Pharmakologische Grundlagen OPIOIDE
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- Oldwig Ziegler
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1 Pharmakologische Grundlagen OPIOIDE Univ. Prof. Dr. Rudolf Likar Vorstand der Abteilung für f r Anästhesie und Intensivmedizin ZISOP Center of excellence INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK LKH KLAGENFURT
2 Opioidrezeptoren Historischer Überblick 1973 beschrieben von Pert, Terenius, Simon 1973 Autoradiographischer Lokalisationsnachweis (Kutzar) 1976 Differenzierung von Opioidrezeptoren (mü, kappa, delta) Bestimmung der endogenen Liganden (Endorphin, Enkephalin, Dynorphin) Klonierung der Opioidrezeptoren 1996 Beschreibung des (Orphan-) Opioidrezeptors 1998 Analyse der Struktur des Opioidrezeptorproteins (Schulz)
3 Terminologie OPIUM : Milchsaft der unreifen Fruchtkapsel des Schlafmohns ( Papaver somniferum ) OPIATE : alle Substanzen, aus Opium gewonnen Hauptalkaloid: Morphin Nebenalkaloide: Codein, Thebain OPIOIDE : Substanzen mit morphinartiger Wirkung, von halbsynthetischer oder synthetischer Herkunft
4 Opioidanalgetika Pharmakodynamik Affinität (Bindungsbereitschaft am Rezeptor) + Intrinsische Aktivität (Konformationsänderung) partialagonistisch agonistisch = Wirkungsstärke (Potenz) antagonistisch
5 Agonisten und Antagonisten Agonist: Antagonist: Partial- besitzt sowohl Affinität als auch intrinsic activity besitzt Affinität, keine intrinsic activity intrinsic activity (und Affinität) vermindert gegenüber agonist: einem Agonisten mit Maximaleffekt am Rezeptor Agon Antag je nach Rezeptorbesetzung agonistischbzw. Antagonist antagonistische Wirkungen Ceiling-Effekt Eigenschaft einer Substanz, bei Dosissteigerung ein Plateau zu erreichen, bei dem es, trotz weiterer Dosiszunahme, zu keiner Zunahme der Effekte kommt
6 Opioidrezeptoren µ(µ 1, µ 2 ) Kappa (K 1, K 2, K 3 ) Delta (б 1, б 2 ) Liganden agonistisch antagonistisch Morphin, DAMGO Naloxon Dynorphin, U Naloxon Enkephalin, DPDPE Naloxon Wirkung µ 1 Analgesie supraspinal Analgesie spinal б 1 Analgesie spinal Euphorie Sedierung Hormonsekretion µ 2 Bradykardie Spasmus Diurese б 2 Analgesie supraspinal Glatte Musk. Toleranz psychische Abhängigkeit Miosis Atemdepression Atemdepression Obstipation Hypothermie
7 Opioidrezeptoren (σ) ε ORL-1 Liganden agonistisch SKF Endorphin Nociceptin/ Orphanin FQ Wirkung Analgesie supraspinal Analgesie spinal Dysphorie Tachykardie Schmerzverarbeitung Hyperalgesie supraspinal Halluzinationen Mydriasis Atemstimulation Exzitation Hyperthermie Allodynie
8 Analgesie Sedierung Zentrale Wirkungen Atemdepressive und antitussive Wirkung Nausea und Emesis Euphorie (µ) / Dysphorie (κ) Blutdrucksenkung und Bradykardie Antidiuretischer Effekt Miosis Toleranz / Abhängigkeit Senkt LH (luteinisiernedes Hormon)
9 Periphere Wirkungen Hemmung entzündungsbedingter Schmerzen Pyloruskonstriktion Verminderung der Magen/Darmmotilität Spasmus des Sphinkter Oddi Spastische Obstipation Spasmus der Ureteren und des Harnblasensphinkters Bronchokonstriktion Histaminfreisetzung Juckreiz, Urtikaria, Hautrötung Muskelrigidität
10 Endokrinologie und Opioide LH: erniedrigt Libidoverlust, Potenzstörungen, Menstrualbeschwerden (in bis zu 80% der Fälle) Cortisol/ACTH: erniedrigt, v.a. bei Morphin intrathekal-zirkadiane Rhythmik nimmt ab Prolaktin: steigt nach ca 10 Tagen Vasopressin/ADH: steigt Ödembildung nimmt zu renale prox. Tubuläre Wirkung Na Rückresorption,K Verlust Insulin/Glucagon: verzögerte Antwort Hyperglykämie möglich NA/Adrenalin: Nalbuphin steigert stark, Morphin etwas weniger
