BOB Dossier zum Prüfpräparat - zugelassene AM modifiziert a. Unterlagen zu Qualität und Herstellung b. vorgesehene Prüfmusterkennzeichnung c. Herstellungserlaubnis für Prüfmuster** Keine Herstellungserlaubnis für Prüfpräparate ist notwendig für: Kennzeichnen Abpacken (u.a. auch Verblinden, wenn nur Umpacken in andere Darreichungsform z.b. Tabletten in Kapseln) Rekonstitution Siehe dazu auch: Bekanntmachung des BfArM, des PEI und des BMG vom 21. Oktober 2009 zu nicht-kommerziellen klinische Prüfungen - Zusammenfassung der regulatorischen Voraussetzungen 11

13 Genehmigung durch BOB Dossier zum Prüfpräparat zugelassene AM in handelsüblicher Verpackung Fachinformation ausreichend im Rahmen der Studie lediglich Wirkstoff und Dosierung vorgegeben (z.b. TOS) und entsprechende zugelassene Medikamente in handelsüblicher Verpackung verwendet werden exemplarische Fachinformation eines Handelspräparates 12

14 Antragstellung - Form: Genehmigung durch BOB Unterlagen papierbasiert (4-fach) und elektronisch auf CD-ROM Modul 1 Clincial Trial Application Form ausschließlich in Englisch, elektronisch als XML- und PDF-File (XML-File wird automatisch in EudraCT-DB erzeugt) alle weiteren Unterlagen elektronisch als PDF-Files, nummeriert entsprechend der Reihenfolge in der 3. Bekanntmachung (siehe vorn) Ausnahme: Antragstellung beim PEI für klinische Prüfungen mit monoklonalen Antikörpern, Immunglobulinen oder Fusionsproteinen nur einfach papierbasiert und eine elektronische Version 13

15 BOB EudraCT-Nr. beantragen Genehmigungsantrag einreichen 30 Tage 10 Tage formale Prüfung / Eingangsbestätigung BfArM 14 Tage ggf. Forderung: Bearbeitung formaler Mängel 30 Tage Entscheidung BfArM keine Einwände Genehmigung Einwände (1x Möglichkeit zur Änderung) 90 Tage Änderungen einreichen 15 Tage Genehmigung / Ablehnung 14

16 Bewertung durch Ethikkommission multizentrische Studien federführende Ethikkommission für Leiter der klinischen Prüfung (LKP) zuständige EK; inhaltliche Gesamtbewertung der Studie beteiligte Ethikkommissionen EKn weiterer Prüfzentren; Bewertung der Eignung der Prüfer und Prüfzentren (kein Vetorecht bezgl. Inhalt der Studie!!) 15

17 Bewertung durch Ethikkommission Einzureichende Unterlagen gemäß Empfehlungen des Arbeitskreises medizinischer EK ACHTUNG! Nicht verbindlich, ggf. Kontakt EKn oder Kontrolle der Websites 16

18 Bewertung durch Ethikkommission Modul 1 Clincial Trial Application Form (siehe BOB) Modul 2 deutsch oder englisch - Informationen aus Prüfplan können einkopiert werden, keine Verweise! Begleitschreiben für federführende und beteiligte EK Checkliste - Informationen aus Prüfplan etc. - Verweis möglich weitere Unterlagen nach GCP-V 7 (2, 3) Qualifikationsunterlagen Prüfer und Nachweis der Eignung der Prüfzentren 17

19 Bewertung durch Ethikkommission weitere Unterlagen nach GCP-V 7 (2, 3) Bestätigung EudraCT-Nummer (BOB) Prüfplan inkl. EudraCT-Nr. (Unterschrift Sponsor/LKP bzw. Hauptprüfer) (BOB) Informationen über Finanzierung der Studie Patienteninformation und einwilligungserklärung (BOB) Name, Anschrift aller Prüfeinrichtungen sowie der Hauptprüfer und des LKP (auch Angabe Zentrallabor etc.) - Empfehlung: alle Prüfer benennen, deren Unterlagen zur Bewertung eingereicht werden (BOB) Angabe der Berufe von Prüfern, die nicht Arzt sind (BOB) 18

20 Bewertung durch Ethikkommission weitere Unterlagen nach GCP-V 7 (2, 3) Police und AVB Probandenversicherung Investigator s Brochure/Fachinformation (BOB) ggf. ablehnende Bewertung/Genehmigung einer zuständigen Ethikkommission/Behörde in EU (BOB) Vertragsentwürfe Sponsor Prüfzentrum bei multizentrischen Studien - Liste aller beteiligten EKn (Namen, Adressen) ggf. deutsche Zusammenfassung Prüfplan 19

21 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Bundesärztekammer : Empfehlung zur Bewertung der Qualifikation von Prüfern und Geeignetheit von Prüfstellen durch Ethik-Kommissionen bei klinischen Prüfungen nach dem AMG veröffentlicht: Deutsches Ärzteblatt, 7. Januar

