Ist die Betreuung von Frauen mit einem familiären Mammakarzinomrisiko finanzierbar?

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1 Ist die Betreuung von Frauen mit einem familiären Mammakarzinomrisiko finanzierbar? Gesundheitsökonomische Betrachtung der genetischen Testung, intensivierten Früherkennung und präventiver Maßnahmen aus der Sicht des Gesundheitswesens und des Leistungserbringers Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr.med. vorgelegt von Lisa Brunel-Geuder aus Roth

2 Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Vorsitzender des Promotionsorgans: Gutachter: Gutachter: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Prof. Dr. M. Lux Prof. Dr. M. Beckman Tag der mündlichen Prüfung: 30.Juli 2015

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4 Inhaltsverzeichnis I Einleitung Epidemiologie des Mamma- und Ovarialkarzinoms Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom durch BRCA1 und BRCA Molekulare Charakteristika von BRCA1 und BRCA Funktion von BRCA1 und BRCA Prävalenz und Mutationsspektrum Pathologische und histologische Aspekte 13 3 Beratung und Betreuung von Familien mit hereditären Mamma- und/ oder Ovarialkarzinom Interdisziplinäre Tumorrisikosprechstunde Früherkennung (sekundäre Prävention) Selbstuntersuchung der Mammae Klinische Untersuchung Mammographie Mammasonographie MRT der Mammae Tastuntersuchung der Genitale Transvaginale Ultraschalluntersuchung Serummarker CA Prophylaktische Operationen Prophylaktische Mastektomie Prophylaktische Salpingoovariektomie Chemoprävention Mamma Chemoprävention des Ovarialkarzinoms Probleme im Gesundheitswesen Entwicklung der Gesundheitsausgaben in Deutschland Gesundheitsausgaben im internationalen Vergleich 42 6 Aktuelle Ausgaben Notwendigkeit gesundheitsökonomischer Betrachtungen QALY und ICER 45 8 Einführung der Diagnose related groups (DRG) Fragestellung II Material und Methoden... 49

5 1 Ermittlung des Kollektivs Datenbank der Tumorrisikosprechstunde Ablauf der Tumorrisikosprechstunde Kostenerfassung Personalkosten Kosten für prophylaktische Operationen Behandlungskosten im Krankheitsfall Behandlungskosten Mammakarzinom Behandlungskosten Ovarialkarzinom Weitere Kosten 55 5 Erlösberechnung Erlöse für ambulante Leistungen Erlöse für stationäre Leistungen 58 6 Beschreibung Kosten-Erlös-Rechnung gesamt Beschreibung Berechnung der Kosten pro gewonnenes Lebensjahr III Ergebnisse Demographische Beschreibung des Kollektivs Personalkosten Personalkosten Erstberatung Tumorrisikosprechstunde mit Testung Personalkosten Befundbesprechung Erstberatung Tumorrisikosprechstunde mit Testung und Befundbesprechung Erstberatung Tumorrisikosprechstunde ohne Testung Personalkosten Psychoonkologische Beratung Kosten/ Erlös-Situation interdisziplinäre Erstberatung mit genetischer Testung Personalkosten intensivierte Früherkennung Personalkosten Halbjahreskontrolle Mamma Personalkosten jährliche Früherkennung der Mamma Personalkosten Halbjahreskontrolle Unterleib Kosten/ Erlös-Situation intensivierte Früherkennung 74 3 Kosten Erkrankungsfall Ovarialkarzinom Kostenträgerrechnung prophylaktische Operationen Kostenträgerrechnung Personalkosten 76

6 4.2 Kostenträgerrechnung Sachkosten Kostenträgerrechnung medizinische und nicht-medizinische Infrastruktur Kostenträgerrechnung gesamt 78 5 Kosten/ Erlös-Situation prophylaktische Operationen Kosten/ Erlös-Situation zweizeitiges Vorgehen Kosten/ Erlös-Situation einzeitiges Vorgehen 80 6 Kostenersparnis für das Gesundheitswesen durch prophylaktische Operationen Kostenersparnis für das Gesundheitswesen durch prophylaktische Mastektomie Kostenersparnis für das Gesundheitswesen durch prophylaktische Salpingoovariektomie 84 7 Gewinn bzw. Verlust für den Leistungserbringer durch prophylaktische Operationen Kosten pro gewonnenes Lebensjahr IV Diskussion V Literatur VII Abbildungsverzeichnis IX Verzeichnis anderer Veröffentlichungen X Anhang EBM [77-81] Variablen BCAC [23] Variablen OCAC [173] Variablen CIMBA [171] XI Danksagung

7 1 Zusammenfassung Hintergrund und Ziele: 10-15% aller Mammakarzinome und 25-40% der Karzinome unter dem 35. Lebensjahr haben eine genetische Genese. Es ist deshalb essentiell, Hochrisikofamilien zu identifizieren, das individuelle Risiko zu klassifizieren und eine Genanalyse einzuleiten. Zudem sind Angebote zur psychoonkologischen Betreuung, intensivierten Früherkennung und prophylaktischen Operationen notwendig. Es stellt sich die Frage, ob dieses Betreuungskonzept im aktuell angespannten Gesundheitswesen finanzierbar ist und langfristig monetäre Ressourcen einsparen kann. Materialien und Methoden: Im Rahmen der gesundheitsökonomischen Evaluation wurde der gesamte Prozess von Erstberatung bis zur intensivierten Früherkennung und prophylaktischen Operation betrachtet. Dabei diente das Tumorrisikosprechstundenkollektiv des Universitäts-Brustzentrums Franken als Grundlage. Es wurden die Personalkosten anhand Realzeiten und die diagnostischen bzw. operativen Kosten anhand Kostenträgerrechnungen berechnet und den Erlösen gegenüber gestellt. Dabei wurde für ambulante Leistungen der EBM und für stationäre Leistungen DRG s verwendet. Als Perspektive wurde sowohl die des Kostenträgers als auch des Leistungserbringers gewählt. Ergebnisse: Mittels genetischer Testung, intensivierter Früherkennung und prophylaktischer Operation lassen sich Folgekosten für das Gesundheitssystem durch vermiedene Karzinome reduzieren. Im genannten Kollektiv mit 370 beratenen Patientinnen lagen 44 BRCA1- und 26 BRCA2-Mutationsträger vor. Wird bei nur 50% dieser Mutationsträgerinnen eine prophylaktische Mastektomie vorgenommen, so spart sich das Gesundheitssystem im Vergleich zu keiner durchgeführten prophylaktischen Maßnahme ,22. Ausgegangen von einer Salpingoovariektomie sind es ,73. Für den Leistungserbringer sind jedoch Teilbereiche deutlich unterfinanziert. Beispiele sind die intensivierte Früherkennung mit einem Verlust von -466,08 pro Patientin und Jahr, sowie die prophylaktische Operation. So zeigt sich bei einer prophylaktischen Ablatio mit primärem Aufbau durch Allotransplantate (J24A) ein Defizit von ,09. Eine Ablatio mit primären Aufbau durch einen DIEP (J01Z) führt zu einem Ver-