11 mü MOR1 (Chr.: 6q24-25) Opioidrezeptoren Neue Nomenklatur kappa KOR1 (Chr.: 8q11-12) delta DOR1 (Chr.: 1p ) Aufbau: 400 Aminosäuren; 7 transmembrane Domänen; bis zu 90% der Aminosäuren identisch
12 Opioidrezeptoren Orphan-Opioidrezeptor Opioidrezeptor ORL - 1 Ligand: Nociceptin hohe Homologie in der Aminosäure-Sequenz keine Aktivierung durch Opioide Wirkung: zentral Hyperalgesie und spinal Analgesie
13 Opioide Beispiel MOR 1 - Rezeptor Rezeptorpolymorphismus Neben den Splice-Varianten sind noch unterschiedliche Wirkungen durch Single Nucleotid (SNPs)Variationen beschrieben
14 Cortex κ > δ > μ Hypothalamus Opioidrezeptoren Lokalisation Limbisches System μ > κ > δ Thalamus Hirnstamm μ > δ > κ Nozizensoren μ> κ, δ PAG Aδ, C-Fasern Formatio reticularis hohe Opioid- rezeptordichte Rückenmark μ > δ > κ
15 Zerebrale Rezeptorverteilung Höchste Konzentrationen (PET-Aufnahme) : Thalamus (rot ) Basalganglien (gelb) Cortex (grün) JJ Frost
16 ATP CAMP 1. ATP CAMP 2. Exogene Opioide Endogene Opioidpeptide Wirkung von Opioiden spinal 1) Hemmung des Ca-Einstroms 2) Hemmung der Adenylat-cycyclase (camp ) 3) Aktivierung des K-Ausstroms (Hyperpolarisation) 3. 4) Enthemmung hemmender enkephalinerger Interneurone
17 Exogene Opioide Anti-Opioidwirkungen spinal NMDA ATP CAMP ATP CAMP PKC Endogene Opioidpeptide Anti-Opioidpeptide (CCK, F8-Amide ) CCK B -Rezeptor Up-Regulation Proteinkinase C NMDA- Rezeptoraktivierung Rezeptorinternalisierung
18 Opioide Hemmmechanismen Entkopplung des Rezeptor-G-Proteinkomplexes Entkopplung des G-Protein-Effektorkomplexes (Kanal) Rezeptorinternalisation Schmerzentstehung durch A-β-Faser-Input C-Faser-Degeneration
19 Chronische neuropathische Schmerzen Nachgewiesene Veränderungen Cholecystokininerhöhung Up-Regulation des CCKB- Rezeptors Proteinkinase-C Erhöhung NMDA-Rezeptoraktivierung Literatur: Xu 1993; J. Mao 1995; T.Yamamoto 1995
20 Rezeptorinternalisation Abbau oder Erneuerung μ κ δ Naloxone and und unexpectedly buprenorphine were found to cause an increase of surface µ-opioid receptors Paulette A. Zaki,, JPET 292: , 1134, 2000
21 Stufenschema Schmerztherapie Medikamentöse Behandlung Physikalische Maßnahmen Stimulative Therapie Coanalgetika Nichtopioide 1 Physiotherapie TENS Schwache Opioide +/- Nichtopioide 2 Psychologische Therapieverfahren Akupunktur Starke Opioide +/- Nichtopioide 3
22 Morphinverbrauch in kg pro Mill. Einwohner ÖSTERREICH BRD 16,3 17,2 15,1 13,1 11,1 10,0 24,2 37,6 34,6 33,0 CANADA DÄNEMARK ENGLAND NORWEGEN 20,3 25,4 24,2 22,1 30,1 30,9 29,3 26,7 30,0 20,5 37,0 37,4 42,1 51,0 57,9 72,5 76,0 78,7 78,7 80,0 SCHWEIZ USA 21,6 20,4 17,5 15,8 22,6 26,7 27,0 26,3 31,0 33,0 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0
23 MORPHINE (N2A) Consumption [mg] per Capita 2003 in Europe mg/capita Austria UK France Switzerland Average Germany Belgium Netherlands Spain Poland Italy Portugal
24 Opioide (in kg Morphinäquivalent) Mundidol Vendal Kapanal Hydal ret. Durogesic Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q Quartal
25 Opioide Klassifikation Agonist Agonist / Antagonist schwach stark Tramadol Dextropropoxyphen Dihydrocodein Morphin Fentanyl Hydromorphon Oxycodon Methadon Pentazocin Nalbuphin Tilidin - Naloxon Buprenorphin
26 Brune K; Beyer A, Schäfer M, Schmerz; Springer-Verlag 2001 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