22 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Aufgaben des ärztlichen Prüfers sind: Aufklärung und Einholung der Einwilligungserklärung, Beurteilung der E-/A-Kriterien und individueller Abbruchkriterien, Beurteilung von AE inkl.meldung von SAE an Sponsor Entscheidung/Beurteilung möglicher Konsequenzen bei/nach Entblindung Entscheidung über diagnostische und therapeutische Maßnahmen 21

23 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Anforderung an Qualifikation des ärztlichen Prüfers: Prüferqualifikation ist immer im Studienkontext und nach Maßgabe des Prüfplans zu beurteilen keine studienunabhängige Einschätzung möglich Generelle Prüferqualifikation: Approbation, Beachtung berufsrechtlicher Vorschriften (insbs. 2/15 MBO), Fachliche Kenntnisse und Erfahrungen, Aus- und Weiterbildung Kenntnis der Leitlinien der Guten Klinischen Praxis GCP Einhaltung der einschlägigen Vorschriften des AMG und der GCP-V 22

24 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Studienspezifische Prüferqualifikation: Kenntnis der Prüfplans Kenntnisse Inhalt der Investigator s Brochure Ausreichend Zeit zur Durchführung klinischer Prüfungen (Patientensicherheit und Einhaltung von Standards) vertraut im Umgang mit Prüfpräparaten Schulung durch Wissenschaftler, der für pharm.-tox. Prüfung verantwortlich ist 23

25 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Studienspezifische Prüferqualifikation: Je nach Fragestellung und Risikopotential der Studie - Forderung nach entsprechend fachlich qualifizierten Prüfern z.b. Prüfung mit Minderjährigen: Prüfer muss Erfahrung im Umgang mit Minderjährigen haben und Risikoschwelle und Belastungsgrad der Prüfung bewerten können Patienten mit unzureichenden Deutschkenntnissen sind nachweislich in ihrer Muttersprache aufzuklären 24

26 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Leiter der Klinischen Prüfung - Qualifikation: Mindestens zweijährige Erfahrung in klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln - nachvollziehbar zu belegen Eigenbelege und Selbstauskünfte als Nachweise der Qualifikation sind rechtlich strittig. Dies bedeutet: Teilnahme an Studien als Prüfer/ ärztlicher Mitarbeiter und an Qualifikationsmaßnahmen durch Dritte (Sponsor) belegen lassen. 25

27 Personal und Prüfzentrum Ethikkommission Bewertung der Prüferqualifikation anhand angemessener Nachweise zu folgenden Aspekten: Fachliche Qualifikation (studienbezogen) Qualifikation als Prüfer generell (AMG/GCP-V, ICH-GCP) Finanzielle und vertragliche Gesichtspunkte 26

28 Personal und Prüfzentrum Fachliche Qualifikation Grundlage Prüfplan und Nutzen-Risiko-Bewertung des Sponsors und entsprechendes Anforderungsprofil Sponsor muss Anforderungsprofil definieren (Prüfplan) Finanzielle und vertragliche Gesichtspunkte EK bewertet Unabhängigkeit des Prüfers 27

29 Qualifikation Prüfer Personal und Prüfzentrum Aktueller Lebenslauf und andere geeignete Qualifikationsnachweise Beruflicher Werdegang Teilnahme an klinischen Prüfungen (EudraCT-Nr., EK- Bearbeitungsnummer) Geeignete Fortbildungsnachweise (kontinuierlich) Nachweis sonstiger geeigneter Tätigkeiten ggf. ausgewählte Publikationsangaben 28

30 Personal und Prüfzentrum Qualifikation Prüfer Erklärung zur Kenntnis der ICH-GCP- Guidelines, der Anforderungen des AMG und der GCP-Verordnung, ggf. Ergebnisse von bereits durchgeführten Audits, Inspektionen Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten 29

31 Personal und Prüfzentrum Prüfer ohne Erfahrungen in klin. Prüfungen Nachweis einer angemessenen Prüferschulung inkl. Vermittlung der ethischen und rechtlichen Kenntnisse und Fertigkeiten zur Durchführung einer klinischen Prüfung 30

32 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Geeignetheit der Prüfstelle Eignung der Prüfstelle ist immer im Studienkontext und nach Maßgabe des Prüfplans zu beurteilen keine studienunabhängige Einschätzung möglich Es gibt keine Legaldefinition oder Vorgaben zur Eignung der Prüfstelle in AMG/GCP-V 31

33 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Anforderungen des Prüfplans müssen im Prüfzentrum und ggf. in kooperierenden Einrichtungen realisierbar sein Angabe vorhandener Mittel und Einrichtungen Darstellung der prüfstelleninternen Infrastruktur (räumliche und apparative Ausstattung) ausreichend qualifiziertes Personal (ärztlich/nichtärztlich) Festlegung von Verantwortlichkeiten im Team, inkl. Vertretungsregelungen (Delegierungsliste) 32

