Demenztherapie: Was bringt die Zukunft?

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1 Demenztherapie: Was bringt die Zukunft? G. Lueg Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

2 Alzheimer Demenz (AD) Heute >1.5 Mio. Deutsche mit Demenz (~1 Mio. AD) Kosten in Dtld: Mrd. /Jahr Mio. Deutsche mit Demenz (~2 Mio. mit AD) Kosten in Dtld.: >130 Mrd. /Jahr Eine erfolgreiche Verzögerung der Alzheimer Demenz-Entwicklung um 5 Jahre 50% weniger Patienten bis 2050 Kosteneinsparung in D: 65 Mrd /Jahr

3 Alzheimer Demenz Frühe Diagnostik Frühe Therapie Krankheitsverlauf positiv beeinflussen

4 Die Amyloidhypothese

5 Die Amyloidhypothese

6 Alzheimer Demenz Frühe Diagnostik Früher Therapie Krankheitsverlauf positiv beeinflussen

7 Biomarker der Alzheimerdemenz Aß Nachweis im Liquor Aβ-Aggregation Amyloid PET Neurodegeneration Aß Nachweis im Liquor MRT Atrophie hippocampal, temporal FDG-PET (reduzierter Metabolismus) SPECT (reduzierter Blutfluss)

8 Biomarker der Alzheimerdemenz Abnormal CSF Aβ 42 Amyloid imaging FDG-PET MRI hippocampal volume CSF Tau Cognitive performance Function (ADL) Amyloid imaging FDG-PET MRI hippocampal volume CSF Aβ 42 Cognitive performance Function (ADL) CSF Tau Normal Presymptomatic emci LMCI Dementia Time Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, et al. Alzheimers Dement. 2010;6:

9 Biomarker der Alzheimerdemenz

10 Biomarker der Alzheimerdemenz

11 Biomarker der Alzheimerdemenz

12 Amyloid-PET 11 C-markierter PiB war der erste PET Tracer (HWZ 20 min) Neuritic/ cored Amyloid deposition Bielschowsky F-19 Florbetaben Flourbetaben ist mit 18 F-markiert und ermöglicht ein ausgedehnteres Messfenster Hohe Spezifität: Keine Bindung an NFTs (Tau), Pick Körperchen, Lewy Körperchen Non-neuritic/ Diffuse Überwindet die Blut-Hirnschranke und akkumuliert in zentralen Amyloid-beta Ablagerungen im Gehirn vascular Sensitivität = 97,9 % Spezifität = 88,9 %

13 Amyloid-PET Negativer Positiver Scan Geringe Wahrscheinlichkeit der Wahrscheinlichkeit der Progression zur Progression zur Alzheimer Krankheit Alzheimer Krankheit in 3-4 Jahren Modifizierung Bessere Prognose von Risikofaktoren Initiierung Weitere diagnostische adäquater therapeutischer Evaluation Interventionen Entscheidung über therapeutische Zukunftsplanung Interventionen

14 Amyloid-PET Die Amyloid-PET ist angebracht bei: 1. Patienten mit persistierenden oder progressiven leichten, objektivierbaren, kognitiven Beschwerden ( MCI ) 2. Patienten mit einem möglich atypischer Verlauf (Differentialdiagnose insbesondere aus dem Formenkreis der Fronto-temporalen Lobärdegeneration) 3. Patienten mit einer progressiven Demenz und einem atypisch frühen Beginn der Erkrankung (< 65 Jahre) Johnson K et al.:appropriate use criteria for amyloid PET: A report of the Amyloid Imaging Task Force, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the Alzheimer s Association. J Nucl Med. 2013;54:

15 Amyloid-PET Die Amyloid-PET ist nicht angebracht bei: 1. Patienten mit wahrscheinliche Alzheimer Erkrankung im typischen Erkrankungsalter 2. Zur Bestimmung des Schweregrades einer Demenz 3. Allein bei Vorliegen einer positiven Familienanamnese / einem APOE4- positivem Genotyp 4. Bei asymptomatischen Patienten 5. Eine nicht-medizinische Anwendung (z.b. juristische Fragestellungen, Versicherungsfragen oder Einstellungsuntersuchungen) Johnson K et al.:appropriate use criteria for amyloid PET: A report of the Amyloid Imaging Task Force, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the Alzheimer s Association. J Nucl Med. 2013;54:

16 Alzheimer Demenz Frühe Diagnostik Frühe Therapie Krankheitsverlauf positiv beeinflussen

17 Therapiestrategien γ-sekretase-inhibitor Semagacestat: Zwei Phase III-Studien mit >2600 Patienten wurden vorzeitig gestoppt Behandelte Patienten zeigten einen rascheren Progress neurokognitiver Defizite als die Plazebo-Gruppe Zudem kam es häufiger zu malignen Hauttumoren