27 Opioide Allgemeine Anwendungsregeln Keine Kombination verschiedener Opioide kein schwacher Agonist + starker Agonist z.b. Tramadol + Morphin kein starker Agonist + starker Agonist z.b. Piritramd + Morphin kein Agonist/Antagonist + Agonist z.b. Pentazocin + Morphin z.b. Buprenorphin + Morphin (falsch)
28 Schwach wirksame Opioide Wirkmechanismus: Tramadol - Opioidrezeptor - Agonist Beeinflussung von Schmerzhemmsystemen (NA, 5-HT) Kinetik: - Bioverfügbarkeit 70% WD: 4-6 Std., 8 Std. (retard) max. Tagesdosis: Nebenwirkungen: 600 mg Übelkeit, Schwindel, Schwitzen Obstipation, Atemdepression Kommentar: - intravenöse Bolusgaben vermeiden (als KI oder kontinuierlich geben!)
29 Tramadol Opioidrezeptoraffinität und Monoamin- wiederaufnahmehemmung (KI pm/l) Substanz µ NE 5-HT [+] Tramadol [+] Tramadol [-] Tramadol Raffa et al., 1992 [+] M Morphin Imipramin
30 Plasma Tramadol Konzentration ng/ml mg 8-stündlich 150mg 1x 200mg 1x Stunden B. Bodalia et al., J. of Pain & Symptom Management, Vol. 25, No. 2, February 2003
31 Diagnosen: Pat. M. A., 50 a, weiblich Gonarthrose beidseits Low back pain St. p. Mammakarzinom Sprunggelenk links zertrümmert nach Autounfall
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33 Schmerztherapie Opioide - Tramadol hohe respiratorische Sicherheit geringe Obstipation verschiedene Applikationsformen gute Studienlage dualer Wirkmechanismus positiver immune response
34 Schwach wirksame Opioide Dihydrocodein (Codidol ) Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist Kinetik: - Bioverfügbarkeit 20% WD 8-12 Std. (Retardpräparat) max. Tagesdosis: 240 mg rel. MÄ: 1 : 8 Dosis: NW: Kommentar: 2 x täglich 1 Retardtablette (60 / 90 / 120 mg) v.a Obstipation, Übelkeit - 10% wird zu Morphin metabolisiert - antitussiv in der Mitte brechbar
35 Schwach wirksame Opioide Tilidin + Naloxon (Valoron N ) Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor Agonist + Antagonist (Tilidin + Naloxon) Kinetik: - Bioverfügbarkeit 98% (Nortilidin) rascher Wirkeintritt WD: 2-4 Std. (unret.), 8-12 Std. (ret.) -Naloxon: oral: hoher First-Pass-Effekt i.v.: Antagonist bei opioidgewöhnten Patienten Dosis: max. Tagesdosis: Nebenwirkungen: 2 x täglich mg (ret.) 600 mg Schwindel, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen Kommentar: Dauertherapie nur in Form von Retardtabletten Therapie in höheren Dosierungen (> 600 mg) (Naloxonkumulation) problematisch
36 Grundlagen der Schmerztherapie Medikamente (schwache Opioide) Tageshöchstdosierung Tramadol Tilidin / Naloxon Dihydrocodein 600 mg 600 mg 360 mg
37 Grundlagen der Schmerztherapie Umstellung von WHO-Stufe II auf III Ermittlung der Äquipotenzdosierung 600 mg Tramadol oral 400 mg Tramadol i.v. 400 mg Tramadol i.v. 40 mg Morphin i.v. 40 mg Morphin i.v. 120 mg Morphin oral Reduktion der errechneten Dosis um % Bereitstellung eines schnell wirksamen Opioids zur Bedarfsmedikation
38 Stark wirksame Opioide Morphin Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist Kinetik: - Bioverfügbarkeit nur ca. 30% bei oraler Einnahme WD: 4 Std. Retardtablette: 8-12 Std. Umwandlung in M-6-Glucuronid (analg.wirksam) M-3-Glucuronid max. Tagesdosis: Nebenwirkungen: keine Obstipation, Sedierung, Übelkeit, Erbrechen, Atemdepression, Schwindel, Pruritus, Harnverhalt Kommentar: - für PEG-Patienten: Morphin Granulat oder Suspension bei Dauertherapie: Obstipationsprophylaxe bei Niereninsuffizienz: Gefahr der M-6- Glucuronidkumulation!
