Lungenkarzinome aktuelle histologische Klassifikation. J. Knolle, St. Hege, S. Hippe Institute für Pathologie Städtisches Klinikum Dessau und Leipzig

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1 Lungenkarzinome aktuelle histologische Klassifikation J. Knolle, St. Hege, S. Hippe Institute für Pathologie Städtisches Klinikum Dessau und Leipzig

2 Die sind weise zu nennen, die Dinge in die rechte Ordnung bringen. Thomas von Aquin

3 Ich misstraue allen Systematikern und gehe ihnen aus dem Weg. Der Wille zum System ist ein Mangel an Rechtschaffenheit. Friedrich Nietzsche Götterdämmerung, Spruch 26

4 Schon gut! Nur muß man sich nicht allzu ängstlich quälen; Denn eben wo Begriffe fehlen, Da stellt ein Wort zur rechten Zeit sich ein. Mit Worten läßt sich trefflich streiten, Mit Worten ein System bereiten, An Worte läßt sich trefflich glauben, Von einem Wort läßt sich kein Jota rauben. Johann Wolfgang von Goethe Mephisto in Faust. Ein Fragment, V

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7 Klassifikation Systematisches Vorgehen zur planmäßigen Sammlung von abstrakten Klassen, die zur Abgrenzung und Ordnung verwendet werden. Wikipedia

8 Arten der Klassifikation Monohierarchisch - Baumstuktur Polyhierarchisch - mehrdimensional Analytische K. Synthetische K. - vom Allg. zum Bes. - vom Bes. zum Allg. Genetische K. - nach Ursprung, Entstehung

9 Klassifikationssysteme Verbale Benennung aus der natürlichen Sprache Künstliche Bezeichnung durch Notation, die aus Zahlen, Sonderzeichen oder Buchstaben besteht

10 Einsatz und Leistungen von Klassifikationen Zusammenfassung isolierter Inhalte zu Klassen Eindeutigere Begriffsbeschreibungen Umgehung scheinbarer Verwandtschaftsbeziehungen Verbesserte Präzision

11 Nachteile von Klassifikationen Systematik rel. festgelegt, ev. unflexibel Hierarchische Strukturen Schwierige Umsetzbarkeit der Fortschritte Sachverhalte werden in Klassen gezwängt Restobjekte, die in keine der Klassen passen machen unbefriedigende Residualkategorien erforderlich

12 Vorteile von Klassifikationen Universalität Kontinuität Aktualität Flexibilität (durch Expansivität) In der Morphologie: prognostische und prädiktive Aussagen

13 Prognosefaktoren Aussage zum Risiko, ein Rezidiv oder eine Metastasierung bei einer bösartigen Erkrankung zu erleiden Vorhersage des wahrscheinlichen Krankheitsverlaufes

14 Prädiktoren relative Vorhersage eines Effektes auf eine therapeutische Intervention (kann ein Medikament überhaupt wirken??) Bestimmung prädiktiver Faktoren in der Pathologie ist die Voraussetzung für eine individualisierte Therapie (klassisches Bsp.: EGFR-Mutationstatus beim nichtkleinzellgen Lungenkrebs)

15 Plattenepithelkarzinom Papillär Klarzellig Kleinzellig basaloid

16 CK 5/6

17 Großzellige Karzinome Großzelliges neuroendokrines Karzinom Kombiniertes großzelliges neuroendokrines Karzinom Basaloides Karzinom Lymphoepithelioma-like Carcinoma Klarzelliges Karzinom Großzelliges Karzinom mit rhabdoidem Phänotyp

18 Adenoid-zystisches Karzinom LymphoepithelialesKarzinom

19 Adenosquamöses Karzinom Sarkomatoides Karzinom Pleomorphes Karzinom Spindelzellkarzinom Riesenzelliges Karzinom Carcinosarkom Pulmonales Blastom

20 Definition (WHO): Adenokarzinom Maligner epithelialer Tumor mit glandulärer Differenzierung oder Schleimproduktion, der ein azinäres, papilläres, bronchioloalveoläres oder solid-muzinöses Baumuster, oder eine Mischung dieser Muster zeigt.

21 Wissenswertes: 25-30% aller Lungenkrebserkrankungen, Tendenz steigend Rauchen hat keinen Einfluss weibliches Geschlecht bevorzugt, somit häufigster Lungenkrebs von nichtrauchenden Kaukasierinnen

22 Historie der WHO- Klassifikation pulmonaler Adenokarzinome

23 S3 Leitlinie Lungenkarzinom (2010)

24 Probleme der WHO- Klassifikation fehlende Zusammenführung pathologischermolekularer- klinischer- therapeutischer Anforderungen nicht für die Diagnostik an Biopsien und kleinen Proben gedacht, nur für Resektate daher gemeinsame Task Force von IASLC = International Agency for the Study on Lung Cancer ATS = American Thoracic Society ERS = European Respiratory Society Ergebnis:

25 Kernpunkte: Unterscheidung: präinvasiv minimal invasiv invasiv Berücksichtigung, dass Adenokarzinome überwiegend gemischte Wachstumsmuster aufweisen Neubewertung dieser histologischen Wachstumsmuster

26 Die präinvasiven Läsionen Atypische Adenomatöse Hyperplasie wenige Millimeter groß erfüllt nicht alle Kriterien des BAC (geringer Atypien) Adenocarcinoma in situ (AIS) entspricht ehemaligem, reinem bronchioloalveolären Karzinom BAC hat früher zu Verwirrung geführt, weil einmal als Entität, einmal als Wachstumsmuster aufgeführt daher jetzt entweder AIS oder bei Karzinom: lepidisches ( kriechendes ) Wachstumsmuster

