E V I T A. Evaluation innovativer therapeutischer Alternativen

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1 E V I T A Evaluation innovativer therapeutischer Alternativen Ein Instrument zur Bewertung neuer Arzneimittel hinsichtlich des klinischen Fortschritts Bewertung von Roflumilast - begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie - zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer COPD sowie chronischer Bronchitis und häufigen Exazerbationen in der Vorgeschichte Isabel Püntmann, Hans Wille, Bernd Mühlbauer HTA-Zentrum der Universität Bremen in Kooperation mit der NEPI-Foundation der Lund-Universität Malmö, Schweden Förderung durch den GKV-Spitzenverband

2 Roflumilast - begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie - zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer COPD sowie chronischer Bronchitis und häufigen Exazerbationen in der Vorgeschichte (Daxas, Nycomed) (Stand: Oktober 2011, Version 0.1-3) 1 Information zum Wirkstoff Der selektive Phosphodiesterase-4(PDE-4)-Inhibitor Roflumilast (ATC: R03DX07) ist eine nichtsteroidale, antiinflammatorisch wirksame Substanz, die neben systemischer Wirkung auch gezielt die mit einer chronischen obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) einhergehende pulmonale Entzündung beeinflussen soll. An der bronchialen Entzündung bei Asthma und COPD sind neutrophile und eosinophile Granulozyten, Makrophagen, Epithelzellen und T-Lymphozyten maßgeblich beteiligt. In diesen Zellen katalysiert vor allem das Isoenzym PDE-4 den Abbau von cyclischem Adenosinmonophosphat (camp) zu AMP. Roflumilast hemmt dieses Enzym und blockiert damit die Aktivierung der Zellen und die Mediatorfreisetzung. Funktionell verwandt ist Roflumilast mit dem unspezifischen Phosphodiesterasehemmer Theophyllin. [1-3] Nach fast fünfzehnjähriger klinischer Erprobung, während der der Lizenzinhaber mehrfach gewechselt hat, erhielt Roflumilast im August 2010 europaweit und im März 2011 US-weit jeweils erst im zweiten Anlauf die Zulassung zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie [2-4;4-8]. Eine schwere COPD im Sinne der Zulassung weist eine verminderte Einsekundenkapazität (FEV1) nach Anwendung eines Bronchodilatators von weniger als 50% des Solls auf. Roflumilast wird in einer Dosis von 500 µg einmal täglich peroral eingenommen. Die Einnahmedauer ist unklar. Nach Herstellerangaben muss Roflumilast unter Umständen über einen Zeitraum von mehreren Wochen eingenommen werden, bis ein spürbarer Effekt eintritt. In klinischen Prüfungen wurde die Substanz bislang bis zu einer maximalen Anwendungsdauer von einem Jahr untersucht. [1;2] Der Hersteller warnt vor dem Risiko eines übermäßigen Gewichtsverlustes unter Roflumilast, der sich gerade in diesem Patientenkollektiv ungünstig auf die Prognose auswirken kann [1;2;8]. Ebenfalls wird aufgrund seltener, in klinischen Prüfungen aufgetretener Fälle von Suiziden und Suizidversuchen explizit auf das erhöhte Risiko psychiatrischer Erkrankungen unter der Einnahme von Roflumilast hingewiesen. Auf eine bei vorklinischen Untersuchungen an Nagern beobachtete erhöhte Karzinogenität [2;3], die laut FDA möglicherweise auch beim Menschen zu erwarten sein könnte [3], weist der Hersteller in der Fachinfo nur vage hin [1]. Bezüglich dieser genannten und weiterer potentiellen schwerwiegenden Nebenwirkungen knüpft die europäische Arzneimittelbehörde EMA die Zulassung an spezifische Sicherheitsvorkehrungen, indem die Verordnung nur mit Herausgabe speziellen Schulungsmaterial erfolgen darf [3]. EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 1 / 15