34 Personal und Prüfzentrum Was sind geeignete Prüfer und angemessene Einrichtungen? Prüfstelleninterne Notfallversorgung Angaben zu Archivierung, Dokumentation und Sicherstellung Datenschutz Ausreichende Anzahl potentieller Studienteilnehmer ist nachzuweisen Strukturen zur Weiterbehandlung der Studienteilnehmer sind ggf. zu erläutern 33

35 Personal und Prüfzentrum Ethikkommission Bewertung Geeignetheit der Prüfstelle auf Basis folgender Angaben: Angemessene Patientenzahl Angemessene Infrastruktur Ausreichend Personal Bei Kenntnissen über Missstände im Prüfzentrum (GCP-Verstöße) sind diese zu berücksichtigen Parallel laufende Studien Begründung für Durchführung paralleler Studien wird bewertet 34

36 Bewertung durch Ethikkommission Antragstellung - Form: federführende EK Antragsunterlagen und alle Unterlagen der Prüfzentren/Prüfer papierbasiert 10fach jede beteiligte EK Antragsunterlagen und Unterlagen Prüfzentren/Prüfer, für die EK zuständig ist, papierbasiert 2fach alle Antragsunterlagen (inkl. Qualifikationsunterlagen) elektronisch als PDF-Files auf CD-ROM pro EK ein Datenträger 35

37 EK Multicenter-Studien Sponsor federf. EK beteil. EK beteil. EK beteil. EK ggf. Gutachten (z.b. Kinderheilkunde) Bewertung Gesamtvorhaben 30 Tage je 1 Bewertung: Eignung Prüfstelle Qualifikation Prüfer (optional inhaltl. Mitberatung) ein Votum unter Federführung der für Sponsor zuständ. EK 60 Tage + Sponsor BOB 36

38 Anzeige bei Landesbehörden 67 (1) AMG und GCP-V 12 Sponsor, Auftragnehmer, Prüfer Verpflichtung zur Anzeige der klinischen Prüfung vor Beginn, bei Änderungen und nach Abschluss/Abbruch bei zuständigen Landesbehörden Kann vom Prüfer an den Sponsor delegiert werden Vertrag!! zentrales Formblatt zur Anzeige unter Anzeigenformular für klinische Prüfungen mit Arzneimitteln 37

39 Anzeige bei Bundesoberbehörde 67 (1) AMG Sponsor, Auftragnehmer, Prüfer Verpflichtung zur Anzeige der klinischen Prüfung vor Beginn bei der Bundesoberbehörde Anzeige bei Bundesoberbehörde kann formlos oder unter Verwendung des zentrales Formblattes zur Anzeige bei den Landesbehörden erfolgen ( 38

40 Zentrales Europäisches Genehmigungsverfahren Heads of Medicines Agencies (HMA) Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) für EU-weite klinische Prüfungen (ab drei beteiligte Länder) Dokumente: Prüfplan, IB/ SmPC, IMPD Elektronisches Verfahren ein zentraler Ansprechpartner koordiniert das Verfahren mit den Behörden der betroffenen Mitgliedsstaaten Harmonisierte wissenschaftliche Diskussion bzgl. der geplanten Studie unter den Behörden der MS ggf. Nachfragen/zusätzliches Material vom Sponsor Entscheidung innerhalb 60 Tagen danach nationale Verfahren Entscheidungen innerhalb 10 Tagen 39

41 Zentrales Europäisches Genehmigungsverfahren Heads of Medicines Agencies (HMA) Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) für EU-weite klinische Prüfungen Verfahren ist kostenfrei Ersetzt NICHT nationale Behördenverfahren, ABER verkürzt diese von 200 Tagen auf 90 Tage für eu-weite Studien Ersetzt NICHT Bewertungsverfahren der EKn, aber viele Behörden entscheiden schon im Genehmigungsverfahren im Benehmen mit den EK und somit verkürzt sich auch hier das Verfahren Verfahrensbeschreibung unter 40

42 Studien außerhalb MPG/AMG 41

43 Studien mit Medizinprodukten außerhalb MPG Medizinprodukt CE-zertifiziert wird wie zugelassen/zertifiziert genutzt keine zusätzlichen invasive Maßnahmen notwendig 23b MPG Die 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit Medizinprodukten durchgeführt wird, die die CE-Kennzeichnung tragen dürfen,. Es gilt Berufsordnung der Ärzte Beratungspflicht bei zuständiger EK vor jedem Forschungsvorhaben am Menschen 42

44 Genehmigungs- und Meldepflichten anderer Forschungsvorhaben Beratungspflicht des Prüfers zur Studie bei der für ihn zuständigen Ethik-Kommission (lokal) gemäß Berufsordnung der Ärzte Vorgaben der lokalen Ethikkommissionen beachten Kontakt oder Websites Voraussetzungen sind u.a.: finalisierter Prüfplan, Patienteninformation und Einwilligungserklärung, ggf. Probandenversicherung vorab mit EK klären 43