Das Mammakarzinom : Konsequenzen des 12. internationalen St.Galler Brustkrebs-Kongresses 2011

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1 14. Internationales DESO-Seminar Seminar 25./ , Universität t St.Gallen HSG Das Mammakarzinom : Neu gesehen durch die molekular-biologische Brille und die therapeutischen Folgen Konsequenzen des 12. internationalen St.Galler Brustkrebs-Kongresses 2011 Prof. Dr. med. Hans-Jörg Senn Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St.Gallen, und St.Gallen Oncology Conferences (SONK)

2 Welcome to St.Gallen/Switzerland

3 Evolution der Teilnehmerzahlen an den St.Gallen Internat. Breast Cancer Conferences 1984: 2. ABC-Conference St.Gallen 225 Delegates 1988: 3. ABC-Conference St.Gallen : 4. ABC-Conference St.Gallen : 5. ABC-Conference St.Gallen : 6. ABC-Conference St.Gallen : 7. ABC-Conference St.Gallen : 8. PBC-Conference St.Gallen : 9. PBC-Conference St.Gallen : 10.PBC-Conference St.Gallen : 11.BCC-Conference St.Gallen : 12.BCC-Conference St.Gallen 4 300

4 St.Gallen-2011: Wichtigste Nationale Kontingente von 97 Ländern L (16. März, M 2011) 1. Switzerland (608) 2. Germany (302) 3. Italy (238) 4. China (181) 5. USA (170) 6. Japan (161) 7. Austria (155) 8. Belgium (129) 9. Greece (118) 10. United Kingdom (117) 11. Sweden (81) 12. India (75) 13. Czech Republic (73) 14. Indonesia (70) 15. Turkey (68) 16. Poland (65) 17. Netherlands (63) 18. Spain (55) 19. Russian Federation (53) 20. Romania (52)

5 Das Brustkrebs-Nord Nord-Süd-Gefälle und die Schweiz? Rot/Gelb: Hohe Brustkrebs-Sterblichkeit St.Gallen Grün: mittelhohe Sterblichkeit Aber: CH-Lombardei-Insel!? Blau: Tiefe Brustkrebs-Sterblichkeit

6 Was ist das Ziel der 2-jährlichen 2 internationalen St.Galler Brustkrebs-Kongresse? Zweijährliche, kritische Standortbestimmung über den Stand der Kunst in der Erforschung der Diagnostik und der Primärtherapie bei Brustkrebs (10 Vortrags-Sessionen durch ausgewählte internationale Experten über Biologie und Klinik). Kritische Sichtung des in den letzten 1-2 Jahren erfolgten und publizierten Fortschritts, möglichst ohne Beeinflussung von Seiten der Politik, der Kr.Kassen und der Industrie. Zusammenfassung der Ergebnisse unter dem Gesichtspunkt der praktischen Nützlichkeit für die dz. optimale Betreuung von Brustkrebs-Patientinnen, im Blick auf die labormässig immer stärker differenzierten, unterschiedlichen Verlaufsformen (>> St.Gallen-Konsensus 2011!)

7 Das Prunkstück der SG-Krebskongresse: Die zwei-jährlichen Konsensus Panels Erarbeitung eines weltweit anwendbaren Brustkrebs- Behandlungs-Konsensus, auf der Basis der neu angefallenen wissenschaftlichen Fakten (neue, wesentliche Studiendaten, Meta-Analysen). Aufbauend auf den Erfahrungen und Rückmeldungen in der Anwendung des letzten internat. St.Gallen Konsensus, inkl. dessen Schwachstellen/Lücken. Einbau neuester molekular-biologischer Daten (Gen- Signaturen bzw. -Profile) zur Erzielung einer optimalen, biologie-adaptierten Patientinnen-Selektion. Konsens wo möglich, Dissens wo unumgänglich! Rasche, prominente Publikation (Annals of Oncology).