8 2 lust von -851,65. Wird einzeitig die prophylaktische Adnexektomie durchgeführt, bleibt der Erlös identisch, das Defizit wird entsprechend höher. Mit Berücksichtigung der zusätzlich gewonnenen Lebensjahre ist die Betreuung aus der Kostenträgerperspektive unabhängig vom durchgeführten Eingriff kosteneffektiv. Aus Perspektive des Leistungserbringers ist es deutlich davon abhängig, welcher operative Eingriff durchgeführt wird. So lässt sich eine mit Adnexektomie kombinierte prophylaktische Mastektomie im Alter von 40 Jahren, welches dem Durchschnittsalter des Kollektivs entspricht, mit +83,29 pro gewonnenem Lebensjahr kosteneffektiv durchführen. Wird eine Adnexektomie und prophylaktische Ablatio mit primärem Aufbau durch Allotransplantate vorgenommen, so kostet dem Leistungserbringer ein gewonnenes Lebensjahr - 949,35. Dies ist für das Gesundheitswesen natürlich der Idealfall einer gesundheitsökonomischen Maßnahme. Mit zunehmendem Alter steigen bei sinkender Effektivität der operativen Eingriffe sowohl für Gesundheitswesen und Leistungserbringer die Kosten pro gewonnenes Lebensjahr. Schlussfolgerung: Die Betreuung von Hochrisikofamilien ist aus Sicht des Gesundheitswesens kosteneffektiv. Langfristig lassen sich durch genetische Testung, intensivierte Früherkennung und prophylaktische Maßnahmen deutlich monetäre Ressourcen einsparen. Dies gilt jedoch nicht für den Leistungserbringer, da viele Teilbereiche der enorm wichtigen Betreuung zu einem finanziellen Defizit führen. Insbesondere die spezialisierten Zentren mit Betreuung zahlreicher Familien benötigen Zuschläge, um das Angebot langfristig aufrechterhalten zu können.

9 3 Objective: 10-15% of all breast cancer cases and 10% of all ovarian carcinomas have an hereditary predisposition. It is essential to identify high-risk families to calculate the individual risk and to initiate a genetic test. Psychooncologic support, intensified early cancer detection and prophylactic surgery are further important options. The question is whether these procedures are cost-effective and refundable in the actual health care system. Methods: In the context of this health economic evaluation the entire process from initial consultation up to the intensified early cancer detection and prophylactic surgery is considered. The analysis is based on the interdisciplinary consultation of patients suffering from a high-risk for breast and ovarian cancer at the University Breast Center of Franconia (370 consultations, 44 patients with BRCA1 mutation and 26 with BRCA2 mutation). Results: The long-term health care system resources can be reduced regarding genetic testing, early cancer detection and prophylactic surgery. The health care system could save ,22 if prophylactic mastectomy is performed in only 50% of the 70 mutation carriers (prophylactic salpingoovariectomy ,73 ). However, some parts of the care are significantly underfunded for the health care provider, e.g. intensified screening with a loss of per patient and year. Prophylactic mastectomy with primary reconstruction by allografts (J24A) causes a deficit of -3, Primary reconstruction by DIEP after the mastectomy leads to a deficit of The synchronous prophylactic salpingoovariectomy increases costs and loss. Considering the gain of additional life years the care for high risk patients is cost-effective for the health care system no matter which procedure is performed. In case of a combined salpingoovariectomy and prophylactic mastectomy without reconstruction one further life-year costs 2, Adnexectomy with prophylactic mastectomy at the age of 40 costs of per gained life year regarding the perspective of the health care provider. If an adnexectomy and prophylactic mastectomy is performed together with primary reconstruction by allografts one gained life year mounts up to cost-effective for the society but in deficit for the health care provider.

10 4 Conclusion: The care for high-risk families is cost-effective from the perspective of the health care system. In the long-term monetary resources can be saved by genetic testing, intensified early cancer detection and prophylactic surgery. However, this does not apply to the service provider, because several preventive and prophylactic options lead to an important financial deficit. In particular specialized care centers need additional charges if they care for numerous high-risk families.

11 5 I Einleitung 1 Epidemiologie des Mamma- und Ovarialkarzinoms Das Mammakarzinom ist mit Abstand die häufigste Karzinomerkrankung der Frau. Im Jahr 2008 erhielten Frauen diese Diagnose, Frauen verstarben an den Folgen der Erkrankung. Die Prognose für das Jahr 2012 zeigt weiterhin eine steigende Inzidenz [140]. So geht man davon aus, dass mittlerweile eine von acht Frauen im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs erkranken wird. Die steigenden Erkrankungsraten lassen sich unter anderem durch flächendeckend eingesetzte Screeningmaßnahmen, verbesserte diagnostische Möglichkeiten, jedoch auch durch das gesteigerte Gesundheitsbewusstsein der Frauen heut zu Tage erklären. Trotz der steigenden Inzidenz sterben aktuell weitaus weniger Frauen an Brustkrebs als noch vor 20 Jahren. Dies ist ebenfalls den Früherkennungsmaßnahmen aber auch den Fortschritten in der Therapie zu verdanken. Das Mammakarzinom ist eine relativ früh auftretende Krebserkrankung. Knapp 50% der Frauen sind bei Diagnosestellung unter 65 Jahre; immerhin 10% erkrankt vor dem 45. Lebensjahr. Es existieren zahlreiche Risikofaktoren für die Entstehung eines sporadischen Mammakarzinoms. Dabei sind frühe Menarche und späte Menopause, Nulliparität, höheres Alter bei der ersten Geburt oder Hormontherapie mit einem höheren Risiko für Brustkrebs assoziiert, während frühe und zahlreiche Geburten sowie lange Stillzeiten protektiv wirken. Auch Umweltfaktoren wie Rauchen, Alkohol, Bewegungsarmut und Adipositas können das Erkrankungsrisiko beeinflussen [140, 141].

12 6 Einflussfaktor Relatives Risiko ( bei Normalrisiko 1,0) Risikofaktoren Frühe Menarche (<12Jahre), späte 2 Menopause (> 52 Jahre) Nulliparität oder späte Erstgebärende 2 (>30 Jahre) Hormonersatztherapie 1,3-2 Adipositas 1,5-2 Rauchen 1 Alkohol 1,3-1,5 Familiäre Belastung (Mutter/ 4 Schwester) Hohe mammographische Dichte 5 Protektive Faktoren Stillen 1,5 pro Jahr Geburten 7 pro Geburt Tabelle 1: Einflussfaktoren zur Entstehung des Mammakarzinoms [37, 168] Das Ovarialkarzinom macht 3,5% aller malignen Erkrankungen der Frau aus und hat mit einem 5-Jahresüberleben von 40% eine äußerst schlechte Prognose. Dieses ist vor allem im Fehlen von Frühsymptomen begründet, welches meinst zu einer späten Diagnosestellung im fortgeschrittenen Stadium führt. Mit knapp Neuerkrankungen im Jahr ist es jedoch weitaus seltener als das Mammakarzinom. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit steigt bis zum 75. Lebensjahr kontinuierlich an. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 69 Jahre. Bei der Entwicklung eines Ovarialkarzinoms spielen vor allem hormonelle Faktoren eine Rolle. Frühe Menarche und späte Menopause sowie Kinderlosigkeit führen zu zahlreichen ovulatorischen Zyklen und somit zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko. Nach der Menopause sind Hormontherapien vor allem mit Östrogenpräparaten als Risikofaktoren bekannt. Wie beim Mammakarzinom kann das Risiko ebenfalls durch das Bestehen einer Adipositas negativ moduliert werden [142].