39 Grundlagen der Schmerztherapie Behandlung des Durchbruchschmerzes Höhe der Bedarfsmedikation 10-30% der Einzeldosis des retardierten Opioids z.b.: retardiertes Morphin 3 x 200 mg/die Bedarfsmedikation: mg schnell freisetzendes Morphin (z.b.1hub=1ml=5mg Vendalsaft,Morapid 10,20mg Tbl) bei parenteraler Gabe: Einstundendosis z.b. 240 mg Morphin i.v./die Bedarfsmedikation: 10 mg Morphin i.v.
40 Stark wirksame Opioide Piritramid (Dipidolor ) Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist Kinetik: - WD 4-6 Std. Galenik - nur in Ausnahmefällen erhältlich (1 Amp.= 15 mg) max. Tagesdosis: keine Nebenwirkungen: Kommentar: Sedation, Schwindel. Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Atemdepression, Pruritus, Harnverhalt im Vergleich zu Morphin: - Histaminausschüttung - Sedation fehlender Morphinmythos
41 Mu (µ) Delta (δ) Kappa (κ) µ1 Analgesie µ2 Sedierung, Übelkeit, Atemdepression, Juckreiz, Euphorie, Anorexie, Harnretention, körperliche Abhängigkeit Analgesie, spinale Analgesie Analgesie, Sedierung, Dyspnoe, psychomimetische Effekte, Myosis, Atemdepression, Euphorie, Dysphorie, MO: OXYC: HYDROM: Oxycodon bindet am K2b Rezeptor Subtyp? Tescot etl al. Pain Physician 2008; 11: S133-S153 S153 Peckham & Traynor, JPET 2006; Nielsen et al. Pain 2007; 132:
42 50 Personen nach plastischer Brustrekonstruktion oder größeren Operationen im Bereich der WS wie lumbale spinale Fusionen erhielten eine PCA für postoperative Schmerztherapie. Die Pat. wurden randomisiert und erhielten entweder Morphin 45 µg/kg oder Oxycodon 30 µg/kg i.v. Die Schmerzstärke wurde mit der Visuellen Analogskala dokumentiert, die Nebenwirkungen zur 3., 9. und 24 Stunde aufgezeichnet. Schlussfolgerung Es wurden ähnliche Dosierungen von i.v. Oxycodon und Morphin mittels PCA Pumpe für die postoperative Analgesie benötigt. Silvastri M, Rosenberg P, Seppälä T, Svartling N. Pitkänen M. Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:
43 Schlussfolgerung Hydromorphon ist 5 x potenter als Morphin. Morphin ist ungefähr 10 x weniger lipidlöslich als Hydromorphon, daher ist die Absorption von subkutanem Compartment in die systemische Zirkulation langsamer und reduziert die Bioverfügbarkeit von Morphin. Moulin DE, Kreeft JH, Murray-Parsons N, Bouquillon AI. Comparison of continous subcutaneous and intravenous hydromorphone infusions for management of cancer pain. The Lancet 1991; 337(23):
44 Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie, 191 Patienten mit akuten starken Schmerzen wurden eingeschlossen. Entweder erhielten sie Hydromorphon 0,015 mg/kg oder 0,1 mg/kg Morphin. Die mittlere Schmerzlinderung nach 30 min war mit i.v. Hydromorphon NRS 5,5 vs. NRS 4,1 mit i.v. Morphin. Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich, nur Juckreiz trat mit Hydromorphon nicht auf. Schlussfolgerung: Für die Behandlung von akuten, starken Schmerzen in der Notfallmedizin ist i.v. Hydromorphon mit 0,015 mg/kg eine Alternative zu i.v. Morphin mit 0,1 mg/kg KG. Chang AK, Bijur PE, Meyer RH, Kenny MK, Solorzano C, Gallagher EJ. E Safety and Efficacy of Hydromorphone as an Analgesic Alternative to Morphine in Acute Pain: P A Randomized Clinical Trial. Annals of Emergency Medicine 2006; 48(2):
