Neuartige Zelltherapeutika ( ATMP ): Nachweis von Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit aus Sicht des Paul-Ehrlich-Instituts

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1 Neuartige Zelltherapeutika ( ATMP ): Nachweis von Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit aus Sicht des Paul-Ehrlich-Instituts 12. Januar 2012 Universitätsklinikum Münster Jens Reinhardt Paul Ehrlich Institut Paul-Ehrlich-Straße Langen Telefon: Telefax: Jens.Reinhardt@pei.de Paul-Ehrlich-Institut Federal Agency for Vaccines and Biomedicines The views expressed in this presentation are the personal views of the author and may not be understood or quoted as being made on behalf of or reflecting the position of the Paul-Ehrlich-Institut.

2 Einführung Paul-Ehrlich-Institut ATMP Definitionen und Beispiele Regulation von ATMP: Klinische Prüfungen und Marktzulassung Klinische Prüfungen Voraussetzungen an Qualität Unbedenklichkeit und Sicherheit I nicht-klinische Daten Unbedenklichkeit und Sicherheit II klinische Dokumentation Marktzulassung: zentralisierte Zulassung Krankenhausausnahme Beratungsmöglichkeiten

3 PEI: zuständig für Arzneimittel für neuartige Therapien Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) Impfstoffe Sera, Igs, mabs ATMPs Allergene Blut & Plasma- Produkte Gewebe Zubereitungen

4 PEI- nationale und internationale Verbindungen Bundesministerium für Gesundheit PEI BfArM BzgA DIMDI RKI Paul-Ehrlich- Institut Bundes-Institut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung Deutsches Institut für medizi-nische Dokumentation und Information Robert Koch- Institut EMA Europäische Arzneimittelagentur (CHMP, CVMP, CAT) Europäische Kommission HMA (Heads of Medicines Agencies) WHO

5 Advanced Therapy Medicinal Products Gene Therapy - gm cells and nucleic acids Somatic Cell Therapy immunological SCTs Cell-based MPs Tissue Engineered Products - ACT, stem cells for tissue repair - recombinant nucleic acids in - viral or non-viral repl.-incomp. vectors, - DNA or RNA, - gm cells, - rec. replicating viruses/micro-org. - engineered cells used for disease -Treatment -Prevention -Diagnosis - engineered cells used for tissue - Regeneration, - Repair or - Replacement

6 Beispiele für mögliche Einsatzgebiete von Gentherapeutika SCID-X1 Leukämie, Graft versus host treatment Haemophilie B Lipoproteinlipase-Defizienz (Glybera TM )

7 Beispiele für mögliche Einsatzgebiete von somatischen Zelltherapeutika Behandlung von Leberschäden Typ I Diabetes Immunotherapeutika Zellbasierende therapeutische Impfstoffe (Sipuleucel-T)

8 Beispiele für mögliche Einsatzgebiete von biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukten Knorpelreparatur Hautregeneration Knochenregeneration Kardiovaskuläre Regeneration Komplettes Organ Engineering

9 Regulation von ATMP: Klinische Prüfungen und Marktzulassung Klinische Prüfungen Voraussetzungen an Qualität Unbedenklichkeit und Sicherheit I nicht-klinische Daten Unbedenklichkeit und Sicherheit II klinische Dokumentation Marktzulassung: zentralisierte Zulassung Krankenhausausnahme Beratungsmöglichkeiten

10 Klinische Prüfung mit einem Arzneimittel neuartiger Therapie (Fortsetzung) Rechtliche Vorgaben AMG Dritte Bekanntmachung Guideline on human cell-based Medicinal Products ICH S6 (R1) - Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals Annex I Teil IV

11 AMG Sitzung der Sektion

12 AMG Sitzung der Sektion

13 Dritte Bekanntmachung Allerdings: sowohl für niedermolekulare als auch für biologische Arzneimittel (sehr allgemein) von 2006

