Next Generation Gene Sequencing bei Brustkrebs

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1 Institut für Medizinische Genetik Next Generation Gene Sequencing bei Brustkrebs Prof. Dr. med. Anita Rauch Seite 1

2 Benefit der Krebsfrüherkennung Antilla et al Anita Rauch Seite 2

3 Mammographie Screening für alle >50 Jahre? Biller-Andorno N, Jüni P. N Engl J Med % falsch positive Resultate 10% unnötige Biopsie 1% Diagnose eines Malignoms, dass sich klinisch nicht manifestieren würde Anita Rauch Seite 3

4 Jede 10. Frau bekommt im Laufe des Lebens Brustkrebs 20% davon vor dem 50. Lebensjahr 2% der Frauen erbliche Veranlagung?

5 Genmutationen und Tumorzellen Two Hit Hypothese Chung, Haber. Principles of Clinical Cancer Genetics. Springer 2010

6 Hochrisiko-Familien mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs Familie Jolie Eierstock-Krebs mit 53 verstorben Eierstock-Krebs mit 45 verstorben Eierstock-Krebs mit 56 verstorben Brust-Krebs mit 61 verstorben Angelina, 39 Trägerin einer BRCA1 Gen-Mutation??? adoptiert adoptiert adoptiert 50% Risiko 50% Risiko 50% Risiko normales Risiko

7 Personalisierte Krebsvorsorge und -Therapie Hochrisiko- Familien Gezielte Gentestung Intensiviertes Screening Prophylaktische Chirurgie Angepasste Therapie z. B. PARP Inhibitoren Anita Rauch Seite 7

8 Brustkrebs-Genetik jenseits von BRCA1 und 2 40 Jahre alte Patientin mit unil. Brustkrebs Brusterhaltende Operation mit anschliessend fraktionierter Bestrahlung Exom-Sequenzierung ATM Mutationen

9 NGS-Scan Genom 3 Mrd. Nukleotide 2 Mio Varianten pro Individuum Exom ~ Gene (~50 Mb) ~ Varianten pro Individuum ~200 seltene Varianten Anita Rauch Institut für Medizinische Genetik Seite 9

10 Kommunikation/ genetische Beratung Ataxie-Teleangiektasie-Syndrom Klinik: Progressive zerebelläre Ataxie, okulomotorische Apraxie, Choreoathetosis, Teleangiektasien der Konjunktiven, Immunschwäche, häufige Infektionen, erhöhtes Risiko für bösartige Tumore v.a. Leukämie und Lymphome, ausgeprägte Strahlensensitivität. Das Ataxie-Teleangiektasie-Syndrom folgt einem autosomalrezessiven Erbgang durch Mutationen im ATM-Gen. Heterozygote Anlageträger haben ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen, v.a. 4fach erhöhtes Risiko für Brustkrebs.

11 Next Generation Sequenzierung von Genpanels Durchschnittliche Sequenziertiefe Exom >100x Panel z. B. >200x Anita Rauch Seite 11

12 Jüngste Studienergebnisse zu Mutationen bei Brustkrebspatientinnen Couch et al. 2014: 1800 Pat., TNBC unselektioniert 17 Gene 11.2% BRCA1/2 3.7% Mutationen in anderen Genen [PALB2 (1.2%), BRAD1, RAD51D, RAD51C, and BRIP1 ( %)] Tung et al Pat., unselektioniert 25 Gene 9.3% BRCA1/2 3.9% Mutationen in anderen Genen, v. a. ATM, CHEK2, and PALB Anita Rauch Seite 12

13 Richtlinien des Deutschen Brustkrebskonsortiums gemäss Meindl et al. medgen Anita Rauch Seite 13

14 Genetik von familiären Krebserkrankungen Brustkrebs Genetische Testung bei (National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version ): Brustkrebs 45 Jahre Brustkrebs 50 Jahre mit zusätzlichem primärem Brustkrebs oder mind. 1 naher Verwandter mit Brustkrebs, unbekannte oder limitierte Informationen zur Familiengeschichte Triple negativer Brustkrebs 60 Jahre Brustkrebs unabhängig von Erkrankungsalter bei - 1 engem Verwandten mit Brustkrebs 50 Jahre - 2 engen Verwandten mit Brustkrebs - 1 enger Verwandter mit invasivem Ovarialkarzinom - 2 engen Verwandten mit Pankreaskarzinom oder Prostatakarzinom - enger männlicher Verwandter mit Brustkrebs - Ethischer Abstammung mit höherer Mutationsfrequenz

15 Genetik von familiären Krebserkrankungen Brustkrebs Genetische Testung bei (National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version ): Invasiver Ovarialkrebs Männlicher Brustkrebs Prostatakarzinom mit 1 engem Verwandten mit Brustkrebs 50 Jahre oder invasivem Ovarialkarzinom oder Pankreaskarzinom Pankreaskarzinom mit 1 engem Verwandten mit Brustkrebs 50 Jahre oder invasivem Ovarialkarzinom oder Pankreaskarzinom Pankreaskarzinom und Ashkenazi jüdische Abstammung Positive Familienanamnese ohne Erkrankung beim Ratsuchenden: - Erst- oder zweitgradig Verwandter mit einem oben genannten Kriterium - Drittgradig Verwandter mit Brustkrebs oder invasivem Ovarialkrebs, welcher 2 enge Verwandte mit Brustkrebs (mind. einmal 50 Jahre) oder invasiver Ovarialkerbs hat.

16 Meindl et al. medgen Anita Rauch Seite 16

17 1 Gen kann mit verschiedenen Krebserkrankungen assoziiert sein z.b. BRCA1-Mutation Brust Eierstock Prostata

18 IMG Anmeldeformular Brustkrebs- Diagnostik

19 Pro und Contra Genetische Testung Benefit Ursache bekannt Resultat kann helfen bei medizinischtherapeutischen Entscheidungen Information für Familienangehörige Risiko Psychologische Belastung Unauffälliges Resultat könnte zu falscher Entwarnung führen Möglichkeit der Benachteiligung durch Versicherung oder Arbeitgeber Grenzen Unauffälliges Resultat informativ, wenn familiäre Mutation bekannt Testung kann nicht alle Genveränderungen nachweisen Varianten mit unklarer Bedeutung

20 Anita Rauch Seite 20

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