3 2 Zu evaluierende Indikation und therapeutische Alternativen 2.1 Zu evaluierende Indikation, Therapeutische Zielsetzung, Krankheitskategorie Roflumilast ist zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) mit chronischer Bronchitis indiziert, welche im ICD-10-GM-2011 [9] mit J44.- Sonstige chronische obstruktive Lungenkrankheit kodiert wird. Die COPD ist eine Erkrankung, die unterschiedliche pathologisch anatomische Veränderungen der Lunge wie die chronische Bronchitis und das Lungenemphysem unter einem Sammelbegriff zusammenfasst. Die globale Initiative gegen obstruktive Atemwegserkrankungen (GOLD) [10] definiert die Krankheit durch eine Behinderung der Ausatmung, die nicht voll reversibel ist. Die Obstruktion ist meistens progredient und assoziiert mit einer abnormen Entzündungsreaktion der Lungen auf inhalierte Noxen. Entsprechend der GOLD-Initiative, auf der auch die Empfehlungen der Nationalen COPD- Versorgungsleitlinie (NVL-COPD) basieren, wird von einer obstruktiven Ventilationsstörung gesprochen, wenn in der Lungenfunktionsmessung das forcierte exspiratorische Atemvolumen während der ersten Sekunde (FEV1) im Verhältnis zur Vitalkapazität (FEV1/VC = Tiffeneau-Quotient) postbronchodilatatorisch weniger als 70% beträgt. Wenn dabei das gemessene FEV1 weniger als 80% des individuellen Sollwerts beträgt, wird die Obstruktion als mittelschwer, bei weniger als 50% als schwer bezeichnet. Liegt darüberhinaus auch noch ein respiratorisches Versagen vor oder beträgt die gemessene FEV1 weniger als 30%, so liegt eine sehr schwere COPD vor (siehe Tabelle 1) [10;11]. EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 2 / 15

4 Die klassischen Symptome einer COPD sind Husten, Auswurf und Dyspnoe. Neben Phasen mit stabiler Symptomatik können Episoden mit deutlicher Verschlechterung der Symptome (Husten, Auswurfmenge, -konsistenz, -farbe) auftreten. Solche Exazerbationen werden teilweise, aber nicht immer, durch Infektionen ausgelöst. Milde Exazerbationen sind durch Dosiserhöhung der bronchodilatatorischen Bedarfsmedikation behandelbar, moderate Exazerbationen bedürfen einer systemischen Kortikoidtherapie und/oder Antibiotikabehandlung. Schwere und sehr schwere Exazerbationen, die tödlich enden können, erfordern eine stationäre Behandlung. Klinisch bedeutsam ist die Abgrenzung einer COPD gegenüber einem Asthma bronchiale, das über eine andere Pathophysiologie und Prognose verfügt und eine andere Behandlung erfordert. Die COPD gilt weltweit als eine der häufigsten Mortalitäts- und Morbiditätsursachen. Sie wird bei steigender Inzidenz bis zum Jahr 2020 auf dem dritten Platz der Todesursachenstatistik in Europa prognostiziert [10-12]. Valide Angaben zur Prävalenz der COPD in Deutschland liegen nicht vor. Rauchen ist die häufigste Ursache. Vor allem in Abhängigkeit von der Zeitdauer des Rauchens entwickeln 15 bis 50% der Raucher im Laufe ihres Lebens eine COPD. Fast alle an COPD erkrankten Patienten sind aktive oder ehemalige Raucher [10;11;13;14]. Entscheidend für die Prognose ist die Geschwindigkeit, mit der die Abnahme des FEV1 erfolgt. Ein zentrales Ziel der Therapie ist, diesen Prozess zu bremsen. Wichtige weitere Ziele sind die Verbesserung der Symptome und die Prävention von Exazerbationen. Die NVL-COPD postuliert folgende Therapieziele [11]: Verminderung der Progression der Erkrankung; Symptomlinderung; Steigerung der körperlichen Belastbarkeit; Verbesserung des Gesundheitsstatus und der Lebensqualität; Vorbeugung und Behandlung von Exazerbationen; Vorbeugung und Behandlung von Komplikationen; Reduktion der Mortalität. Krankheitskategorie I ( lebensbedrohliche Erkrankung ) Therapeutisches Ziel: Behandlung 2.2 Therapeutische Alternativen bei der zu evaluierenden Indikation Die medikamentöse Therapie der COPD erfolgt vorwiegend symptomorientiert und stufenweise nach dem COPD-Schweregrad (siehe Tabelle 1 in Kapitel 2.1). Von keinem Arzneimittel ist bisher belegt, dass es die kontinuierliche Verschlechterung der Lungenfunktion aufhalten oder die Letalität senken kann. Die Tabakentwöhnung ist die wirksamste Maßnahme zur langfristigen Stabilisierung der Lungenfunktion [10;11;15]. EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 3 / 15