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15 Scientific Objections (in percent) in clinical trial applications grouped by product groups and parts of the dossier ( ) Product group Number of Applications (since Aug 2004) Quality Nonclinical Clinical Virus safety Statistics Allergens 86 61,7 51,9 86,4 2,5 46,9 Blood Products 32 43,3 33,3 70,0 23,3 40,0 Recombinant Proteins 22 9,1 13,6 40,9 9,1 27,3 Gene Therapies 39 (incl. GMO) 90,0 80,0 90,0 50,0 20,0 Coagulation Products 72 53,0 21,2 60,6 31,8 24,2 GMO 70,8 83,3 87,5 58,3 33,3 Immunoglobulin normal 26 20,0 4,0 36,0 8,0 16,0 Immunoglobulin special 4 25,0 25,0 75,0 0,0 75,0 Vaccines ,0 9,8 32,7 2,3 13,6 monoclonal Antibodies ,1 16,3 50,1 25,8 17,7 somatic Cell Therapies 65 77,0 59,0 73,8 55,7 57,4 Tumour Vaccines / Peptides 57 84,3 70,6 72,5 23,5 21,6 Source:

16 Phase IV 0 Phase III Versagungen teilweise Versagung in Bearbeitung Genehmigung mit Nebenbestimmungen Genehmigungen Rücknahme des Antrages Phase II Phase I

17 Herausforderungen bei zell-basierenden Arzneimitteln Klinische Aspekte Sichere initiale Dosis Art der Anwendung Reaktion im Menschen Nachverfolgung Nicht-klinische Aspekte Toxikologie Pharmakovigilanz Relevantes Tiermodel Biodistribution Tumorigenität Immunogenität Ausgangsmaterial Spendertestung Mikrobiol. Sicherheit der Gewinnung Cellbanking Herkunft der Zelllinie Zellen in Arzneimitteln Qualitätsaspekte Identität Reinheit Sterilität Potency Tumorigenität Sitzung der Sektion Transport zum Hersteller Kühlkette Lebensfähigkeit der Zellen Chemikalien für die Kryopräservierung Sterilität

18 Voraussetzungen für den Beginn klinischer Studien Daten zur Qualität Herstellungserlaubnis = Definiertes, (validiertes), GMP-konformes Herstellungsverfahren Begründete Spezifikationen für Wirkstoff, Verunreinigungen Zellsubstrat, Medien, Reagenzien, Proteine, DNA, Spezifische Gene/Onkogene Mikrobielle Sicherheit Virussicherheit/TSE Stabilität Spezifische Aktivität (Potency)

19 Nationale Verfahren Zuständigkeiten der Behörden in Deutschland Laender (16 laender, 31 competent authorities) Authorisation for Manufacturing (section 13 AMG), import, wholesale etc Authorisation for Procurement and Testing of human tissues and cells (section 20b, c AMG) Inspections Paul-Ehrlich-Institut Bund (Paul-Ehrlich-Institut) Marketing Authorisation of biomedicines i.e. assessment of quality, efficacy and safety (or EMA) Approval of Clinical Trials Pharmacovigilance Hospital Exemptions for ATMPs

20 Compliance with Regulatory requirements increase during development At different steps of the product development, different amounts of Data are required by different Competent Authorities Complete GMP manufacturing Phase I Phase II Phase III => Marketing Authorisation Application Manufacturing license Clinical Trial applications MAA NCA, in DE: Länder NCA, in DE: PEI EMA for ATMP NCA for Hospital Exemption (in DE: PEI)

21 Nicht-klinische Daten Voraussetzungen für den Beginn klinischer Studien Pharmakologisch-toxikologische Eigenschaften der Prüfsubstanz und daraus ableitbare Risiken Spezifische Leitlinien der EG beachten (ICH S6, Guideline on human cell-based medicinal products, ) Für bestimmte Präparate sind bestimmte Studien nicht oder nur eingeschränkt erforderlich (z.b. Mutagenität, Reprotox) Sicherheitspharmakologie und Toxikologie sind gemäß GLP-Bestimmungen durchzuführen (oder Abweichngen begründen)