8 International Consensus Panel St. Gallen William C. Wood, USA & Aron Goldhirsch, CH/I (Chairmen) Matti Aapro (CH) + SIOG Kathy Albain (USA) Carlos H. Barrios (BRA) José Baselga (ESP) Jonas Bergh (S) Hervé Bonnefoi (F) Harold J. Burstein (USA) Monica Castiglione (CH) Alan S. Coates (AUS) Marco Colleoni (I) Alberto Costa (I) Nancy Davidson (USA) Angelo Di Leo (I) Bent Ejlertsen (DK) John F. Forbes (AUS) Richard D. Gelber (USA) Agnes Glaus (CH) + Europa Donna John H. Glick (USA) Michael Gnant (A) Pamela J. Goodwin (CAN) Paul E. Goss (USA) Jay R. Harris (USA) Dan F. Hayes (USA) James N. Ingle (USA) Jacek Jassem (PL) Zefei Jiang (CN) Per Karlsson (S) Manfred Kaufmann (D) Gunter von Minckwitz (D) Monica Morrow (USA) Moise Namer (F) Larry Norton (USA) C. Kent Osborne (USA) Frédérique Penault-Llorca (F) Charles M. Perou (USA) Martine Piccart-Gebhart (B) Kurt Possinger (D) Kathy Pritchard (CAN) Emiel J.T. Rutgers (NL) Vladimir Semiglazov (RUS) Ian Smith (UK) Beat Thürlimann (CH) Masakazu Toi (JPN) Andrew Tutt (UK) Michael Untch (D) Giuseppe Viale (I) Toru Watanabe (JPN) Nicholas Wilcken (AUS) Eric P. Winer (USA)

9 Zusammensetzung SG-2011 Konsensus-Panel Insgesamt 50 Brustkrebs-Experten (inkl. 2 Chairmen) aus 19 Ländern L weltweit: - Europa (aus 13 Ländern, inkl. UK) 30 - USA und Kanada 15 - Asien (Japan, China und Australien) 5 Fachliche Zusammensetzung: - Medizinische Onkologie 28 - Chirurgie, Gynäkologie 11 - Pathologie, Epidemiologie, Statistik 6 - Radio-Onkologie 3 - Experimentelle Forschung, Europa Donna 3

10 Neue Conflict of Interest Policy für r die Faculty Nach der letzten St.Gallen Breast Cancer Conference 2009 kritisierten finnische Autoren die Industrie-Nähe gewisser Panel-Members, was wir sehr ernst nahmen, da dies auch uns Organisatoren sehr wichtig erscheint. Diesmal (2011) mussten sämtliche Moderatoren, Referenten und Panel-Members in offener Weise ihre diesbezüglichen, möglichen Abhängigkeiten von Pharma- und anderen Firmen transparent deklarieren. Diese Angaben waren dann seit Kongressbeginn und für weitere 3 Monate auf unserer Kongress-Website einsehbar: Dazu auch im Anhang zur Konsensus-Publikation.

11 Problemgebiete und Indikations-Kontroversen in der Brustkrebs-Behandlung Behandlung Kritik: Weshalb braucht es überhaupt einen Konsensus : Publizierte Studien-Resultate genügen doch!? Falsch: Klinische Studien (auch ganz grosse!) sind: Hilfreich zur Prüfung, ob eine Therapie im Kollektiv statistisch signifkant besser ist als eine andere bis die nächste Studie kommt, die ev. das Gegenteil beweist Hilfreich zur allfälligen Bestimmung des Ausmasses einer durchschnittlichen Behandlungs-Verbesserung. Sind aber überhaupt nicht hilfreich, um zu definieren, wie eine Patientin im Einzelfall optimal zu behandeln ist! Letzteres ist das Resultat sinnvoller Interpretation und eingehender Debatte unter Fachleuten und mit der Pat.

12 Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie des operablen Mammakarzinoms? Kontroverse! 2009 zeigte die Studie (ABCSG-12), der österreichischen Brustkrebs-Studiengruppe, dass die Zugabe von Zometa-R zur adjuvanten Hormontherapie bei prä-meno Pat. das Ueberleben verbessert (M.Gnant, NEJM 2009). Ende 2010 zeigte die viel grössere AZURE-Studie (UK), dass Zometa-R in der adjuvanten Therapie von Brustkrebs keinen (oder sogar neg.) Einfluss auf die Ueberlebenszeit hat (R.Coleman, San Antonio Breast Cancer Conf. 2010). Also umgekehrt als in der österreich. Studie! Wobei jene Pat. dazu allerdings ein GnRH-Analog (Zoladex-R) erhielten. Deshalb wird hypothesiert, dass der Effekt von Zometa-R nur in östrogen-armem Milieu zum Tragen komme (?).

13 Immer noch dieselben 10 Areas of Controversy in der Brustkrebs-Therapie, wie SG-2009 Chirurgie: Sentinel Ly-knoten + Axilla-Revision (weniger op.!) Bestrahlung: DCIS; Accelerated; Partial-Breast; Post-Mastect. Pathologie: Hormon-Rez. (ER, PgR), HER2, Ki-67, Grading Multi-Gene Signatures (Oncotype-DX; Mammaprint; andere) Adjuvante endokrine Therapien (Ovarektomie, TAM, Arom.H.) Adjuvante Chemotherapie (Anthrazykline, Taxane, Cisplatin?) Gezielte, biolog. Therapien (Herceptin-R, Avastin-R, andere?) Neo-adjuvante systemische Therapien: Ob und wie? Bisphosphonate (für Knochendichte ja; gegen den Tumor:??) Männliches Mammakarzinom: TAM oder AI?