5 Kurz wirksame Bronchodilatatoren können in allen Stadien der COPD eingesetzt werden und dienen hauptsächlich der kurzfristigen Symptombehandlung. Ihre kurzen Wirkzeiten von nur wenigen Stunden machen sie für Dauersymptome oder nächtliche Beschwerden weniger geeignet. Sie haben wahrscheinlich keinen Einfluss auf Langzeitverlauf oder Prognose der Erkrankung und haben deshalb in der Langzeitbehandlung keine Bedeutung. Zu dieser Gruppe zählen die kurz wirksamen β2- Sympathomimetika (SABA) (z.b. Terbutalin, Salbutamol) sowie kurz das wirksame Anticholinergikum Ipratropiumbromid. Sie werden einzeln oder in Kombination angewandt. Lang wirksame Bronchodilatatoren sind Bestandteil der Standardtherapie ab Stadium II. Im Vordergrund steht zunächst die Linderung der Symptome. Darüber hinaus scheinen sie auch die Lebensqualität zu verbessern und die Morbidität (Exazerbations- und Hospitalisationsraten) zu verringern. Die lang wirksamen β2-sympathomimetika (LABA) Formoterol und Salmeterol und das lang wirksame inhalative Anticholinergikum Tiotropiumbromid sind entsprechend den GOLD- Empfehlungen und der NVL-COPD gleichberechtigt indiziert. Sie werden einzeln oder in Kombination angewandt. Für den unspezifischen Phosphodiesterasehemmer Theophyllin sind ebenfalls bronchodilatatorische Effekte nachgewiesen worden. Die Gabe von Theophyllin soll wegen der geringeren Effizienz, zahlreicher Interaktionen und der relativ geringen therapeutischen Breite erst nach Einsatz von Anticholinergika und Beta-2-Sympathomimetika erfolgen. LABAs und inhalativen Kortikosteroiden (ICS) sollen synergistische Effekte besitzen, indem erstere die antiinflammatorischen Effekte der ICS verbessern, während letztere die Effektivität der LABAs erhöhen. Metaanalysen zeigen, dass die Kombination von ICS und LABAs patienten-relevante Endpunkte wie Symptome, Lebensqualität und Exazerbationsraten besser beeinflusst als die Einzelsubstanzen. Gegenüber Placebo wird auch die Sterblichkeit gesenkt. Allerdings können die ICS das Pneumonierisiko bei COPD-Patienten erhöhen [16-18]. Zusammenfassend wird für die EVITA-Bewertung von Roflumilast der therapeutische Standard zur Behandlung der schweren COPD, die mit chronischer Bronchitis und wiederholten Exazerbationen in der Vergangenheit einhergeht, wie folgt definiert: Therapeutischer Standard - Bedarfsmedikation: kurzwirksames ß2-Sympathomimetikum und/oder kurzwirksames Anticholinergikum und ggf. Theophyllin - Dauertherapie: langwirksames ß2-Sympathomimetikum und/oder langwirksames Anticholinergikum - bei wiederholten Exazerbationen zusätzlich: inhalative Glukokortikoide EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 4 / 15

6 3 Datenquellen Die Recherche nach Studien zu Roflumilast bei COPD erfolgte in folgenden Datenbanken, Informationsmaterialien und Webportalen: Medline ( Cochrane Library ( Fachinformation (Daxas ) [1], den europäischen öffentlichen Bewertungsberichten zu Daxas, Libertec und Daliresp [2;19;20], Webseite der europäischen Zulassungsbehörde ( US-amerikanische Zulassungsdossiers [3;4;8;21], Webseite der FDA ( Studienregister des National Institutes of Health ( Studienregister der Current Controlled Trials Ltd ( Studienregister der PhRMA Clinical Study Results Database ( Wirksubstanz-spezifische Internetpräsentationen ( die Webportale der in der Substanz-Entwicklung beteiligten Pharmaunternehmen ( und frei assoziativ im Internet. In Medline und der Cochrane Library wurde mit folgender Suchstrategie recherchiert: roflumilast OR daxas OR daliresp OR libertek OR APTA-2217 OR B OR BY217 OR BYK OR RO-2351 OR RO Übersicht über die berücksichtigten klinischen Studien Die Literaturrecherche ergab 14 abgeschlossene Studien, in denen Roflumilast im Vergleich zu Placebo bei COPD geprüft wurde. Vier davon (AURA, HERMES, OPUS, RATIO [22-25]) untersuchten die Wirksamkeit bei schwerer bis sehr schwerer COPD, die restlichen zehn (EOS, HELIOS, FK1-101, RECORD, JADE, INSPIRE, Grootendorst_2006, APTA , M2-110, HERO [4;26-33]) bei mittelschwerer bis schwerer COPD, von denen zwei Studien (EOS, HELIOS [26]) die Prüfsubstanzen als Add-on zu einem langwirksamen Bronchodilatator (Salmeterol bzw. Tiotropium) untersuchten. Gegenwärtig werden noch drei randomisierte placebokontrollierte Studien (ACROSS, REACT, ROF- MD-07 [25;34;35] bei schwerer bis sehr schwerer COPD durchgeführt. Von diesen werden zwei von Bedeutung sein, REACT und ROF-MD-07 [34;35], die Roflumilast über 12 Monate doppelblind randomisiert-kontrolliert Roflumilast gegenüber Placebo im Add-on zu LABA und ICS hinsichtlich der Exazerbationsrate bei Patienten mit COPD, chronischer Bronchitis und wiederholten Exazerbationen testen. Ferner wird bzw. wurde Roflumilast für die Indikationen Astma, Allergisches Asthma, Diabetes mellitus, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Dermatitis und Demenz untersucht, die für diese EVITA Auswertung allerdings nicht in Betracht fallen. Der Übersichtlichkeit halber sind Eckdaten der genannten COPD-Studien in einer tabellarischen Studienübersicht im Anhang aufgeführt. EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 5 / 15