22 Voraussetzungen für den Beginn klinischer Studien Nicht-klinische Daten Nicht-klinische Daten zur Wirkungsamkeit Wirksamkeitsstudie (Proof-of-Concept) in relevantem Tiermodell Expression biologisch aktiver Substanzen Beabsichtigte Substanzen: Konsistenz, Funktionalität Nicht-Beabsichtigte Substanzen: Charakterisierung von Sicherheitsrisiken Begründung für die gewählten Dosierungen Nicht-klinische Daten zur Unbedenklichkeit single (and repeated) dose toxicity (GLP), relevante Organe Biodistribution, Halbwertszeit Tumorigenität /Genetische Stabilität der Zellen Autoimmunreaktionen Ggf. Lokale Toleranz

23 Präklinische Entwicklung und Dokumentation Tierspezies Pharmakodynamik Wirkmechanismus Pharmakokinetik Biodistribution Toxikologie, Multiple Dose Tox (GLP) Tumorigenität genetische Stabilität Immunotoxizität

24 Pharmakodynamik Wirkmechanismus adäquater Nachweis der Wirkung ( proof of concept ) Interaktion zwischen zellbasiertem Produkt und umgebendem Gewebe Begründung für die gewählten Dosierungen und Häufigkeit bei wiederholter Anwendung Sekundäre Pharmakodynamik zur Bestimmung anderer physiologischer Effekte als dem gewünschten therapeutischen Effekt. Expression biologisch aktiver Substanzen

25 Pharmakokinetik Biodistribution Konventionelle ADME nicht relevant Parameter - Lebensfähigkeit und Lebensdauer - Verteilung - Wachstum und Differenzierung, und - Migration (z.b. Homing von MSCs) untersuchen oder wissenschaftlich rechtfertigen Systemisch aktive Biomoleküle von Zelltherapieprodukten müssen ebenfalls charakterisiert werden (Verteilung, Dauer und Ausmaß der Expression)

26 Toxikologie Die Toxizität des fertigen Produktes in der für die klinische Studie vorgesehenen Form soll getestet werden. Tests von Einzelkomponenten können zusätzlich notwendig sein Die Dauer der toxikologischen Untersuchungen kann länger sein als bei Standard- Toxikologiestudien. Die Lebensdauer des Produktes muß mit berücksichtigt werden. Die Dauer soll wissenschaftlich begründet sein. Konventionelle Karzinogenizitäts- und Genotoxizitätsstudien nocht notwendig, außer bei tumorigenem Potential des Produktes. Mögliche immunogene und immunotoxische Effekte untersuchen

27 Ausmaß der nicht-klinischen Studien abhängig von Erkenntnis über Gefahrenpotential: - Risikoanalyse ( u.u. vergleichbare Produkte): autologe vs. allogene Zellen, Differenzierungsgrad, bekannte Vektorsysteme (Vaccinia, AAV, ) Aber Achtung: Herstellungsprozess Teil der Produktdefinition unterschiedliche Herstellung = unterschiedliches Produkt Zellherkunft, Bearbeitung, Expansionsmedium Beispiele:» MSCs aus Knochenmark oder Körperfett» unterschiedliche Kulturbedingungen

28 Klinische Daten a) EudraCT-Nummer (falls zutreffend), b) Code des Sponsors für die klinische Prüfung, c) Kurztitel der klinischen Prüfung, d) Art der klinischen Prüfung, e) Betroffene Personen (Anzahl, soweit zutreffend, Anzahl von Frauen und Männern, Einbeziehung besonderer Personengruppen), 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen Seite 16 von 67 f) Methoden zur Erfassung der Zielparameter, g) Applikationsart/Darreichungsform und Dauer der Anwendung, h) Dosierung der Prüfpräparate, i) Vergleichsgruppen inklusive Placebo, j) relevante positive und negative Resultate, k) Statistik, soweit vorhanden. Relevante Informationen zur Anwendung des Prüfpräparates am Menschen, die ggf. außerhalb klinischer Prüfungen erfolgte, sind in diesen Unterlagen entsprechend darzustellen.