45 Hydal Injektionslösung sung Dosierung Alter Bolus Infusion Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre) Subkutane Anwendung (s.c.) Intravenöse Anwendung (i.v.) PCA (s.c. und i.v.) Kinder (<12 Jahre) 1-2 mg, alle 3-4 Stunden ,5 mg, alle 3-4 Stunden, langsam (mindestens 2-3 min) injizieren 0,15-0,45 mg/stunde bzw. 0,004 mg/kg Körpergewicht/Stunde 0,15-0,45 mg/stunde bzw. 0,004 mg/kg Körpergewicht/Stunde 0,2 mg Bolus bei einem Sperrintervall von 5-10 min Nicht empfohlen
46 Wirkmechanismus: ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Stark wirksame Opioide Pethidin (Dolantin ) - Opioidrezeptor - Agonist Kinetik: - orale Bioverfügbarkeit 40-50% WD: 3-4 Std. rascher Wirkungseintritt max. Tagesdosis: keine Nebenwirkungen: - wie Morphin geringe Beeinflussung des Sphincter Oddi weniger Miosis Kommentar: - tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe) Cave: Nierenfkt. (Leberfkt. ) Kumulationsgefahr (HWZ Std.) atropinähnliche Molekularstruktur lokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher Applikation Dosierung: 4-6 x mg
47 Wirkmechanismus: ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Stark wirksame Opioide Pethidin (Dolantin ) - Opioidrezeptor - Agonist Kinetik: - orale Bioverfügbarkeit 40-50% WD: 3-4 Std. rascher Wirkungseintritt max. Tagesdosis: Nebenwirkungen: Kommentar: Dosierung: keine - wie Morphin geringe Beeinflussung des Sphincter Oddi weniger Miosis - tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe) Cave:Nierenfkt. (Leberfkt. ) Kumulationsgefahr (HWZ Std.) atropinähnliche Molekularstruktur lokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher Applikation 4-6 x mg
48 Medikamentöse Schmerztherapie Opioide Oxycodon (Oxycontin/Oxynorm) Mechanismus: Opioidrezeptor Agonist Kinetik: Bioverfügbarkeit : 60-90% WD: 8-12 Std. duale Freisetzungskinetik (initial: HWZ: 0.6 h, dann 6.9 h) rascher Wirkeintritt max. TD: keine UAW: wie Morphin geringere Inzidenz von zentralen NW? (z.b. Halluzinationen)
49 Oxycodon Naloxon Kombination (Targin) Oyxcodon 5 / 10/20/40 mg Naloxon 2,5/ 5/ 10/20 mg Ziel: Geringere Obstipation durch Naloxonzusatz Ungelöstes Problem: höhere Dosierungen- Empfohlene Maximaldosis: 80/40mg bei höheren Dosierungen: normales Oxycodon Pat. mit Leberfunktionsstörungen: keine Ergebnisse Pat. mit Nierenfunktionsstörungen: vorsichtig dosieren