14 Das Mamma-Ca Ca und seine biologischen Varianten (H. Burstein, 2009, modif.) ER/PR % All Breast Cancer HER % Triple neg 15%

15 Brustkrebs : Prognostisch heterogene Krankheits-Gruppe! 2011: Neu klassifizierbar durch molekulare Analysen? OS DFS Sorlie, T et al: PNAS 2006; 98:

16 Brustkrebs-Biologie: Biologie: Neue molekulare Subtypen drängen nun auch in die adjuvante Therapie!

17 Die neuen, molekularbiologisch definierten Subtypen des Mammakarzinoms (Claudin low) = Brustkrebs-Stammzellen od. mesenchymal Basal like = meist undifferenziert, überlappend m.tnbc HER2-enriched = HER2-überexprimiert bzw. amplifiziert Luminal B = weniger differenziert, stärker proliferatif Luminal A = mehr differenziert, (meist HR-pos.)

18 Wie soll ein Facharzt eine Brustkrebs-Patientin im Einzelfall nach Diagnose optimal behandeln? Nach welcher neuesten (publizierten) Studie? Wieviel neueste (und oft teure) Diagnostik wollen Sie im Einzelfall ausserhalb klinischer Studien zur Anwendung bringen? Und wer bezahlt es? Welcher (amerikanischen oder europäischen?) Studiengruppe wollen Sie mehr glauben? All diese Fragen lassen sich nur durch möglichst breit und industrie-unabhängig konzipierte, internat. breit abgestützte, Empfehlungen und Richtlinien sinnvoll und für die einzelne Patientin gewinnbringend beantworten. Dafür gibt es in den USA die US-Guidelines, im Rest der Welt, v.a. den internat. SG-Brustkrebs-Konsensus!

19 Welche Patientin braucht welche Therapie? Welche Pat. benötigen keine adjuv. Chemo-Th.? Nach den bisherigen (patholog.-anatom. dominierten Richtlinien erhielten wahrscheinlich zu viele Pat. postoperativ eine adjuv. Chemotherapie (ChT). Aber welche?? Dies betrifft v.a. die Hormonrezeptor-positiven Pat., für die ja an sich bereits gute adjuvante Therapien z.v. stehen (TAM u. Zoladex-R in der Prä-Menopause, Aromatasehemmer, TAM sowie Faslodex-R in der Post-Menopause). Mittels sog. Gen-Signaturen, welche das biologische Wachstums-Verhalten der Tumoren erfassen sollen, möchte man die adjuv. Behandlungs-Bedürftigkeit personalisieren! Entsprechende Studien dafür laufen (Mindact, Taylor-X). Leider auch schon kommerzialisiert: Oncotype-DX!

20 SG-Panel 2011 und Indikationen zur adjuv. Chemotherapie: Wenig Neues Das Konsensus-Panel SF-2011 befasste sich plangemäss wenig mit Aenderungen der Indikationen und Richtlinien zur adjuv. ChT (keine wichtigen Studien). Das Panel bestätigte folgende Indikationen zur adjuv. ChT: Grading 3, <3 Tu-pos. axilläre LK, tiefe HR, HER2+++, hohes Ki-67 >14, und v.a. tripel-negativ Status. Wenn adjuv, ChT indiziert (z.b. Luminal B, bzw. HER+++), dann lieber grad richtig, d.h. Antrazyklin + Taxan +?, und 6, und nicht nur 4 Zyklen, möglichst voll dosiert! Erstmals: Where available, (FDA-USA) approved genetic testing, such as Oncotype DX or Mammaprint may be used to select an adjuvant ChT (if not anyway indicated due to HER2-pos. status or other elevated risk factors).

21 Was tun mit den sog. tripel-neg. neg. Patientinnen, ohne bekannte biologische Rezeptoren? Tripel-negative Patientinnen (ER-, PgR-, HER-) haben eine besonders schlechte Rezidiv- und Ueberlebens-Prognose, und sind meist noch jüngeren Alters, also prämeno. Eine Standard-ChT existiert (noch) nicht! Neue, interessante Mittel wie z.b. die PARP-Inhibitoren (Oleparib u.a.) sind in der adjuvanten Therapie-Situation noch nicht getestet. Diese tripel-negativen Pat. scheinen jedoch besonders gut auf sog. DNA-disrupting agents anzusprechen (z.b. Platin- Derivate wie Cis-Platin und Carboplatin). In einer neo-adjuvanten, also prä-op., Mamma-Ca-Studie mit Cisplatin wurden angebl. 70% volle Tumor-Rückbildungen erzielt (Byrski,JCO 2010). Aber wie lange?(noch offen).