29 Klinische Daten bereits vorhandene Patientendaten Vorherige klinische Studien, Heilversuche Vorhandene klinische Daten können u.u. nicht-klinische Studien zu Wirkkonzept, akuter Toxizität, ersetzen wenn keine Vorinformation vorhanden: Guideline on strategies to identify and mitigate risks in first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07) Entstanden unter dem Eindruck von TGN1412 Non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal products (EMEA/CHMP/GTWP/125459/06 )

30 Marktzulassung: zentralisierte Zulassung

31 Zentralisierte Zulassung EMA: Zwei Teams (Rapporteur, Co-Rapporteur) bewerten Marktzulassung für ATMP Entscheidung für Zulassung/Ablehnung am Tag 210 Zulassung wird von der Europäischen Kommission auf der Grundlage einer Empfehlung der EMA für alle Staaten der europäischen Union erteilt. Wird von den Staaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) anerkannt. Zentralisiert zugelassenes Arzneimittel kann damit in der gesamten EU/dem gesamten EWR vermarktet werden

32 Zusammensetzung des CAT 2 Representatives of Clinicians 22 Experts from national CA Chair Dr. Christian Schneider (D) Vice-Chair Dr. Paula Salmikangas (Fi) 5 double members CHMP Deutsches Mitglied Dr. Egbert Flory 2 Representatives of patient organisations

33 Ausschuss für neuartige Therapien (CAT) Im Gesetz ist die notwendige Expertise vorgegeben: Ethics 8% PhVig 5% Med Dev 5% Surgery 1% Gene Therapy 19% Biotech 24% Tissue Engineering 17% Cell Therapy 21%

34 Marktzulassung: Krankenhausausnahme

35 Hospital Exemption - Article 28 Regulation (EC) No. 1394/2007 Advanced Therapy Medicinal Product Individual medical prescription + custom-made Product for an individual patient prepared on a nonroutine basis according to specific quality standards Prescribed, prepared and used within the same Member State Used in a hospital under the exclusive professional responsibility of a medical practitioner Manufacturing of these products authorised by competent authority of Member State Member States ensure traceability pharmacovigilance specific quality standards equivalent to Community level in respect of ATMP 35

36 and options/possibilities Hospital Exemption Section 4 b German Medicinal Products Act Authorisation by the PEI is required for the marketing of these ATMP Detailed information available on PEI-homepage ( nnn=true): Introduction on Modules and Decission Trees Costs Authorisation Application Decission Trees on Classification and Hospital Exemption Requirements Application forms FAQs 36

37 Beratungsmöglichkeiten Sitzung der Sektion

38 Scientific Advice What is the Scientific Advice? National Scientific Advice at the PEI Scientific Advice at the EMA 38

39 National Scientific Advice at the PEI Scope Meetings early development phase of a medicinal product, before clinical trials / volontary harmonisation procedure (VHP) immediately before or during the marketing authorisation procedure Scientific advice is provided for the following areas: pharmacovigilance blood products gene therapy, cell therapy, tissue preparations (ATMP) vaccines clinical trials monoclonal and polyclonal antibodies test and therapy allergens veterinary medicinal products marketing authorisation (mostly national) Advice meetings cover both scientific and formal / pharmaceutical aspects

40 National Scientific Advice at PEI The Innovation Office at PEI founded December 2009 Focus on: SME and clinical research groups with a Focus on ATMP Assistance in regulatory and scientific questions Organisation of scientific advice at the PEI Establishing connections to EMA, KKS-Centres, IQWIG, G-BA Assistance concerning the hospital exemption ( 4b AMG)

41 Scientific Advice at the EMA Scientific Advice / Protocol Assistance Scope, e.g. speed up development and availability of high-quality, effective and acceptably safe medicines, for the benefit of patients Products intended for the centralised procedure Emerging and new therapies Paediatric developments Aspects of conditional marketing authorisation Aspects on marketing authorisation under exceptional circumstances Products intended to be marketed exclusively outside the EC 41

42 Scientific Advice: Paul Ehrlich Institut Innovation Office Paul-Ehrlich-Institut Paul-Ehrlich-Str Langen GERMANY European Medicines Agency EMA 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom Telephone scientificadvice@ema.europa.eu 42

43 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Paul-Ehrlich-Institut Federal Agency Vaccines and Biomedicines 43