18 Hemmung der Amyloidablagerung

19 Therapiestrategien Phase II-Studie mit Bapineuzumab: Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Alzheimer-Demenz - Sechs Bapineuzumab/Plazebo-Infusionen alle 3 Monate - Kein Effekt auf neurokognitivedefizite - In einer post-hoc Auswertung zeigte sich ein positiver Effekt bei Patienten ohne ApoE4-Allel - 12 Patienten entwickelten vasogene zerebrale Ödeme

20 Therapiestrategien

21 Phase III-Studie mit Solanezumab Therapiestrategien Da aktive Immunisierungen (AN-1792) schwere Nebenwirkungen hatten, wird eine Art passive Immunisierung mit monoklonalen Antikörpern erprobt Bindet im Vergleich zu Bapineuzumab nur die aggregierten Plaques und nicht zusätzlich die lösliche Form In den Studien EXPEDITION 1 und 2 erhielten jeweils circa Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz 18 Monate lang alle vier Wochen 400 mg Solanezumab oder Placebo i.v. Änderungen in den kognitiven Skalen nach 80 Wochen zwischen den Armen minimal und nicht signifikant

22 Therapiestrategien Phase III-Studie mit Solanezumab Aber: Subgruppe mit leichter Demenz zeigte leichte Verbesserungen Initial negative Ergebnisse a.e. durch Auswahl der Patienten: Unsichere oder im Verlauf falsche Diagnose Amyloid-PET negative Fälle Kognitive Testung ohne Einbeziehung der ADL

23 Therapiestrategien Intravenöse Immunglobuline (Gammagard) In der Phase-II-Studie zeigte sich, dass bei vier von 24 Alzheimerpatienten die progredienten kognitiven Defizite gestoppt werden konnten Die Phase-III-Studie: 234 Patienten mit leichter und 156 mit moderater Alzheimerdemenz Die Patienten erhielten alle zwei Wochen Infusionen mit 200 oder 400 mg/kg des IVIG-Präparates oder eine Kochsalzlösung (Placebo). Die bisherige Therapie mit Antidementiva wurde fortgesetzt. Gegenüber der Placebogruppe einen leichtgradig, jedoch nicht signigikant verlangsamte Progression

24 Alzheimerpathologie Tau-Pathologie Neurovaskuläres Risiko Dementielles Syndrom Neuroinflammation (Epi-) Genetik

25 Amyloid Precursor Protein Amyloid β monomer γ-secretase-hemmer Selective Aβ Reduktion Anti-aggregation- Anti-fibrillationsmechanismen Amyloid β oligomer Amyloid Plaques NFTs (tau) Inflammation Oxidativer Stress Neurodegenerations, Neurotransmitterverlust, kognitive Defizite Passive Immunisierung Aktive Immunisierung Anti-inflammatorische Therapie Anti-tau aggregation/phosphorylation Symptomatiche Therapie Acetylcholinesterasehemmer; NMDA Rezeptor Antagonisten

26 Alzheimer Demenz Frühe Diagnostik Frühe Therapie Krankheitsverlauf positiv beeinflussen

27 Medikamentöse Therapie Eine frühe medikamentöse Therapie: Heilt die Erkrankung nicht ABER Führt zu einer Stabilisierung der Erkrankung Erhält die Selbstständigkeit im Alltag Verbessert Begleiterkrankungen Führt zu einer geringeren Belastung der Angehörigen

28 Nicht-medikamentöse Therapie Bewegungstherapie: 2 x 60 Minuten / Woche über mindestens 4 Monate Effekt überdauert 3 Monate Verbesserung der Gehstrecke, Stärkung der Muskulatur Verbesserung des Gleichgewichts, Reduktion der Schlafstörung Ergotherapie Verbesserung der alltäglichen Aufgaben Verbesserung der Lebensqualität für Patienten und Angehörige Schulung der Angehörigen Weniger Krankheitstage der Angehörigen Erhalt eines intakten sozialen Umfeldes

29 Was hilft nicht? Ginkopräparate Gehirnjogging Durchblutungsfördende Mittel Vitaminpräparate Knoblauchpräparate Vermehrtes Essen von Nüssen Aspirin

30 Kann man der Erkrankung vorbeugen? Günstiger Einfluss: Regelmäßige körperliche Aktivität Vermeiden von Fettleibigkeit Abwechslungsreiches und aktives Sozialleben Ungünstiger Einfluss: Alter Veranlagung Die effektivste Vorbeugung ist die richtige und frühe Diagnose! Ungesunder Lebensstil: Rauchen, regelmäßiger Alkoholkonsum, Übergewicht

31 Vielen Dank!