22 Surrogat (Ersatz)-Definitionen für f r die neuen molekular-genet. Brustkrebs-Subtypen I Subtyp+clinico-pathologische Definiton: Luminal A: - ER und PgR-positiv, HER2-neg - Ki-67 tief (<15%) Luminal B (HER2-negativ) - ER und/oder PgR positiv - HER2 negativ - Ki-67 hoch (> 16%) Luminal B (HER2-positiv) - ER und/oder PgR-positive - HER2 über-exprimiert/amplifiziert - Jedes Ki-67 Erläuterungen/Spezifikationen: Der optimale cut-off-punkt für die 67-Bestimmung ist noch nicht sicher etabliert: Lokale Qualitätskontrolle dringend nötig! Gene, die für eine höhere Proliferation sprechen, sind schlechte prognostische Marker in sog. Multigene assays! Es ist operationell hilfreich, zwischen Luminal-B HER2-pos. und neg. zu unterscheiden, da beide Therapien (endokrin + anti-her2) nötig sein können.

23 Surrogat (Ersatz)-Definitionen für f r die neuen molekular-genet. Brustkrebs-Subtypen II Subtyp+clinico-pathologische Erläuterungen/Spezifikationen: Definitionen: Erb-B2 überexprimiert, HER- Die grosse Mehrzahl (>80%) der 2 pos, non-luminal: Pat. mit HER2-positiven Tumoren - ER und PgR negativ ist ER- und PgR-negativ! - HER2 überexprimiert/amplifiziert Basal-like like (Tripel( Tripel-negative duktal): - ER und PgR negativ - HER2 negativ - Ki-67 (alle Werte?) Etwa 80% Ueberlappung zwischen tripel-negativen und basal-like Subtyp! Aber tripel-negativ beinhaltet auch einige seltene histologische Formen, z.b. die medullären u. apokrinen Karzinome.

24 Systemische adjuvante Therapie für f r neue Subtypen Subtype: Type of Therapy: Specifications: Luminal A: Endokrine Th allein Wenige Pat. benötigen eine adjuv. ChT (N++) Luminal B (HER2 -): ChT + Endokrine Th Typ der adjuv. ChT abhängig von Risiko+Pat. Luminal B (HER2 +): ChT + Endokrine Th Keine Daten vorhanden, + Anti-HER2 die das Unterlassen der adjuv. ChT rechtfertigen HER2-pos.(non pos.(non-lum): ChT + Anti-HER2 Tripel-negative(duct): ChT (allein!) Alle HER2-pos. Pat.(?) DNA-disrupting Agents wie z.b. Cisplatin? Special histol. types: Endokrine Th. oder Medulläre und apokrine ChT, abhängig von Karzinome benötigen Hormon-Rezeptoren keine adjuv. ChT

25 St.Gallen-2011 Brustkrebs-Konsensus: Soeben in hard copy publiziert: Goldhirsch A., Wood W.C., Coates A.S., Gelber R.D., Thürlimann B., Senn H.J. Strategies for Subtypes dealing with the diversity of breast cancer: Highlights of the St.Gallen International Expert Consensus Meeting on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 Annals of Oncology 22: , 2011 (Aug.)

26 Weitere sog. gezielte biologische Therapien drängen in die adjuvante Therapie der Mamma-Ca Trastuzumab (Herceptin-R) HER2 Pertuzumab HER3 Subdomäne IV Lapatinib Kleines Molekül, wirkt intrazellulär (400 Da) bindet an die Rezeptortyrosinkinase von HER1 und HER2 Verhindert die Rezeptor-phosphorylierung und Aktivierung Wirksamkeit bei Trastuzumabresistenz Dimerisierungsdomäne Pertuzumab: AK, bindet an ein anderes Epitop des HER2 Rezeptors ( Da) Inhibiert die liganden-aktivierte HER2 dimerisation mit HER3 zeigt komplementäre Aktivität zu Trastuzumab Wirksamkeit bei Trastuzumabresistenz

27 Die sog. Duale Rezeptor-Blockade Blockade durch die Komb.Therapie mit 2 gezielten biolog. Therapien Verstärkte Therapiewirkung durch Herceptin (T) + Lapatinib (L)

28 13th International St.Gallen Breast Cancer Conference: March 2013 Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 Informiert bleiben auf:

29 Silberturm St.Gallen: Heim des Tumor- und Brustzentrums ZeTuP und von St.Gallen Oncology Conferences (SONK) Danke für f r Ihre Aufmerksamkeit! FINIS