Virustatika mit besonderer Berücksichtigung von in silico Methoden

Transkript

1 Virustatika mit besonderer Berücksichtigung von in silico Methoden Prof. Thierry Langer Gastvorlesung h ECTS

2 Lehrinhalte Die aktuelle Situation der early discovery in der pharmazeutischen Industrie Computer-unterstützte Methoden in der Leitstrukturfindung und -optimierung - strukturbasiertes Design - virtual screening Viren - kurzer Überblick Pharmazeutisch relevante Targets zur Unterbrechung der viralen Replikation

3 Pharmazeutisch relevante Virustatica Hemmer der viruscodierten DNA-Polymerase Hemmer der reversen Transkriptase Integrasehemmer Hemmer der HIV-Protease Fusionshemmer CCR5-Inhibitoren Hemmer der Neuraminidase Diverse Virustatica / neue Targets

4 Fokus Vermittlung von Kenntnissen über antivirale Wirkstoffe - Mechanismus (mode of action) - Chemie Success-Stories im strukturbasierten Design von neuen Virustatica - HIV - Influenza - Hepatitis

5 Some Pharma Background Information Image ramponiert, obwohl... The Societal Impact of Drug Research Drug research has generated a pharmacological armamentarium Has enabled progress in virtually all fields of medicine Has alleviated suffering Has saved millions of lives Is one of humanities proudest achievements Jürgen Drews, MipTec, Basel, 2009

6 let s talk...

7 Die Top-Ten 2012 Company Revenues 2011 (Mrd US$) Revenues 2012 (Mrd US$) Johnson & Johnson Pfizer Novartis Roche Merck Sanofi GlaxoSmithKline Abbott / Abbvie AstraZeneca Bayer Healthcare / 24.3 From: FiercePharma

8 Die Top-Ten 2012 Company Revenues 2011 (Mrd US$) Revenues 2012 (Mrd US$) Johnson & Johnson Pfizer Novartis Roche Merck Sanofi GlaxoSmithKline Abbott / Abbvie AstraZeneca Bayer Healthcare / 24.3 From: FiercePharma

9 Top Ten Drugs 2012 Company rinn Brand Name Mrd US$ Abbott / Abbvie Adalimumab Humira 9.48 Amgen / Pfizer / Takeda Etanercept Enbrel 8.37 GlaxoSmithKline Fluticason/Salmeterol Advair /Seretide 8.00 J&J / Merck / Mitsubishi-Tanabe Infliximab Remicade 7.67 Roche Rituximab Rituxan 6.94 AstraZeneca / Shionogi Rosuvastatin Crestor 6.65 Sanofi Insulin glargine Lantus 6.12 Roche Trastuzumab Herceptin 6.08 Roche Bevacizumab Avastin 5.98 Pfizer / Astellas / Jeil Pharma Atorvastatin Lipitor

10 Top Ten Drugs 2012 Company rinn Brand Name Mrd US$ Abbott / Abbvie Adalimumab Humira 9.48 Amgen / Pfizer / Takeda Etanercept Enbrel 8.37 GlaxoSmithKline Fluticason/Salmeterol Advair /Seretide 8.00 J&J / Merck / Mitsubishi-Tanabe Infliximab Remicade 7.67 Roche Rituximab Rituxan 6.94 AstraZeneca / Shionogi Rosuvastatin Crestor 6.65 Sanofi Insulin glargine Lantus 6.12 Roche Trastuzumab Herceptin 6.08 Roche Bevacizumab Avastin 5.98 Pfizer / Astellas / Jeil Pharma Atorvastatin Lipitor

11 Top 20 Drugs 2011 Unterschied zwischen 2011 und 2012: - nur mehr 6 in Top Ten - Atorvastatin: von Platz 1 auf 10 (!)

12 Die erfolgreichsten Antivirals HIV Antivirals auf Platz 10 - Gesamtumsatz 2010: 8.3 Mrd US$ - Gesamtumsatz 2011: 17.4 Mrd US$

13 A Big Problem - The Patent Cliff

14 The Patent Cliff Maximaler Patentschutz für ein neues Medikament: 25 Jahre ab Anmeldung des Patents Entwicklungszeit: ca. 15 Jahre Verwertungszeit: ca. 10 Jahre

15 Big Pharma - in der Krise? Zahl von neuen Medikamenten stagnierend Hohe Umsatzverluste durch Patent Cliff Umsatzwachstum und Renditen in den letzten Jahren deutlich abgekühlt - von 2-stelligen Beträgen auf niedrig 1-stellig oder negativ (z.b. Pfizer -10%, Novartis -1%,...) Jobs weltweit in Pharma F&E gekillt - Merger und Schließung von Standorten - Rationalisierung & Outsourcing