13 7 Sowohl das Mammakarzinom, als auch das Ovarialkarzinom können jedoch auch hereditären Ursprungs sein. Dieses ist neben dem Alter eines der bedeutsamsten Risikofaktoren. 2 Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom durch BRCA1 und BRCA % aller Mammakarzinome sind hereditär bedingt. Bei Patientinnen unter 35 Jahren sind es 25-40%. Beim Ovarialkarzinom haben ca. 10% eine genetische Prädisposition. Nahezu 90% davon werden durch eine BRCA Mutation verursacht [18, 83]. Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 sind ebenfalls ursächlich für 3-8% aller und 15-20% der familiären Mammakarzinome [45, 134]. Die beiden Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 unterliegen einem autosomal dominanten Erbgang mit hoher Penetranz [118, 193]. Somit besteht für eventuelle Nachkommen ein Risiko von 50% die betreffende Mutation zu erben. Die Penetranz der Keimbahnmutationen folgt dabei der sogenannten Two-Hit-Hypothese. Darunter wird verstanden, dass es zu einer Ausschaltung des zweiten Allels kommt, welches folgend zu fehlerhaften Translation mit nachfolgender genetischer Instabilität und dem erleichterten malignen Entarten einer Zelle führt [177]. Neueste Studien beschreiben neben dem autosomaldominanten Erbgang der BRCA-Gene auch eine Antizipation. Litton et al. zeigten z.b. auf, dass das mittlere Erkrankungsalter für Brustkrebs bei BRCA- Mutationsträgerinnen von Generation zu Generation abnimmt [99]. Eine weitere Studie zeigte einen Antizipationseffekt von Mutter zu Tochter von 6,8 Jahren bei BRCA1 und 12,1 Jahren bei BRCA2. Die Antizipation ist dieser Publikation zufolge durch eine Verkürzung der Telomere assoziiert [108]. Die Angaben über Erkrankungsrisiken bei BRCA-Mutationsträgerinnen unterscheiden sich in der Literatur stark und liegen für das Mammakarzinom zwischen 45% und 80% und für das Ovarialkarzinom zwischen 10% und 40% [7, 10, 125]. Laut der umfangreichsten Metaanalyse, die zu diesem Thema durchgeführt wurde, haben Mutationsträgerinnen mit einer BRCA1 Mutation bis zum 70. Lebensjahr ein Risiko von 65% an einem Mammakarzinom und 39% an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Für BRCA2 Mutationsträger beträgt das Lebenszeitrisiko bis zum 70. Lebensjahr 45% für ein Mammakarzinom und 11% für ein Ovarialkarzinom [10]. Ohne Mutation hingegen liegen die Risiken für ein Mammakarzinom bei 8-10% und 1,5-2% für ein Ovarialkarzinom [83].

14 8 Mutationsstatus Kumulatives Risiko bis zum 70. Lebensjahr Mamma- Karzinom Ovarial- Karzinom Keine Mutation 8-10% 1,5-2% BRCA1 65% 39% BRCA2 45% 11% Tabelle 2: Erkrankungsrisiko für Mamma- und Ovarialkarzinom Die altersbezogene Erkrankungswahrscheinlichkeit für ein Mamma- bzw. Ovarialkarzinom zeigt nachfolgende Abbildung. Abbildung 1: Erkrankungswahrscheinlichkeit nach Alter [15] Mutationsträgerinnen mit einer BRCA1 Mutation tragen außerdem ein höheres Risiko für Karzinome des Kolons, der Leber, des Pankreas, des Uterus und der Cerxiv uteri [176]. BRCA2 Mutationen führen neben einer Erhöhung des Mamma- und Ovarialkarzinomrisikos bei Frauen auch zu einem erhöhten Brustkrebsrisiko bei Männern. Des Weiteren bedingt eine BRCA2 Mutation ein erhöhtes Risiko für das Pankreas-, Gallenblasen-, Gallengangs-, Magen und Prostatakarzinom [1, 194]. In den letzten Jahren wurden weitere prädisponierende Gene identifiziert, die mit der Entstehung hereditärer Mamma- und Ovarialkarzinome assoziiert sind. Dazu zählt das P53-Gen, welches zum Li-Fraumeni-Syndrom führt, sowie das ATM-Gen beim Ataxia-Telangiektasia-Syndrom und das PTEN-Gen, welches das Cowden-Syndrom bedingt. Erst neu ist in diesem Zusammenhang auch

15 9 das Suszeptibilitätsgen RAD51 beschrieben, welches mit hoher Penetranz vor allem mit synchronen oder metachromen Karzinomen assoziiert ist [114]. Syndrom Fam. Mamma- / Ovarialsyndrom Cowden- Syndrom Ataxia- Telangiectasia Li-Fraumeni- Syndrom Chromosom/Gen Primär-Karzinome Sekundär- Karzinome 17q21 Mammakarzinome Kolonkarzinome BRCA1 Ovarialkarzinome Pankreaskarzinom 13q12 Mammakarzinome Männl. Mammakarzinom BRCA2 Ovarialkarzinome Prostatakarzinom Pankreaskarzinom 10q23 PTEN Mammakarzinome Fibroadenome foll. Schilddrüsenkarzinom Hautläsionen intest. Hamartöse Polypen Endometriumkarzinom 11q22 ATM Lymphome Mammakarzinome zerebelläre Ataxie Immundefizienz Medulloblastom Gliom 17q13 TP53 Mammakarzinome Gehirntumore Sarkome Leukämie Tabelle 3: Hereditäre Karzinomsyndrome [1, 17, 118, 176, 193, 194] 2.1 Molekulare Charakteristika von BRCA1 und BRCA2 Mit Hilfe von Kopplungsanalysen wurden in den neunziger Jahren die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 entdeckt. Zuerst wurde BRCA1 als erstes Gen mit hereditärem Brustkrebs assoziiert, welches auf Chromosom 17q21 lokalisiert ist. Vier Jahre später konnte das Gen geklont und Mutationen identifiziert werden [118]. Auf der Suche nach weiteren am hereditären Brustkrebs beteiligten Genen, gelang es im Jahr 1995 BRCA2 auf dem Chromosom 13q12-13 zu lokalisieren [193]. Beide Gene bestehen aus relativ komplexen genomischen Strukturen. BRCA1 besitzt 24 Exons, die ein Protein mit einer Größe von Aminosäuren kodieren. Die 24 Exons erstrecken sich über eine Länge von 81 kb. Als Mikrosatelliten werden für das BRCA1-Gen am häu-