7 3.2 Den EVITA-Anforderungen nicht genügende Studien Zwei zulassungsrelevante zwölfmonatige doppelblinde randomisiert-kontrollierte Phase-3 Studien, AURA und HERMES [22;23], untersuchten 500 µg/d Roflumilast im Vergleich zu Placebo an insgesamt 3091 Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD hinsichtlich Lungenfunktionsänderung und Exazerbationsrate. Die postbronchodilatatorische FEV1 lag eingangs entsprechend der Leitliniendefinitionen für eine schwere COPD bei maximal 50% vom Soll. An weiteren Eingangsvoraussetzungen mussten eine chronische Bronchitis mit Husten und Auswurf vorliegen, außerdem eine oder mehrere Exazerbationen im Vorjahr aufgetreten sein. Beide Studien wurden zeitgleich mit identischem Design durchgeführt. Nahmen die Patienten in der Vorbehandlung langwirksame Bronchodilatatoren ein, so durfte diese Therapie fortgeführt werden, sofern es sich um LABAs handelte, was bei 50% der Studienpatienten zutraf. Eine vorbestehende Behandlung mit Tiotropium hingegen wurde bei Studieschluss beendet. Ebenfalls wurde eine vorbestehende ICS Behandlung abgesetzt, was bei 42% der Patienten erfolgte. Da nationaler und internationaler Empfehlungen zufolge eine schwere exazerbierende COPD einer Behandlung mit LABA und/oder Tiotropium und ICS bedarf, wird offenbar, dass den Studienpatienten die Standardtherapie vorenthalten wurde. Ein reiner Placebovergleich nicht als Addon zusätzlich zum therapeutischen Standard kann für die EVITA-Bewertung nicht akzeptiert werden. Somit entfallen diese beiden Studien weiterer Betrachtung für EVITA. Entsprechendes gilt für die zwei doppelblinden randomisiert-kontrollierten Phase-3 Studien OPUS und RATIO [24;25], die zeitgleich mit identischem Design über zwölf Monate hinweg täglich 500 µg Roflumilast im Vergleich zu Placebo an insgesamt 2686 Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD hinsichtlich Lungenfunktionsänderung und Exazerbationsrate untersucht hatten. Im Gegensatz zu den Zulassungsstudien waren hier als Eingangsvoraussetzungen weder Exazerbationen noch das Vorliegen einer chronischen Bronchitis oder als Symptome Husten und Auswurf gefordert, so dass insgesamt von einem geringeren Exazerbationsrisiko auszugehen ist. Langwirksame Bronchodilatatoren aus der Vormedikation (sowohl LABAs als auch Tiotropium) mussten bei Studieschluss abgesetzt werden, was 27% der Studienpatienten betraf, während die Gabe von ICS als Komedikation erlaubt war (60% der Studienpatienten). Da leitlinienentsprechend eine schwere COPD mit LABA und/oder Tiotropium und bei wiederholten Exazerbationen zusätzlich mit ICS behandelt werden sollte, wurde auch hier den Studienpatienten die Standardtherapie vorenthalten. Ein reiner Placebovergleich nicht als Add-on zusätzlich zum therapeutischen Standard kann für die EVITA-Bewertung nicht akzeptiert werden. Somit entfallen auch diese beiden Studien weiterer Betrachtung für EVITA. Zwei Studien, EOS und HELIOS [26], untersuchten 500 µg/d Roflumilast gegenüber Placebo als Addon zu einem langwirksamen Bronchodilatator (Salmeterol bzw. Tiotropium) bei mittelschwerer bis EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 6 / 15