27 Ganzheitliche IASLC/ATS/ERS- Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge an Resektaten:

28 Präinvasive Läsionen im CT: ground glass opacity

29 Atypische Adenomatöse Hyperplasie: aus: Travis 2006 aus: Travis 2006

30 Adenocarcinoma in situ/ BAC: aus: Travis 2006

31 Die minimal- invasiven Läsionen minimal- invasives Adenokarzinom (MIA) invasiver Anteil < 5mm insgesamt meist < 2cm groß oft charakteristisches CT- Bild verlangt vollständige Aufarbeitung des Tumors

32 Minimal- invasive Läsionen im CT: ground glass opacity mit zentraler Konsolidierung

33 Die invasiven Adenokarzinome 80-90% heterogene Tumoren mit gemischtem histologischen Bild nach prädominantem Wachstumsmuster klassifizieren mikropapillär als eigener Subtyp hinzugekommen alle im Tumor vorhandenen Wachstumsmuster quantifizieren, dadurch entfällt gemischter Subtyp

34 Wachstumsmuster: lepidisch

35 azinär

36 papillär

37 mikropapillär

38 solide

39 Prognostische Relevanz Wuchsmuster im grading berücksichtigen: prädominant lepidisch ~ G1 prädominant papillär, prädominant azinär ~ G2 prädominant mikropapillär, prädominant solide ~ G3

40 Varianten: fetal: muzinös/ kolloidal:

41 Beurteilung von Biopsien/ Zytologien in 70-80% Diagnose an Biopsie gestellt nicht nur kleinzellig/ nichtkleinzellig unterscheiden möglichst Festlegen auf Adenokarzinom oder SQCC, weil Hämorrhagien unter Bevacizumab bei SQCC Pemetrexed nur bei AC und LC-Ca effektiv EGFR-Mutation assoziiert mit AC-Histologie wenn nicht möglich: NSCLC-NOS

42 HE 20x HE 100x Diagnose: Frage: Adenokarzinom G3 Primär pulmonal? HE 200x

43 TTF-1 200x

44 HE 40x HE 100x Vorläufige Diagnose: Nichtkleinzelliges Karzinom, am ehesten Adenokarzinom

45 CK7 100x TTF-1 100x Abschließende Diagnose: Großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC) Chromogranin 100x

46 IASLC/ATS/ERS- Klassifikation für kleine Biopsien und Zytologien:

47 Immunhistochemisches Panel Adenokarzinom Plattenepithelkarzinom TTF-1 P63 CK5/6 CK7 weitere: Thyreoglobulin, CDX2, CK20

48 Probleme: TTF-1 thyroid transcription factor-1: 80-85% pulmonaler AC positiv 20-30% großzelliger, undifferenzierter Karzinome positiv 50% neuroendokrine Karzinome positiv einige AC- Metastasen positiv p63: in allen Plattenepithelkarzinomen positiv aber auch in 1/3 der AC

49 Molekulargenetische Marker: EGFR- Mutationen bei nichtkleinzelligen Karzinomen erstmals 2004 beschrieben heute Nachweis einer aktivierenden Mutation Voraussetzung für Therapie mit Tyrosinkinase/EGFR- Inhibitoren (z.b. Gefitinib) EGFR- Mutation eher bei Nichtrauchern bei KRAS- Mutation MEK-Inhibitoren therapeutisch einsetzbar KRAS- Mutation eher bei Rauchern eindeutige Mutationen bei insgesamt nur 15-30% der Patienten!

50 Weitere molekulargenetische Marker: eine Studie an 623 Adenokarzinomen zeigte 580 (!) biologisch relevante somatische Mutationen ERCC1, BRCA1 Expression: Ansprechen auf platinhaltige Chemotherapie RRM1 Expression: Ansprechen auf Gemcitabine EML4-ALK- Fusion wirkt aktivierend auf ALK diese Tumoren dann sensitiv für ALK-und MET- Inhibitoren in Diskussion: epigenetische und RNA-vermittelte Effekte

51 pitfall: Metastasen Pulmonales Adenokarzinom oder Metastase? HE 100x HE 40x

52 TTF-1 100x CK7 100x CK20 40x cdx2 100x

53 Fazit für die Praxis Diagnose an Biopsie möglich, Subtypisierung verlangt in der Regel Zusatzfärbungen prädominanten histologischen Wachstumstyp angeben und im Grading berücksichtigen Wachstumsmuster quantifizieren Korrelation Bildgebung Histolgie (in Situ??) molekulargenetische Untersuchungen (EGFR, KRAS) als prädiktive Marker für zielgerichtete Therapie durchführen

54 Warum ist eine subtile Klassifikation der Lungenkarzinome notwendig? 1. Der Subtyp ist prädiktiv für das Ansprechen auf eine zytotoxische Chemotherapie(AC besseres Ansprechen für Pemetrexet, SQCC für Gemcitabine). 2. Der Subtyp ist prädiktiv für das Auftreten potentiell fataler Nebenwirkungen (Bevacizumab kontrainiziert beim SQCC). 3. NSCLC-Subtyp entscheidet über die molekulare Analyse, da EGFR-Mutationen und ALK-Gen- Rearrangements, die prädiktiv für das Ansprechen von EGFR- und ALK-TKI sind, praktisch nur beim AC vorkommen. In Anlehnung an Savic et al. 2012

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56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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