16 10 figsten D17S855, D17S1322 und D17S1323 verwendet [158, 193]. BRCA2 verfügt über 27 Exons und kodiert mit diesen ein großes Protein, welches aus Aminosäuren besteht. Es existieren einige Gemeinsamkeiten. BRCA1 und BRCA2 besitzen beide ein auffällig großes Exon 11, bei beiden ist Exon 1 nicht kodierend, die Translation startet bei Exon 2 [193, 194]. Nahe des Aminoendes besitzt das BRCA1-Gen eine Zink-bindende RING-Finger Domäne, die vor allem an Ubiquitinierungen beteiligt sein könnte [101]. Man geht davon aus, dass Mutationen in diesem Areal ebenfalls krankheitsverursachend sind, da es durch die Mutation zur Inaktivierung der BRCA1 Ubiquitin Protein Ligase kommt [145]. An seinem Carboxyl-Terminus enthält das BRCA1-Protein ein weiteres Motiv, das sogenannte BRCT. Dieses ist für die Tumorsuppressorfunktion des BRCA1 von Bedeutung, jedoch ist es laut Koonin et al. auch in den Reparaturproteinen p53 und RAD9 zu finden. Man geht davon aus, dass BRCT phosphorylierungsabhängig Protein-Protein Interaktionen vermittelt, welche essentiell für Zell-Zyklus-Kontrolle und DNA-Reparatur sind, jedoch auch für die Transkriptionsfunktion des BRCA1 zuständig ist [60, 88, 120]. BRCA1 geht auch mit BARD1 eine Verbindung ein, welches ebenso ein N-terminales RING-Motiv sowie C-terminale BRCT-Domänen besitzt. Deshalb wird angenommen, dass auch dieses Protein an der BRCA1 vermittelten Tumorsuppressoraktivität beteiligt ist [195]. 2.2 Funktion von BRCA1 und BRCA2 Beide BRCA-Gene sind an der DNA-Reparatur beteiligt, indem sie Komplexe bilden, welche die Reparatur von Doppelstrangbrüchen aktiviert und eine homologe Rekombination initiiert. Wichtiger Bestandteil ist dabei RAD51. BRCA1 und BRCA2 haben dabei unterschiedliche Funktionsweisen. BRCA1 benötigt zur Erkennung und Anlagerung an den DNA-Schaden small Ubiquitin like modifier Ligasen. In Kombination mit BARD1 wirkt es als E3 Ligase und ubiquitiniert lokale Proteine. Über den DNA Schaden bindet BRCA1 mit RAD51 und wird phosphoryliert [152]. Das BRCA1-Protein ist zudem Bestandteil eines Kontrollkomplexes (BASC), welcher aberrante oder geschädigte DNA erkennt und reguliert. Außerdem ist es an der Kontrolle des G2/M-Checkpoint beteiligt [184]. BRCA2 hingegen interagiert über seine BRC Repeats auf Exon 11 direkt mit RAD51 [192]. Des Weiteren steht auch der C-Terminus von BRCA2 in Verbin-

17 11 dung mit RAD51 und besitzt so eine regulatorische Funktion für die homologe Rekombination, die durch Phosphorylierung entweder aktiviert oder inaktiviert werden kann [36, 48]. BRCA1 und BRCA2 wirken zwar unterschiedlich auf die DNA-Reparatur ein, sie sind jedoch über gleiche Signalwege für die Integrität des menschlichen Genoms und die Aufrechterhaltung der chromosomalen Stabilität zuständig. 2.3 Prävalenz und Mutationsspektrum Studien zu Folge beträgt die Frequenz für eine BRCA1/BRCA2-Mutation in der Allgemeinbevölkerung 1:400 bis 1:800 [54, 186]. Bisher sind für BRCA1- über und für BRCA2 mehr als pathogene Mutationen beschrieben. Des Weiteren wurden zahlreiche Aminosäurenaustausche und Spleißstellenveränderungen unklarer Bedeutung, die sogenannten unknown variants gefunden [148]. Diese Veränderungen und Mutationen wurden hauptsächlich mittels Familien mit hereditärem Brustkrebs und populationsbasierten Fallstudien nachgewiesen [1]. Ein Großteil dieser Veränderungen wurde nur ein einziges Mal detektiert. Die Mutationen sind dabei gleichmäßig über die kodierenden Sequenzen verteilt und zeigen keine präferierenden Bereiche. Als Folge kommt es meist zu einer Verkürzung oder Verlust des Genprodukts. Am häufigsten liegen kleine Frameshift-Mutationen, Nonsense-Mutationen oder Spleißstellenmutationen vor, welche in Deletion von Exons oder Insertion von Intronsequenzen resultieren können. Laut des Breast Cancer Linkage Consortium entsprechen diese Mutationen 70% der BRCA1-Mutationen und 90% der BRCA2-Mutationen in betroffenen Familien. Es wurden auch umfangreichere genomische Rearrangements, die mehr als 500kb an DNA umfassen, nachgewiesen, davon mindestens 19 im BRCA1-Gen und 2 im BRCA2-Gen. Da man sie jedoch nur schlecht mit konventionellen Verfahren darstellen kann, geht man davon aus, dass diese weitaus häufiger vorliegen können. Die Mehrheit dieser Rearrangements besteht aus dem Verlust eines oder mehrerer Exons. Des Weiteren gibt es in beiden BRCA-Genen auch eine ganze Reihe an Aminosäuresubstitutionen [175]. Wie schon beschrieben, treten die meisten BRCA-Mutationen eher selten auf. Bestimmte Veränderungen wurden in speziellen Bevölkerungsgruppen jedoch gehäuft beobachtet. In der Ashkenazi Juden Population findet man vor allem drei bestimmte Mutationen: 185delAG und 5382insC in BRCA1 und 6174delT in

18 12 BRCA2 [11, 126, 169]. Auf der Grundlage einer Bevölkerungsstudie schätzt man, dass die 185delAG Mutation und die 6174delT Mutation bei 1 von 100 Ashkenazi Juden auftreten und die Frequenz der 5382insC Mutation 1 zu 400 beträgt [53]. In Island existiert ebenfalls eine vorherrschende Mutation. Die BRCA2-Mutation 999del5 wurde in einer geographisch isolierten Bevölkerungsgruppe in Island identifiziert und macht dort 8% aller hereditären Ovarial- und Mammakarzinome aus. Vor dem 40. Lebensjahr sind es 24%, bei männlichen Brustkrebs-Erkrankten 38% [74, 178]. Weitere Gründermutationen sind in Schweden [75], Finnland [69], Russland [55] und Kanada beschrieben [156]. Hinweise auf Gründermutationen existieren auch in Deutschland. In einer Studie wurden die kodierenden Sequenzen der BRCA1 und BRCA2-Gene von 989 Patientinnen aus verschiedenen Familien mit hereditären Brust und Eierstockkrebs analysiert. Bei insgesamt 302 Patienten wurden 140 krankheitsverursachende Mutationen, davon 77 in BRCA1 und 63 in BRCA2 nachgewiesen. Mehr als ein Drittel davon sollen spezifisch für die Deutsche Bevölkerung sein. Des Weiteren wurden 50 Mutationen unklarer Relevanz in 72 Familien identifiziert. Bei insgesamt 14 Mutationen könnte man, auf Haplotyp-Untersuchungen basierend, von Gründermutationen ausgehen [113]. In Bevölkerungsgruppen mit bekannten Gründermutationen ist es sinnvoll, bei einer genetischen Diagnostik zunächst diese häufigen Mutationen zu suchen, da dies kosten- und zeiteffektiver ist. In folgender Abbildung sind nochmals die molekularen Charakteristika und wichtigsten Mutationen der Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 zusammengefasst.