8 schwerer stabiler COPD (postbronchodilatatorische FEV1 bei 40 70% vom Soll). Wiederholte Exazerbationen in der Vorgeschichte waren ausgeschlossen. Da Roflumilast erst bei exazerbierender schwerer COPD zugelassen ist, entfällt im Rahmen der EVITA-Bewertung die nähere Betrachtung der jeweiligen Patientensubgruppen mit schwerer COPD. Nicht oder nur unvollständig publiziert sind drei Studien (APTA , M2-110, HERO [31-33]), die Roflumilast gegenüber Placebo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer stabiler COPD (FEV1 bei 30 80% oder <=65% vom Soll) untersuchten. Aufgrund fehlender veröffentlichter Informationen entfallen auch sie der EVITA-Betrachtung. 3.3 Den EVITA-Anforderungen genügende Studien und Studiensetting Zur Behandlung der schweren COPD, die mit chronischer Bronchitis und wiederholten Exazerbationen einhergeht, existiert keine Studie, in der Roflumilast gegen einen therapeutischen Standard bzw. als Add-on zu einem therapeutischen Standard getestet wurde. Demzufolge resultiert daraus für diese Indikation ein EVITA Studiensetting N/A. Gibt es mindestens eine etablierte Therapie in gegebener klinischer Indikation? ja Wurde die Substanz mit der etablierten Therapie in einem RCT direkt verglichen? Wurde die Substanz mit Placebo als Add-on zur etablierten Therapie in einem RCT verglichen? Wurde die Substanz mit Placebo in einem RCT verglichen? ja ja ja zulässige surrogate Zielgröße? Patientenrelevante Zielgröße? Patientenrelevante Zielgröße? Patientenrelevante Zielgröße? zulässige surrogate Zielgröße? ja ja ja ja ja ja Fünf weitere Studien FK1-101, RECORD, JADE, INSPIRE, Grootendorst-2006-Studie ohne Studien-Identifikation [4;27-30] untersuchten Roflumilast gegenüber Placebo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer stabiler COPD (FEV1 bei 30 75% oder 30 80% oder 35 75% vom Soll). Bei keiner waren LABAs als Komedikation erlaubt, zum Teil waren Exazerbationen in der Vorgeschichte ausgeschlossen. Aus diesen Gründen entfallen diese Studien weiterer EVITA- Betrachtung. zulässige surrogate Zielgröße? A 1 B 1 A 2 B 2 A 2 B 2 EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 7 / 15

9 4 Ermittlung des Wirksamkeitsprofils Entfällt 5 Ermittlung des Risikoprofils Entfällt 6 EVITA-Gesamt-Punktwert Zur Behandlung einer schweren COPD, die mit chronischer Bronchitis einhergeht, und bei der wiederholt Exazerbationen in der Vergangenheit aufgetreten sind, liegen für eine EVITA-Bewertung zum therapeutischen Stellenwert des Wirkstoffes in der betrachteten Indikation im Vergleich zum Standard keine auswertbaren Studien vor. Daraus resultiert für den jetzigen Zeitpunkt eine mit EVITA- Kriterien nicht auswertbare Situation. Roflumilast begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapiezur Behandlung einer schweren COPD, die mit chronischer Bronchitis und häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit einhergeht Es liegen keine Studien vor, die Roflumilast im Vergleich oder als Add-on zu einem therapeutischen Standard prüften. Der Stellenwert ist daher in der zugelassenen Indikation nicht beurteilbar. Ein im Vergleich zum Standard additiver Nutzen ist nicht erwiesen. Behandlung / Krankheitskategorie I / Studiensetting N/A EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 8 / 15

10 7 Literaturliste (1) Nycomed: Daxas 500 Mikrogramm Filmtabletten. Fachinformation (Summary of Product Characteristics) - Rote Liste Service GmbH Berlin 2011;5 Seiten. (2) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), European Medicines Agency (EMA): Assessment Report for Daxas - (International Non-proprietary Name: roflumilast). European Public Assessment Report (EPAR) 2010; EMA/464905/2010(Procedure No. EMEA/H/C/001179):46 Seiten. (3) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number / Roflumilast 500 mcg tablets - Summary review. FDA Application 2010; NDA :19 Seiten. (4) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number / Roflumilast 500 mcg tablets - Cross discipline team leader review. FDA Application 2011; NDA :36 Seiten. (5) Drug Information Association (DIA): Today's Headline: Risk Profile Overshadows Benefits of Forest's COPD Drug Daxas. DIA Dispatch 2010;11 Seiten. (6) Altana AG: Altana startet planmäßig ins Jahr der strategischen Investitionen. Presseinformation 2004;3 Seiten. (7) Altana Pharma: Lagebericht Altana Pharma Geschäftsbericht 2006;16 Seiten. (8) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number / Roflumilast 500 mcg tablets - Medical review(s). FDA Application 2010; NDA :195 Seiten. (9) Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI): Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10-GM 2011). DIMDI online 2011; 10. Revision, Version 2011(German Modification). (10) Rodriguez-Roisin R, Anzueto A, Bourbeau J, de Guia TS, Hui DSC, Jenkins C, Martinez F, Mishima M, Montes de Oca M, Stockley R, van Weel C, Vestbo J, Wedzicha JA, Agusti AG, Barnes PJ, Calverley P, Fabbri LM, Jones P, Sin D, Vogelmeier C: Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). www goldcopd org 2010;117 Seiten. (11) Bundesärztekammer, Kassenärztliche Bundesvereinigung, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften: Nationale VersorgungsLeitlinie - COPD - Langfassung. Programm für Nationale Versorgungs-Leitlinien 2011; Version 1.8:100 Seiten. (12) Lopez AD, Murray CC: The global burden of disease, Nat Med 1998; 4(11): (13) Bateman ED, Feldman C, O'Brien J, Plit M, Joubert JR: Guideline for the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): 2004 revision. S Afr Med J 2004; 94(7 Pt 2): (14) Department of Veterans Affairs (VA), Department of Defense (DoD): VA/DoD Clinical Practice Guideline - Management of Outpatient Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). VA/DoD Evidence Based Practice 2007; Version 2.0(Full Guideline):138 Seiten. (15) Hamm H: [Stage appropriate therapy for COPD]. Internist (Berl) 2006; 47(9): (16) Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P: Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus long-acting beta-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews (17) Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P: Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus inhaled steroids for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 9 / 15