50 Medikamentöse Schmerztherapie Opioide Hydromorphon (Hydal) Mechanismus: Opioidrezeptor - Agonist Kinetik: Bioverfügbarkeit 30% - 50% WD: Retardtablette: 8-12 Std. nicht ret. Kps. 1,3/ 2,6 mg max. TD: keine UAW: Kommentar: wie Morphin, geringere Inzidenz von gastrointestinalen NW keine klinisch relevanten Metabolite
51 Tapentadol ist seit 2012 zugelassen Zur Behandlung starker chronischer Schmerzen bei Erwachsenen, die nur mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können Seit 01. Oktober 2010 in Deutschland verfügbar Tapentadol untersteht der BTM-VV Tapentadol-Formulierung: Retardierte Filmtabletten Einnahme: 2x täglich (bis 500mg/Tag) Wirkstärken mg
52 Tapentadol: MOR-NRI Aszendierende Schmerzbahnen Deszendierende Schmerzbahnen Schmerzweiterleitung zum Gehirn endogene Hemmung der Schmerzweiterleitung (deszendierende Regulation) Hemmung der Schmerzweiterleitung über µ-opioid- Rezeptoraktivierung MOR NRI über Aktivierung des α2- Rezeptors durch Noradrenalinfreisetzung Tapentadol = µ-opioid-rezeptor- Agonist Tapentadol = Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer mod. nach Tzschentke et al. Drugs Fut (2010); 31(12): Tzschentke et al. JPET (2010); 323:
53 1 Wirkmechanismus (in vitro) µ-rezeptor-agonismus und Noradrenalin Reuptake Hemmung 0,5 0,1 0,1 Ki (µm) 50-fach schwächere µ-rezeptoraffinität im Vergleich zu Morphin 0,01 0,002 0,001 Morphin Tapentadol Tapentadol µ-rezeptor Bindung (Rattenhirn-Membranen) Funktionelle NA- Transporter-Hemmung (Ratten-Synaptosomen) Tzschentke et al (2007) JPET 323:265ff
54 550 Metaanalyse Mittlere Tagesdosen über 15 Wochen Titration Erhaltungsphase mittlere Tagesdosis (mg) +/- SE mittlere Tagesdosis (mg) +/- SE BL Tapentadol Dosisverhältnis Tap : Oxy ~ 5 : 1 Oxycodon Bisher unveröffentlichte Studiendaten Woche
55 Wirkung: Grundlagen der Schmerztherapie Medikamente (L-Methadon) Opioidrezeptor- Agonist NMDA-Rezeptor-Antagonist Kinetik: orale Bioverfügbarkeit % WD nach einmaliger Dosis 4-6 Stunden WD bei Langzeittherapie 8-24 Stunden Eliminationshalbwertszeit: Stunden
56 Applikation Stark wirksame Opioide L-Methadon (L-Polamidon Polamidon ) Präparat Galenik Konzentration Anwendung L-Polamidon Tropfen 20 Trpf = 5 mg; Dauermedikation Ampulle 1 Amp.= 2,5 / 5 mg; Bedarfsmedikation Einstellungsbeispiel Besonderheiten: - Initial (1.Tag): 3-4 x Trpf. - dann (2.Tag): verlängerte Dosisintervalle (1-3 x Dosis täglich) für Gabe über Ernährungssonde geeignet
57 Tumorschmerztherapie mit Methadon Neue Literatur (2001) Clark KJ, Tuner K.: The rediscovery of methadone for cancer pain management (Med J Aust 2001 May 21;174(10):547-8) Pereira et al: Equianalgesic dose ratios for opioids. A critical review and proposals for long-term dosing. (J Pain Symptom Manage 2001 Aug;22(2):672-87) Mercadante et al: Switching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients: a prospective study. (J Clin Oncol. 2001Jun 1;19(11): )