19 13 Abbildung 2: BRCA1 und BRCA2 molekulare Charakteristika und häufige Mutationen [129] 2.4 Pathologische und histologische Aspekte Die histologischen Merkmale BRCA1/ BRCA2 assoziierter Mammakarzinome unterscheiden sich in zahlreichen Aspekten von sporadischen Karzinomen. In mehreren histologischen Untersuchungen ergab sich, dass die meisten BRCA1-assoziierten Karzinome invasiv-duktalen Ursprungs sind. Außerdem erwies sich im Vergleich zum sporadischen Brustkrebs ein höherer Anteil an medullären Karzinomen (13% zu 2%), sowie ein verminderter Anteil lobulärer und tubulärer Karzinome. Bei BRCA2-Tumoren sind keine vermehrten Fälle von medullären Karzinomen beschrieben, jedoch zeigen sich im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger tubuläre Tumoren [2]. Hinsichtlich präinvasiver Läsionen wurde zunächst berichtet, dass das duktale Carcinoma-in-situ (DCIS) und das

20 14 lobuläre Carcinoma-in-situ (LCIS) mit 41% und 2% bei BRCA1 seltener vorkommen als in sporadischen Karzinomfällen mit 56% und 6%. Dies betraf jedoch nur Patientinnen mit einem invasiven Karzinom [13]. Studien, die das Auftreten prämaligner Läsionen in prophylaktischen Mastektomiepräparaten bei BRCA1-Mutationsträgerinnen untersuchten, kamen zum Ergebnis, dass gegenüber sporadischen Fällen ein vermehrtes Auftreten prämaligner Läsionen wie DCIS, LCIS, atypisch duktale Hyperplasie (ADH), atypisch lobuläre Hyperplasie (ALH) sowie Fibroadenome vorliegt [68]. Zu den hervorzuhebenden histologischen Eigenschaften von BRCA1-assoziierten Tumoren zählen auch eine hohe Mitoserate, Pleomorphien, schlechte Differenzierung bei häufig auftretenden Grad 3 Tumoren und nekrotische Areale. Diese genannten Eigenschaften lassen sich zu einer hohen Aggressivität der Tumoren zusammenfassen [47]. Darüber hinaus zeigen diese Tumoren einen hohen Grad an lymphoplasmozytärer Invasion sowie häufige lymphovaskuläre Infiltration [65]. Bei BRCA-2 assoziierten Karzinomen konnte kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Mitosen und Pleomorphismen festgestellt werden. Tumoren mit einer BRCA2-Mutation haben häufig eine mäßig oder schlechte Differenzierung [2]. Sie besitzen jedoch weniger eine spezielle Morphologie und sind dem sporadischen Mammakarzinom ähnlicher [148]. Vor allem BRCA1-assoziierte Karzinome zeigen eine deutlich niedrigere Expression an Hormonrezeptoren. Triple-negative Tumoren treten bei BRCA1-Mutationen deutlich häufiger auf [59]. Die größte Studie zu diesem Thema zeigte, dass BRCA1 Tumore in 90% keine Expression an Östrogenrezeptoren besitzen. Die Kontrollgruppe exprimierte den Östrogenrezeptor in 65%. BRCA2 war in dieser Hinsicht mit der Kontrollgruppe vergleichbar und wies eine Expression von 66% auf. Ähnlich, jedoch nicht ganz so deutlich wie beim Östrogenrezeptor verhielt es sich bei Expression des Progesteronrezeptors. Im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 59% Progesteronrezeptor-Positivität und den Tumoren mit einer BRCA2 Mutation mit 55% lag die Rate in BRCA1- assoziierten Tumoren bei 21%. Die Her2neu-Onkogenexpression lag bei BRCA1- und BRCA2-assoziierten Tumoren mit 3% signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe mit 15% [95]. Eine aktuelle Studie von Atchley et al. zeigte ebenfalls ähnliche Ergebnisse [14].

21 15 Sporadisch BRCA1 BRCA2 Grading 3 35% 67% 62% DCIS 71% 48% 70% LCIS 10% 4% 7% ER positiv 65% 10% 66% PR positiv 59% 21% 55% Her2neu 15% 3% 3% Meduläres Ca. 2-4% 13% Pleomorphie é è Lymphozyteninfiltration é è Mitoserate é è Nekrotische Areale é è Tabelle 4: Histopathologische Eigenschaften BRCA-assoziierter Mammakarzinome [2, 13, 95] Bei den BRCA1- und BRCA2 assoziierten Ovarialkarzinomen wurden ebenfalls mehrere Analysen zu histopathologischen Eigenschaften durchgeführt. Dabei erwiesen sich BRCA1- und BRCA2-Tumoren in Mitoserate, Nekrosen, Psammomkörperchen und vaskulärer Infiltration nicht signifikant anders als die Kontrollgruppe. Bezüglich der Invasivität waren in BRCA1-mutierten Tumoren mit 1% weitaus weniger Borderline-Tumoren zu beobachten als in der Kontrollgruppe mit 20%. Dieses war bei BRCA2-Tumoren auch der Fall, jedoch nicht so deutlich [94]. Betrachtet man den histologischen Subtyp, ergaben sich wie bereits aus vorherigen Studien bekannt zwischen BRCA-Mutation und Kontrollgruppe deutliche Unterschiede in der Verteilung. Vor allem die Frequenz seröser Karzinome war sowohl bei BRCA1- als auch BRCA2-Tumoren erhöht, während muzinöse Tumoren in ihrer Häufigkeit stark reduziert waren (3% zu 38%). Im Gegensatz zur Kontrollgruppe waren bei den BRCA-Tumoren häufig eine schlechtere Differenzierung und ein größerer solider Anteil des Tumors zu beobachten. Hinsichtlich des Immunphänotyps zeigte sich in den Gruppen kein

22 16 Unterschied im Bezug auf Her2neu-Expression. Bei BRCA1 assoziierten Tumoren war jedoch eine häufigere p53-expression zu beobachten [94]. Hinsichtlich der Prognose bei BRCA1- und BRCA2-assoziierten Ovarialtumoren herrscht derzeit noch Uneinigkeit. Boyd et al. berichteten für Patienten mit hereditärem Ovarialkarzinom von einem längeren erkrankungsfreien Überleben nach Chemotherapie [21]. Laut Pharoah et al. zeigt sich kein Unterschied zwischen Mutationsträgerinnen und Nicht-Mutationsträgerinnen [131]. Rubin et al. berichteten sogar von einem Überlebensvorteil für Mutationsträgerinnen [144]. Sporadisch BRCA1 BRCA2 Borderline 20% 1% 10% Muzinöses Ca. 38% 5% 3% Seröses Ca. 31% 44% 48% Her2neu 14% 17% 22% P53 82% 91% 89% Grading 46% 57% 52% Solider Tumoranteil é é Pleomorphie è è Lymphozyteninfiltration è è Mitoserate è è Nekrotische Areale è è Tabelle 5: Histopathologische Eigenschaften BRCA-assoziierter Ovarialkarzinome [94]

23 17 3 Beratung und Betreuung von Familien mit hereditären Mamma- und/ oder Ovarialkarzinom 3.1 Interdisziplinäre Tumorrisikosprechstunde Nach der Entdeckung der BRCA-Gene und dem mit der Mutation verbundenen prädisponierenden Risiko vor allem für Mamma- und Ovarialkarzinome kam es zur Etablierung von interdisziplinären Tumorrisikosprechstunden. Diese haben vor allem das Ziel Patientinnen und Patienten mit einer Mutation zu identifizieren und entsprechend zu betreuen. Dabei kooperieren Gynäkologie, Humangenetik, Radiologie, Psychosomatik, Pathologie und Molekularbiologie und eine Vielzahl an Fachdisziplinen, um für die Patientinnen und Patienten einen größtmöglichen Nutzen zu erzielen. Zunächst werden den Patientinnen und Patienten die Hintergründe der Genetik näher gebracht und erläutert, dass nur ein kleiner Teil aller Mammakarzinome hereditären Ursprungs ist. Wichtig dabei ist, dass eine negative Mutationsanalyse hinsichtlich BRCA1/2 eine genetische Prädisposition nicht ausschließt, da noch weitere hereditäre Tumorsyndrome für eine Mamma- und/ oder Ovarialkarzinomerkrankung ursächlich sein können. Diese wurden oben bereits näher dargestellt. Auch die autosomal-dominante Vererbung der BRCA-Gene wird den Ratsuchenden erläutert. Wichtige Aspekte sind dabei, dass die Wahrscheinlichkeit die Mutation eines Mutationsträgers an Nachkommen weiterzugeben 50% beträgt, sowohl weibliche als auch männliche Nachkommen betroffen sein können und Generationen nicht übersprungen werden können. Anhand einer Stammbaumanalyse wird ermittelt, wie hoch die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Genmutation ist. Besonders auf Genauigkeit sollte geachtet werden, da die Stammbaumanalyse Kriterien für die Indikation zur Mutationstestung beinhaltet. Dabei sollten mindestens 3 Generationen, alle Tumoren, das Erkrankungsalter und mögliche Risikofaktoren berücksichtigt werden [148]. Zur individuellen Risikobestimmung stehen verschiedene Modelle zur Verfügung. Das GAIL-Modell scheint für Frauen ohne Häufung von Mamma und/ oder Ovarialkarzinome sinnvoll und wird vor allem in den USA angewandt. Besteht eine positive Familienanamnese so werden das CLAUS- oder BRCAPRO-Modell angewandt. Das Tyer-Cuzick-Modell wurde in Europa entwickelt und wird deshalb auch im europäischen Kollektiv mit entsprechenden Risikofaktoren angewandt. Dieses Modell berücksichtigt neben der Familienanamnese auch die Individualanamnese. Es ist Bestandteil eines