11 (18) Nannini LJ, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P: Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews (19) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), European Medicines Agency (EMA): Assessment Report for Libertek - (International Non-proprietary Name: roflumilast). European Public Assessment Report (EPAR) 2010; EMA/836394/2010(Procedure No. EMEA/H/C/002399):12 Seiten. (20) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), European Medicines Agency (EMA): Assessment Report for Daliresp - (International Non-proprietary Name: roflumilast). European Public Assessment Report (EPAR) 2011; EMA/43726/2011(Procedure No. EMEA/H/C/002398):12 Seiten. (21) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number Orig1s000 - Roflumilast - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s). FDA Application 2011; NDA :348 Seiten. (22) Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ: Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691): (23) Bateman ED, Rabe KF, Calverley PM, Goehring UM, Brose M, Bredenbroker D, Fabbri LM: Roflumilast with long-acting {beta}2-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J 2011; 38(3): (24) Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, Bredenbroker D, Martinez FJ: Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast--the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011; 12:18. (25) Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, Teichmann P, Bredenbroeker D, Fabbri LM: Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(2): (26) Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, Rabe KF: Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691): (27) Rabe KF, Bateman ED, O'Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke TD: Roflumilast--an oral antiinflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9485): (28) Hwang SS, Chang VT, Kasimis B: Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003; 101(1-2): (29) O'Donnell DE, Bredenbroker D, Brose M, Webb KA: Physiological Effects of Roflumilast at Rest and during Exercise in COPD. Eur Respir J 2011;doi: / (30) Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, Sterk PJ, Hospers JJ, Bredenbroker D, Bethke TD, Hiemstra PS, Rabe KF: Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62(12): (31) Altana Pharma: NCT A Confirmatory Study of APTA-2217 in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (A Placebo-Controlled Double-Blind Comparative Study). ClinicalTrials gov - Studienregister online 2008; NCT (Zugang ). (32) Altana Pharma: NCT A 24 Week, Placebo-Controlled, Randomized, Parallel Group Study Comparing Roflumilast 500 Mcg Daily vs Placebo on Pulmonary Function and Respiratory Symptoms in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). ClinicalTrials gov - Studienregister online 2006; NCT (Zugang ). (33) Altana Pharma: NCT A 24-Week, Double Blind, Randomized Study to Investigate the Effect of 500 µg Roflumilast Tablets Once Daily Versus Placebo on Parameters Indicative of Hyperinflation in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. ClinicalTrials gov - Studienregister online 2006; NCT (Zugang ). EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 10 / 15

12 (34) Nycomed: NCT Effect of Roflumilast on Exacerbation Rate in Patients With COPD Treated With Fixed Combinations of LABA and ICS. A 52-week, Randomised Double-blind Trial With Roflumilast 500 ìg Versus Placebo. The REACT Trial. ClinicalTrials gov - Studienregister online 2011; NCT (Zugang ). (35) Forest Laboratories: NCT A 52-Week, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Effect of Roflumilast 500?g on Exacerbation Rate in Subjects With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Treated With a Fixed-Dose Combination of Long- Acting Beta Agonist and Inhaled Corticosteroid (LABA/ICS). ClinicalTrials gov - Studienregister online 2011; NCT (Zugang ). EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 11 / 15