16 Konsolidierung in Big Pharma Take-over Merger - z.b. Sanofi...

17 Konsolidierung in Big Pharma Wyeth Pharmacia Warner-Lambert Pfizer Sandoz Ciba-Geigy Glaxo Wellcome SmithKline-Beecham Schering-Plough Sharp & Dohme Merck Astra Zeneca Roche Genentech Bayer Schering

18 * * January 2009

19 Entwicklung von Medikamenten Target identification & validation Hit identification & validation Hit to lead expansion Lead optimization Pre-clinical profiling Clinical Studies Phase I Clinical Studies Phase IIa & IIb Clinical Studies Phase III Market approval }Pre-clinical phase Discovery 4-6 years } Clinical phases Development 4-6 years

20 Entwicklung von Medikamenten Mio $ Klinische Phase II Klinische Phase I preclinical profiling Klinische Phase III 10 5 Markteinführung Mio $ neue Moleküle Jahre

21 verglichen zu Entwicklung von neuen Auto-Modellen in den 1990er From: Cases in contemporary strategy analysis Robert M. Grant, Kent E. Neupert, 2003, p. 55

22 verglichen zu... Entwicklungskosten: Steigerung von 8.8 auf 12.2 Mrd USD Unit price around 375 Mio $

23 Dramatische Situation in Big Pharma? F&E-Ausgaben steigend New Drug Approvals stagnierend Mrd $

24 Ein echtes Produktivitäts-Problem? New Drugs Approved von 1950 bis Small molecules 119 Biologicals

25 Entwicklungskosten Average (n=73): 4.34 billion USD (!!!) Mio USD

26 Ein B. Munos, interessanter Nat. Rev. Drug Discov., 8, (2009) Artikel...

27 F&E Kosten versus Zahl von NCEs Company Neu zugelassene Medikamente F&E Kosten pro Medikament F&E Gesamtkosten ( ) (Mio US$) (Mio US$) AstraZeneca 5 11, ,955 GSK 10 8, ,708 Sanofi 8 7, ,274 Roche 11 7, ,841 Pfizer 14 7, ,178 Johnson & Johnson 15 5, ,285 Eli Lilly 11 4, ,347 Abbott 8 4, ,970 Merck 16 4, ,360 Bristol-Myers Squibb 11 4, ,675 Novartis 21 3, ,646 Amgen 9 3, ,229 Sources: InnoThink Center For Research In Biomedical Innovation; Thomson Reuters Fundamentals via FactSet Research Systems, 2012

28 Early Discovery - wie wird s effizienter? Detektion von Erfolgswahrscheinlichkeit Mio $ >> Mio $

29 Das Allheilmittel? Computer-Aided Drug Design : First Computer Graphics Systems Tektronix Evans & Sutherland Silicon Graphics

30 Ein echter Hype: CADD

31 Ein Hype: Computer-aided Design Bezdek s evolution of technology Van Drie, J Comput-Aided Mol Design, 21, (2007)

32 The Next Industrial Revolution (?) Bezdek s evolution of technology angewandt auf CADD

33 CADD Erfolgsgeschichten

34 CAMD Success Stories First drugs entering the market in the nineties Structure-based design - HIV Protease inhibitors (Ritonavir, Indinavir, Saquinavir,...) - Neuraminidase inhibitors (Zanamivir, Oseltamivir) - Kinase inhibitors (Imatinib, Gefitinib, Erlotinib,...) Pharmacophore-based design

35 Inhibitoren der Neuraminidase IC 50 = 8,6 µm Leitstruktur IC 50 = 5 nm Zanamivir Et IC 50 = 1 nm Aktiver Metabolit IC 50 = 150 nm Oseltamivir From: Nature 363, 418 (1993)

36 Drugs Discovered By Computer-Aided Methods Generic name Brand Name US Approval CADD Method Therapeutic Category Norfloxacin Noroxin 1983 QSAR Antibacterial Losartan Cozaar 1994 CADD Antihypertensive Dorzolamide Trusopt 1995 CADD Antiglaucoma Ritonavir Norvir 1996 CADD Antiviral Indinavir Crixivan 1997 QSAR Antiviral Donepezil Aricept 1997 QSAR Anti-Alzheimer's Zolmitriptan Zomig 1997 CADD Antimigraine Nelfinavir Viracept 1997 SBDD Antiviral Amprenavir Agenerase 1999 SBDD Antiviral Zanamivir Relenza 1999 SBDD Antiviral Oseltamivir Tamiflu 1999 SBDD Antiviral Lopinavir Aluviran 2000 SBDD Antiviral Imatinib Gleevec 2001 SBDD Antineoplastic Erlotinib Tarceva 2004 SBDD Antineoplastic Ximelagatran Exanta 2004 (EU) SBDD Anticoagulant T. Oprea, personal communication (2007)