24 18 Programms, welches zum Teil aus der IBIS- Studie (International Breast Intervention study) entwickelt wurde. Neben den BRCA-Genen wird ein weiteres Niedrig-Penetranz-Gen zur Brustkrebsentstehung berücksichtigt. Als Grundlage zur Berechnung des individuellen Risikos gilt die Familienanamnese, durch welche die Wahrscheinlichkeit für eine prädisponierende Mutation kalkuliert wird [49, 180]. Die Erhebung der Familienanamnese erfolgt dabei auf Grundlage einer schwedischen Studie [8]. Die genannten Modelle wurden auf Grundlage verschiedener statistischer Methoden mit unterschiedlichen epidemiologischen Datensätzen entwickelt und verwenden unterschiedliche anamnestische Parameter. Einen Vergleich der genutzten anamnestischen Parameter gibt folgende Tabelle.

25 19 Parameter GAIL CLAUS BRCAPRO Tyer- Cuzick Alter Alter bei Menarche + + Alter bei Menopause + BMI + Alter bei erster Geburt + + Anzahl der Brustbiopsien + + Anamnese von ADH + + Anamnese von CLIS + Hormonersatztherapie + FA MaCa (1st line) FA OvCa (1st line) + + FA MaCa (2nd line) FA OvCa (2nd line) + + Bilaterales MaCa + + Männliches MaCa + Tabelle 6: Modelle zur individuellen Risikoberechnung; ADH= atypische duktale Hyperplasie, CLIS=Carcinoma lobulare in situ; FA= Familienanamnese; MaCa=Mammakarzinom; OvCa= Ovarialkarzinom [49]

26 20 Im Folgenden ist beispielsweise aufgeführt, wie ein Stammbaum zur Berechnung des 10-Jahres-Individualrisikos und Lebenszeitrisikos unter Verwendung des Tyer-Cuzick-Modells erstellt wird. Abbildung 3: Beispiel zur Erhebung eines Stammbaumes Abgefragt werden dabei persönliche Daten wie das aktuelle Alter der Patientin, das Alter bei Menarche, Geburtenzahl und Alter bei der 1. Geburt, Menopausenstatus und ggf. das Alter bei Menopause, Einnahme einer hormonellen Therapie sowie Größe und Gewicht zur Ermittlung des BMI. Des Weiteren muss die Patientin angeben, ob bei ihr eine Hyperplasie mit oder ohne Atypie, ein LCIS oder ein Ovarialkarzinom vorliegend ist. Folgend werden weitere Daten zu Familienangehörigen abgefragt. Dabei werden die Mutter, die Schwestern, die Großmütter und Tanten väterlicher- wie mütterlicherseits und Töchter berücksichtigt. Vor allem ist es essentiell, ob ein Ovarialkarzinom und/ oder Mammakarzinom gegebenenfalls auch bilateral vorliegt oder lag, und wenn dies der Fall ist, in welchem Alter.

27 21 Abbildung 4: Stammbaumbeispiel, individuelles und populations-bezogenes Risiko Aus den angegebenen Parametern werden dann Erkrankungsrisiken und Mutationrisiken für BRCA1 und BRCA2 errechnet. Bei den Erkrankungsrisiken lässt sich dabei noch weiter in 10-Jahres-Individual und 10-Jahres-Populationsrisiko, sowie individuellem und populationsbezogenem Lebenszeitrisiko unterscheiden. Außerdem werden die Aspekte der Früherkennung, primären Prävention und Therapie erläutert. Wichtig ist das Angebot einer psychoonkologischen Betreuung, da der gesamte Prozess für viele Patientinnen und Patienten eine enorme psychische Belastung darstellen kann. Vor allem Patientinnen und Patienten, die in ihrem familiären Umfeld immer wieder mit Krebserkrankungen und Sterbefällen konfrontiert sind, sollten mit psychologischer Hilfe unterstützt werden

28 22 [49]. Dabei muss bedacht werden, dass durch das Ergebnis des Gentests für die Ratsuchenden enorme Konsequenzen folgen können. Nicht nur auf sozialer Ebene, d.h. Partnerschaft und Familienplanung betreffend, sondern auch wirtschaftlich durch Einfluss auf Arbeitsverhältnisse und Versicherungsverträge können weitreichende Veränderungen auf die Betroffenen zukommen. Deshalb sollte den Ratsuchenden ausreichend Bedenkzeit gegeben und auch eine Ablehnung der Testung akzeptiert werden [177]. Eine genetische Analyse ist nur dann indiziert, wenn sich aus Anamnese und Stammbaumanalyse eine Mutationswahrscheinlichkeit von mind. 10% ergibt [3]. Dieses lässt sich aus den empirischen Mutationstraten des Deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs ablesen: Familiäre Konstellation Mutationsnachweis in % >= 3 MaCa, 2 < 51 y 39,2 >= 3 MaCa 30,0 2 MaCa < 51 y 15,7 2 MaCa, 1 < 51 y 15,7 >= 1 MaCa and >= 1 OvCa 48,5 >= 2 OvCa 66,7 1 MaCa < 37 y 17,1 1 bil. MaCa, first < 51 y 39,0 >= 1 male MaCa and >= 1 female Ma- or OvCa 42,1 Tabelle 7: Mutationsnachweisraten, basierend auf 6215 Familien, untersucht zwischen 1997 und 2010; BrCa=Breast Cancer, OvCa=Ovarian Cancer [3]