13 8 Abkürzungen ATC camp COPD EPAR FDA FEV1 GOLD ICD-10-GM-2011 ICS LABA NVL-COPD Anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem zyklisches Adenosinmonophosphat chronisch obstruktive Lungenerkrankung European Public Assessment Report for authorised medicinal products for human use (öffentlicher Bewertungsbericht der EMA) Food and Drug Administration (US amerikanische Zulassungsbehörde) Einsekundenkapazität globale Initiative gegen obstruktive Atemwegserkrankungen Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, German Modification, Version 2011 Inhalatives Glukokortikoid lang wirksames Beta-2-Sympathomimetikum Nationale COPD-Versorgungsleitlinie PDE 4 Phosphodiesterase 4 RCT SABA US VC randomisiert kontrollierte Studie kurz wirksames Beta-2-Sympathomimetikum Vereinigte Staaten von Amerika Vitalkapazität EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 12 / 15

14 9 Anhang Studienübersicht Part 1) Randomisiert-kontrollierte Roflumilast Studien bei mittelschwerer bis schwerer COPD Studienübersicht Part 2) Randomisiert-kontrollierte Roflumilast Studien bei schwerer bis sehr schwerer COPD EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 13 / 15

15 Studienübersicht Part 1) Randomisiert-kontrollierte Roflumilast Studien bei mittelschwerer bis schwerer COPD AKRONYM weitere Studien-IDs NCT ID Start (Status) Publikation (Publikationsform) [andere Ergebnispräsentation] COPD (FEV1) zusätzliche Symptome vorher Fallzahl (Dauer) Design Roflumilast (Add-on Therapie) Placebo (Add-on Therapie) Primäre Zielvariable Komedikation EOS M2-127 NCT HELIOS M2-128 NCT (kein Akronym) FK1-101 kein NCT-Eintrag RECORD M2-107 kein NCT-Eintrag JADE M2-119 NCT INSPIRE M2-118 kein NCT-Eintrag (kein Akronym) k.a. kein NCT-Eintrag HERO M2-121 NCT Fabbri 2009 (gepoolte Analyse) [EPAR "Daxas"; FDA-Dossiers] Fabbri 2009 (gepoolte Analyse) [EPAR "Daxas"; FDA-Dossiers] [EPAR "Daxas"; FDA-Dossiers] Rabe 2005 (Einzelauswertung) [EPAR "Daxas"; FDA-Dossiers] Lee 2011 (Einzelauswertung) [EPAR "Daxas", aber ohne Ergebnispräsentation] O'Donnell 2011 (Einzelauswertung) [EPAR "Daxas", aber ohne Ergebnispräsentation] Grootendorst 2006 (Einzelauswertung) [EPAR "Daxas", aber ohne Ergebnispräsentation] (FEV %) (FEV %) (FEV %) (FEV %) (FEV %) (FEV %) (FEV %) (FEV1 <=65%) keine Exazerb keine Exazerb keine Exazerb keine Exazerb keine Exazerb unklare Angaben unklare Angaben unklare Angaben 933 (24 W) 743 (24 W) 516 (itt) (26 W) 1411 (itt) (24 W) 410 (rx) (12 W) 250 (12 W) 38 (itt) (2 x 4 W; Wash-out: 4-6 W) 550 (24 W) db RCT (1:1:1), Ph 2/3 db RCT (2:2:1), db RCT Ph k.a. db RCT Ph k.a. 500 µg (+ Salmet 50 µg BID) 500 µg (+ Tiotrop 18 µg QD) 250 µg, 500 µg 250 µg, 500 µg Placebo (+ Salmet 50 µg BID) Placebo (+ Tiotrop 18 µg QD) Placebo Placebo prä-fev1 prä-fev1 prä-fev1 SGRQ prä-fev1 SGRQ SABA b.b. Salmet zu 100% SABA b.b. LABA nicht Salbut b.b. LABA nicht Salbut b.b. LABA nicht 500 µg Placebo prä-fev1 Salbut b.b. LABA nicht systba nicht 500 µg Placebo prä-fev1 Salbut b.b. LABA nicht 500 µg Placebo Rate an Sputum- Neutrophilen 500 µg Placebo Lungenfunktion Salbut b.b. LABA nicht SABA b.b. ansonsten k.a. Ipra nicht ICS nicht SCS b.b. Ipra nicht Tiotrop zu 100% ICS nicht SCS b.b. Ipra erlaubt ICS nicht SCS nicht Ipra zu 39% ICS nicht SCS b.b. Ipra erlaubt ICS nicht SCS b.b. Ipra zu 40% ICS zu 37% SCS nicht Ipra erlaubt ICS nicht SCS nicht (kein Akronym) APTA NCT nicht publiziert (FEV %) unklare Angaben 570 (24 W) Ph 2/3 500 µg Placebo Lungenfunktion SABA b.b. ansonsten k.a. (kein Akronym) M2-110 NCT [FDA-Dossiers] k.a. zu Stadium unklare Angaben 1000 (24 W) 500 µg Placebo Lungenfunktion SABA b.b. ansonsten k.a. EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Roflumilast bei exazerbierender schwerer COPD (Version 0.1-3) 14/15