58 Tumorschmerztherapie mit Methadon Die größte Problematik eines Substanzwechsels auf L - Methadon ist in der adäquaten Dosisfindung zu sehen. Dinski T. et al., DGSS Schmerzkongress 2001, Berlin
59 Tumorschmerztherapie mit Methadon Empfehlung zur Neueinstellung (Morphin) Vortherapie (mg) 1000 > > > > < 100 Methadon / Morphin -Quotient 1 : 20 1 : 12 1 : 10 1 : 8 1 : 6 1 : 4
60 OPIOIDE Methadon in Österreich als Razemat vorhanden µ Agonist und NMDA Antagonist 10 mg Methadon = 5 mg Polamidon
61 Nalbuphin (Nubain) Kappa-Agonist, µ-antagonist Dosis: 0, 15-0, 30 mg / kg KG ( mg ) Wirkbeginn: 2-3 min ( 10 ) Mittlere Wirkdauer :3-5 Std Ceiling Effekt Inaktive Metaboliten Aquipotenz : Mo/Nubain = 1 : 2 Indikation: präklinische u. postop. Schmerztherapie ( Kinder )
62 Transdermale therapeutische Systeme (TTS) im Vergleich Buprenorphin (Transtec ) Fentanyl (Durogesic ) hautfarben, gut sichtbar transparent 35, 52.5, 70 μg Abgaberate 12, 25, 50, 75, 100 μg 0. Ordnung Freisetzungskinetik 1. Ordnung 20, 30, 40 mg Beladung 2.1, 4.2, 8.4, 12.6, 16.8 mg Temgesic s.l. 0,2 mg Bedarfsmedikation Actiq μg Temgesic forte 0.4 mg oder anderes schnellfreisetzendes Opioid
63 Grundlagen der Schmerztherapie Medikamente (Opioide( Opioide) Transdermales Fentanyl (Durogesic ) Äquipotenzdosierung Fentanyl parenteral (transdermal) zu oralem Morphin: 1 : μg / h = 0,6 mg Fentanyl / die = 60 mg Morphin oral / die
64 Transmucosales Fentanylcitrat µg
65 Sechs Wirkstärken rken 200 µg 400 µg 600 µg 800 µg 1200 µg 1600 µg Fentanyl in Form von Fentanylcitrat Zwei Packungsgröß ößen N 1 = 3 Sticks N 2 = 30 Sticks
66 Adaptiert nach Streisand et al ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
67 Empfohlene Anfangsdosis : 200 µg bei älteren Patienten Opioidsensitve Patienten,Patienten mit pulmonalen Erkrankungen 200µg g Dosisschritten Bei 90% der Patienten liegt die Erhaltungsdosis zwischen 400 µg g und 1600 µg Die durchschnittliche Actiq-Erhaltungsdosis liegt bei 811 µg Coluzzi et al. Pain ; 91: G. Aronoff et al 2005
68 Relative Potenzen von OTFC, Startdosen verglichen mit anderen Opioiden Opioid (Administrationsform) Dosis Dosis Dosis OTFC 200 µg 400 µg Morphin (IV) Morphin (oral) Oxycodon (oral) 2-44 mg 4-88 mg : mg mg : mg 8-16 mg : 1 Hydromorphon (oral) 1,5-3 3 mg 3-66 mg G.M. Aronoff,, M.J. Brennan, D.D. Pritchard,, B. Ginsberg; Evidence-Based Oral Transmucosal Fentanyl Citrate (OTFC ) Dosing Guidelines
69 Buccales Fentanyl Fentanyl Buccal Tabletten - EffentoraTM Mechanismus: Bildung von Kohlensäure (Sprudelreaktion) initial: ph Abfall verbesserte Lösung des Fentanyls Dissoziation von Kohlensäure in Kohlendioxid und H 2 O ph Normalisierung verbesserte Absorption des nichtionisierten Fentanyls durch die buccale Schleimhaut Eichman JD, Robinson JR. Pharm Res. 1998;15: ]. 930]. Pather SI, et al. Drug Deliv Tech [serial online]. 2001;1. Available at: Accessed December 2, 2005.