29 23 Die Einschlusskriterien, die von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.v. für eine tumorgenetische Beratung und genetische Analyse empfohlen werden sind im Folgenden dargestellt: mindestens 3 Frauen an Brustkrebs erkrankt, unabhängig vom Alter, mindestens 2 Frauen an Brustkrebs erkrankt, davon eine vor dem 51. Lebensjahr, mindestens eine Frau an Brustkrebs und eine an Ovarialkrebs erkrankt, mindestens 2 Frauen an Eierstockkrebs erkrankt, mindestens eine Frau an Brust- und Eierstockkrebs erkrankt, mindestens eine Frau mit 35 Jahre oder jünger an Brustkrebs erkrankt, mindestens eine Frau mit 50 Jahre oder jünger an bilateralem Brustkrebs erkrankt, oder mindestens ein Mann an Brustkrebs und eine Frau an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt [3]. Sind die Einschlusskriterien erfüllt, können Blutproben der Familienangehörigen bzw. der Ratsuchenden angefordert werden. Der Nachweis einer Mutation ist bei einem betroffenen Familienmitglied wahrscheinlicher. Deshalb wird dieser Verwandte zunächst als Indexpatient analysiert. Nach einem positiven Mutationsnachweis werden folgend die Ratsuchenden und weitere Familienangehörige zum Ausschluss oder zur Bestätigung dieser Mutation untersucht. Liegt eine Mutation vor, so wird eine Kontrolluntersuchung durchgeführt [18]. Um Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2 nachzuweisen, kommen mehrere molekulargenetische Methoden zum Einsatz. Die direkte Sequenzierung untersucht die Gene auf Punktmutationen, indem sie die Abfolge der Nukleotide ermittelt. Damit können jedoch keine Deletionen oder Duplikationen detektiert werden. Zum Nachweis dieser Genveränderungen wird die MLPA (Multiplex ligation-dependent Probe Amplification) eingesetzt [96]. Das Ergebnis einer durchgeführten Testung darf nur der Patientin selbst und evtl. der beauftragten Ärztin bzw. dem beauftragenden Arzt mitgeteilt werden. Dieses erfolgt in einem persönlichen interdisziplinären Gespräch, um mit der Patientin mögliche Folgen zu besprechen und zu interpretieren. Um die Motivation hinsichtlich genetischer Testung zu analysieren führten Meijers-Heijboer et al. eine Studie mit 112 Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation durch.

30 24 Dabei ergab sich, dass vor allem junge Frauen mit einer Brustkrebserkrankung oder Frauen mit an Mamma- und/ oder Ovarialkarzinom erkrankten Familienangehörigen dazu bereit waren, sich genetisch testen zu lassen. Als Motivation galten für die betroffenen Patientinnen vor allem Sorgen um das Karzinomrisiko für Kinder und Angehörige, als auch die weitere eigene Gesundheit und deren Beeinflussung durch mögliche therapeutische bzw. prophylaktische Operationen [110]. Zusammenfassend ist es durch den Nachweis einer genetischen Veränderung möglich, frühzeitig Früherkennungsmaßnahmen einzuleiten, welche eine frühe Diagnose und Therapie einer Karzinomerkrankung ermöglichen und somit vor allem beim Mammakarzinom mit einer deutlich besseren Überlebensprognose einhergehen bzw. durch prophylaktische Maßnahmen eine Karzinomerkrankung zu verhindern. Jedoch muss die finale Entscheidung für oder gegen eine genetische Testung die Patientin selbst treffen, da der Befund weitreichende Konsequenzen mit sich bringen kann. 3.2 Früherkennung (sekundäre Prävention) Für Frauen mit einer nachgewiesenen Mutation oder einem verbleibenden Erkrankungsrisiko von mehr als 20% wird ein regelmäßiges intensiviertes Früherkennungsprogramm empfohlen, welches sowohl für gesunde als auch bereits erkrankte Frauen belasteter Familien gilt und speziell auf die besonderen Charakteristika des hereditären Mamma- und Ovarialkarzinom ausgelegt ist. Da das mittlere Erkrankungsalter beim hereditären Mammakarzinom niedrig ist, und bis zum 50. Lebensjahr bereits bis zu 50% der Mutationsträgerinnen erkrankt sind, sind die allgemeinen Vorsorgemaßnahmen nicht ausreichend [148]. Derzeit geht man davon aus, dass die spezifischen Maßnahmen der intensivierten Früherkennung zu einer Reduktion von Mortalität und Morbidität führen [84]. Einen Überblick über die Früherkennungsmaßnahmen der Mamma gibt folgende Übersicht (Beginn mit angegebenen Alter oder 5 Jahre vor dem Erkrankungsalter des jüngsten Verwandten): ab dem 25. Lebensjahr monatliche Selbstpalpation der Mammae nach ärztlicher Anleitung, ab dem 25. Lebensjahr halbjährliche Palpation der Mammae durch die

31 25 Gynäkologin bzw. den Gynäkologen, ab dem 25. Lebensjahr halbjährliche Mammasonographie (7,5-13MHz), ab dem 30. Lebensjahr jährliche Mammographie in 2 Ebenen, bzw. bei schlechter Beurteilbarkeit ab dem 35. Lebensjahr, ab dem 25. Lebensjahr bis zum 50. Lebensjahr oder Involution des Drüsengewebes jährliches MRT. Die Früherkennungsmaßnahmen der Ovarien umfassen folgende diagnostische Optionen (ebenfalls mit angegebenen Alter oder 5 Jahre vor dem Erkrankungsalter des jüngsten Verwandten): ab dem 25. Lebensjahr halbjährliche vaginale Tastuntersuchung, ab dem 25. Lebensjahr halbjährliche transvaginale Ultraschalluntersuchung [3, 4] Selbstuntersuchung der Mammae Die regelmäßige Selbstuntersuchung der Brüste durch die Patientinnen sollte bereits mit dem 25. Lebensjahr beginnen. Unter ärztlicher Anleitung sollen die Frauen erlernen, wie die korrekte Palpation durchgeführt wird. Dabei sollte betont werden, dass die regelmäßige Selbstuntersuchung monatlich immer zum gleichen Zeitpunkt, z.b. am Zyklustag durchgeführt werden soll. Durch den frühen Beginn dieser Maßnahme und die regelmäßige Durchführung sollen sich die Frauen an die Eigenschaften des Brustdrüsengewebes gewöhnen und Veränderungen wie ein Karzinom frühzeitig erkennen können. In zwei randomisierten Studien in Shanghai und Russland zeigte sich eine Erhöhung der Detektionsrate von benignen Läsionen, sowie von in-situ- Karzinomen und Karzinomen mit einem Durchmesser von 2 cm, welches auf einen Erfolg für die angeleitete Selbstuntersuchung hinwies. Jedoch fand sich in weiteren Untersuchungen keine Reduktion der Gesamtmortalität [153, 174]. Die Sensitivität der Selbstuntersuchung der Brust beträgt laut Vahabi et al %, die Spezifität 66-81%. Die Wirksamkeit ist dabei eindeutig von der Schulung und Compliance der Patientinnen zur Durchführung der monatlichen Tastuntersuchung abhängig [181]. Für Patientinnen mit einer BRCA-Mutation existieren derzeit noch keine Studien hinsichtlich des Benefits dieser Maßnahmen. Man geht jedoch davon aus, dass in Kombination mit anderen Screening-Methoden auch die Selbstun-