16 Studienübersicht Part 2) Randomisiert-kontrollierte Roflumilast Studien bei schwerer bis sehr schwerer COPD AKRONYM weitere Studien-IDs NCT ID Start (Status) Publikation (Publikationsform) (andere Ergebnispräsentation) COPD (FEV1) zusätzliche Symptome vorher Fallzahl (Dauer) Design Roflumilast (Add-on Therapie) Placebo (Add-on Therapie) Primäre Zielvariable Komedikation AURA M2-124 NCT ("Zulassungsstudie") HERMES M2-125 NCT ("Zulassungsstudie") OPUS M2-111 NCT RATIO M2-112 NCT ACROSS RO RD NCT (aktiv) Calverley 2009 (gepoolte Analyse), Bateman 2011 (gepoolte Analyse) (EPAR "Daxas"; FDA-Dossiers) Calverley 2009 (gepoolte Analyse), Bateman 2011 (gepoolte Analyse) (EPAR "Daxas"; FDA-Dossiers) Rennard 2011 (gepoolte Analyse) (EPAR "Daxas"; FDA-Dossiers) Rennard 2011 (gepoolte Analyse), Calverley 2007 (Einzelauswertung) (EPAR "Daxas"; FDA-Dossiers) n.a. schwer bis sehr schwer (FEV1 <=50%) schwer bis sehr schwer (FEV1 <=50%) schwer bis sehr schwer (FEV1 <=50%) schwer bis sehr schwer (FEV1 <=50%) schwer bis sehr schwer (FEV1 <=50%) + Bronchitis, + Husten, + Exazerb + Bronchitis, + Husten, + Exazerb 1523 (52 W) 1568 (52 W) +/- Bronchitis, /- Husten, (52 W) +/- Exazerb (keine Exazerb 4W vorher) +/ -Bronchitis, 1513 (itt) +/- Husten, (52 W) +/- Exazerb (keine Exazerb 4W vorher) unklare Angaben 763 (24 W) 500 µg Placebo prä-fev1, Exazerb-Rate 500 µg Placebo prä-fev1, Exazerb-Rate 500 µg Placebo prä-fev1, Exazerb-Rate 500 µg Placebo prä-fev1, Exazerb-Rate 500 µg Placebo prä-fev1 k.a. SABA zu 99% LABA zu 50% SABA zu 100% LABA zu 50% Salbut b.b. LABA nicht Salbut b.b. LABA nicht Ipra zu 31% ICS nicht SCS b.b. Ipra zu 40% ICS nicht SCS b.b. Ipra zu 59% ICS zu 57% SCS b.b. Ipra zu 61% ICS zu 63% SCS b.b. REACT RO RD, "PM commitment No " NCT (aktiv) n.a. schwer (bis sehr schwer) (FEV1 <=50%) + Bronchitis, + Exazerb 1934 (52 W) /4 500 µg (+LABA +ICS) Placebo (+LABA +ICS) Exazerb-Rate k.a. (kein Akronym) ROF-MD-07 NCT (aktiv) n.a. schwer bis sehr schwer (FEV1 <=50%) + Husten, + Exazerb 2300 (52 W) Ph µg (+LABA +ICS) Placebo (+LABA +ICS) Exazerb-Rate k.a. Abkürzungen LABA kurzwirksame ß2-Sympathomimetika µg Mikrogramm n.a. nicht anwendbar b.b. bei Bedarf NCT Clinical Trials Studienregister BID zweimal täglich Ph klinische Phase Bronchitis chronische Bronchitis prä-fev1 prä-bronchodilatatorische Einsekundenkapazität COPD chronisch obstruktive Lungenerkrankung QD einmal täglich db doppeltblind RCT randomisiert kontrollierte Studie EPAR European Public Assessment report rx randomisiert Exazerb wiederholte Exazerbationen SABA kurzwirksame ß2-Sympathomimetika FDA Food and Drug Administration Salbut Salbutamol FEV1 postbronchodilatatorische Einsekundenkapazität (in % vom Soll) Salmet Salmeterol Husten produktiver Husten SCS systemische Glukokortikoide ICS inhalative Glukokortikoide SGRQ St. George's Respiratory Questionnaire for COPD ID Identifikation systba systemische ß2-Sympathomimetika Ipra Ipratropiumbromid Theo Theophyllin itt intention to treat Tiotrop Tiotropiumbromid k.a. keine Angabe W Wochen 15/15