32 26 tersuchung wirksam ist. Dennoch sollten die Patientinnen aufgeklärt werden, dass diese Methode noch keine nachgewiesene Mortalitätsreduktion aufgezeigt hat Klinische Untersuchung Ebenfalls ab dem 25. Lebensjahr wird die halbjährliche klinische Untersuchung durch die Gynäkologin bzw. den Gynäkologen empfohlen. Diese besteht aus Inspektion und Palpation der Brüste, sowie den Lymphabflussgebieten und soll somit frühzeitig palpable Mammakarzinome als auch weitere klinische Zeichen eines Karzinoms erkennen. Die durchschnittliche Größe der detektierten Tumore beträgt 2,1 cm. Sehr kleine Tumore werden kaum erfasst [63]. Dabei bestehen zum Diagnosezeitpunkt in 27% der Fälle Lymphknotenmetastasen [196]. Man schätzt, dass die klinische Tastuntersuchung alleine 5-10% aller Brustkrebsfälle detektieren kann [119]. Die Daten bezüglich Sensitivität und Spezifität sind jedoch heterogen und liegen in der Literatur zwischen 17% und 89% [33, 52, 119]. Eine der ersten Studien zu diesem Thema war die HIP-Studie, die bei Frauen eine Nachweisbarkeit von 67% der Mammakarzinome aufzeigte. Davon wurden 45% durch die klinische Untersuchung alleine und 22% in Kombination mit Mammographie detektiert [155]. Eine weitere Studie beschäftigte sich mit den Einflussfaktoren auf die Sensitivität der klinischen Untersuchung. Dabei wurden 468 Frauen ab dem 40. Lebensjahr eingeschlossen, welche eine klinische Untersuchung im Jahr vor der Diagnosestellung hatten. Die Sensitivität der klinischen Tastuntersuchung stieg mit der Tumorgröße signifikant an. Sie betrug für Tumoren kleiner als 0,5 cm 17% und für Tumoren größer als 2,1 cm 58%. Des Weiteren fiel sie bei höherem Körpergewicht ab. Ein signifikanter Einflussfaktor war die ethnische Herkunft. Bei asiatischen Patientinnen lag die Sensitivität bei 88%, bei kaukasischen Patientinnen bei 35%. Auch die Einnahme von östrogen- und gestagenhaltigen Kombinationspräparaten hatte einen Einfluss im Vergleich zu Patientinnen, welche früher oder niemals solche Präparaten einnahmen (52% versus 33%). Des Weiteren stieg die Sensitivität der klinischen Tastuntersuchung durch die Gynäkologin bzw. den Gynäkologen mit dem Alter. So betrug die Sensitivität bei Patientinnen im Alter von Jahren 26%, im Alter von Jahren lag sie bei 48% und zwischen Jahren war sie 36% [128]. Der Vorteil der Untersuchung ist stark abhängig von der Erfahrung der Ärztin bzw. des Arztes und kann gegebenen-

33 27 falls nur in Kombination mit anderen Maßnahmen ein Benefit erwirken. Denn ein Einfluss der klinischen Tastuntersuchung auf die Mammakarzinommortalität ist bisher noch nicht nachgewiesen. Derzeit gibt es noch keine prospektiven randomisierten Studien, welche die Wirksamkeit der klinischen Tastuntersuchung alleine untersucht und nicht mehrere Detektionsverfahren vergleicht Mammographie Die Mammographie in zwei Ebenen stellt in der Allgemeinbevölkerung die wichtigste Methode zur Früherkennung von Mammakarzinomen dar. Vor allem bei postmenopausalen Frauen ist es eine sensitive Methode. So zeigten randomisierte Studien, dass das Mammographie-Screening bei Frauen in der Allgemeinbevölkerung die Brustkrebs-assoziierte Mortalität um mindestens 24% senkt [98]. Bei jüngeren Frauen, die vor allem von BRCA-assoziierten Tumoren betroffen sind, ist die Mammographie weitaus weniger sensitiv. Dieses wird vor allem der höheren prämenopausalen Brustdrüsendichte zugeschrieben, welche die radiologischen Eigenschaften früher Brustkrebsstadien und das schnelle Wachstum dieser Karzinome verschleiern kann. Die Ergebnisse, welche bisher zur Mammographie als Screening-Methode bei BRCA-Mutationsträgerinnen veröffentlicht wurden, zeigen, dass die Mammographie alleine als Screeningmaßnahme nicht ausreichend ist. Dieses wird vor allem dem dichten Brustdrüsengewebe der jungen Patientinnen, dem atypischen Bild in der Bildgebung und dem schnellen Wachstum hereditärer Tumoren zugeschrieben [25, 91]. Aber auch das verdrängende Wachstum mit den glatten Tumorrändern spielt eine wichtige Rolle [179]. Vor allem BRCA1-assoziierte Karzinome erscheinen in der Mammographie häufig wie benigne Läsionen [64, 179]. Durch den früheren Beginn der intensivierten Früherkennung sind Patientinnen mit einer BRCA- Mutation einer insgesamt höheren kumulativen Strahlendosis ausgesetzt. Des Weiteren sind jüngere Patientinnen strahlensensibler, benötigen gleichzeitig durch die höhere Brustdrüsendichte höhere Strahlendosen. Bisher ist auch noch nicht geklärt, ob bei Patientinnen mit mutationsbedingter Störung der DNA-Reparatur eine Strahlenbelastung weitere Folgen mit sich bringt [57]. Dennoch ist die Mammographie im Intervall von 12 Monaten ab dem 30. Lebensjahr bzw. bei schlechter Beurteilung ab dem 35. Lebensjahr ein wichtiger Bestandteil der intensivierten Früherkennung, vor allem in Kombination mit anderen bildgebenden Verfahren.

34 Mammasonographie Die Mammasonographie soll ab dem 25. Lebensjahr halbjährlich mit einem möglichst hochauflösenden Schallkopf (7,5-13MHz) ausgeführt werden. Diese spielt vor allem bei jungen Patientinnen mit dichtem Brustdrüsengewebe eine wesentliche Rolle, da sie in solchen Fällen der weniger sensitiven Mammographie überlegen ist [87]. Der Ultraschall der Brust ist jedoch wie die Tastuntersuchung von Qualifikation und Erfahrung des Untersuchers abhängig. Von der Sonographie geht keine Strahlenbelastung aus, und sie kann bei Bedarf häufiger angewendet werden. In Kombination mit anderen Screeningverfahren, wie der Mammographie, verbessert der Ultraschall der Brust die Sensitivität in der intensivierten Früherkennung. Kuhl et al. überwachten 529 Patientinnen, die aufgrund ihrer Familiengeschichte oder Mutationsanalyse eine vermutete oder nachgewiesene BRCA Mutation hatten, mit verschiedenen Früherkennungsmaßnahmen. Dabei erreichte die Mammasonographie eine Sensitivität von 39,5% im Vergleich zur Mammographie mit 32,6%. Beide Verfahren kombiniert zeigten eine Sensitivität von 48,8%. Das beste Ergebnis lieferte das Mamma-MRT mit 90,7%, wobei eine Kombination mit der Mammographie 93% erreichte [92]. Auch bei der Mammasonographie als Früherkennungsmaßnahme fehlen bisher Daten zur Mortalitätsreduktion MRT der Mammae Die MRT wird ab dem 25. Lebensjahr bis zum 50. Lebensjahr jährlich empfohlen. Dabei stellt es in der intensivierten Früherkennung die sensitivste Maßnahme dar. Kuhl et al. beschrieben für die MRT die höchste Sensitivität, Spezifität, den größten positiv prädiktiven Wert für die Detektion invasiver oder intraduktaler Mammakarzinome bei Patientinnen mit hohem familiären Risiko. Laut dieser Studie besitzt die MRT eine Sensitivität von 90%, in Kombination mit Mammographie von 93% [92]. Diese Zahlen gelten für Patientinnen mit hohem Risiko für ein hohes familiäres Risiko. Bei Patientinnen mit sehr hohem Risikoprofil oder nachgewiesener Mutation stieg die Sensitivität der MRT auf nahezu 100% an, wahrend die der Mammographie auf 25% absank [92]. Weitere Studien bestätigten die Überlegenheit der MRT in der Detektion des familiären Mammakarzinoms [89, 97]. Warner et al. untersuchten in einer Studie Patientinnen mit BRCA1 oder BRCA2 Mutation. Dabei erhielt eine Patientin-