70 Mean Plasma Fentanyl Concentration (ng/ml) Signifikante Verbesserung der Resorption Einfluss des Freisetzungsmechanismus auf die Fentanylkinetik FBT T max FBT AUC 0-t max =.40 OTFC AUC 0-t max =.21 FBT (400 µg) OTFC/Actiq (dose normalized to 600 µg) Time (h)
71 Pharmacokinetics Parameters* in Adult Subjects Receiving FBT or ACTIQ (OTFC) Pharmacokinetic Parameter (mean) FBT 400 mcg ACTIQ (OTFC) 400 mg (adjusted dose) Absolute bioavailability 65% ± 20% 47% ± 10.5% Fraction absorbed transmucosally 48% ± 31.8% 22% ± 17.3% T max (min) 46.8 (20 240) 90.8 (35 240) C max (ng/ml) 1.02 ± ± 0.21 AUC 0-tmax (ng/ml) 0.40 ± ± 0.05 AUC 0-inf (ng/ml) 6.48 ± ± 1.96 *Based on venous blood samples Data for Tmax presented as median (range) ACTIQ (OTFC) data were dose adjusted (800 mcg to 400 mcg)
72 Resorption von Fentanyl aus EffentoraTM bei Tumorpatienten mit und ohne Mukositis Plasmaspiegel nach einer Einzelgabe von 200µg EFFENTORA bei Patienten mit und ohne oraler Mucositis Plasma Fentanyl Konzentration (ng/ml) Mukositis Patienten Patienten ohne Mukositis Zeit nach der Applikation (h) M Darwish Clin Drug Invest 2007; 27 (9): ) 611) Study 9916
73 Intranasal and IV Fentanyl: : Pharmacokinetics Plasma concentration time curve: 100 µg intranasal and intravenous fentanyl Mean plasma fentanyl concentration, ng/ml (SD) 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 IV IN Median time to meaningful pain relief : 7 min Duration of analgesia: 56 min (49 min i.v.) T max : 13 min (6 min i.v.) Bioavailability: 89% Mean ± standard deviation; n= Time after study drug administration (minutes) Christrup et al. Clin Ther 2008; 30 (3):
74 Medikamentöse Schmerztherapie Buprenorphin Wirkung Kinetik NW Partialagonist µ Rezeptor Kappa Antagonist, hohe Rezeptoraffinität Extrem hoher first-pass Bei sublingualer Gabe 50% bioverfügbar WD: 6-8 Std. Opioidtypisch Obstipation, Tonisierung des Sphinkter Oddi geringer ausgeprägt KommentarCeilingeffekt???? keine klinisch relevanten Metabolite geringe Gefahr der Atemdepression
75 Applikation Stark wirksame Opioide Buprenorphin (Temgesic ) Präparat Galenik Konzentration Anwendung Temgesic Tablette 1 Tbl. = 0,2 mg; z.b. 3-4 x 0,2-0,4 mg Tablette 1 Tbl. = 0,4 mg (forte) Ampulle 1 Amp.= 0,3 mg; 3-4 x 0,3 mg
76 Mü-Opioidrezeptorverfügbarkeit nach Buprenorphingabe Radioligand - PET Study Buprenorphindosis (mg) 2 16 Reduktion der verfügbaren Mü-Opioidrezeptoren (%) Zubiata J.K. et al: Buprenorphine Induced Changes in Mü Opioid Rezeptor Availability... Neuropsychpharmcolgy 23: , ,2000
77 Sicherheitsaspekte: Respiratorische Funktion BUPRENORPHIN FENTANYL 0 ED mg/70 kg 0 ED mg/70 kg -5-5 PEAK -10 VENTILATORY -10 DEPRESSION -15 (L/min) APNEA DOSE (µg/70 kg) APNEA DOSE (μg/70 kg) Buprenorphin besitzt eine vorteilhafte respiratorische Pharmakodynamik verglichen mit anderen wirkstarken Opioiden wie z.b. Fentanyl. Dahan et al., Br J Anesthesiology 2005, im Druck.
78 Atemdepression unter Bup durch Naloxon antagonisierbar Untersucht wurde der Einfluß von Naloxoninfusionen auf Buprenorphin-induzierte Atemdepression Bei 4 Personen, denen 0.5 und 2.0 mg Naloxon verabreicht wurde. Die unterbrochene Linie zeigt die Atmung vor Gabe von Bup. Die durchgezogenen Linien geben die Dauer der Infusion von Bup (2 62 min) und Naloxon an (32 62 min).
79 mg Naloxon 25 Ventilation (L/min) TIME (min)
80 2 mg Naloxon Ventilation (L/min) TIME (min)
81 FAZIT Buprenorphin ist ein potentes Analgetikum mit einem begrenzten atemdepressiven Effekt. Im Vergleich zu anderen wirkstarken Opioiden wie z. B. Fentanyl weist Buprenorphin eine vorteilhafte respiratorische Pharmakodynamik auf (begrenzter Einfluss auf die Atmung). Die Antagonisierung der Beeinflussung von Buprenorphin auf die Atmung ist relativ einfach, wenn eine ausreichende Menge an Naloxon (evtl. kontinuierlich) verabreicht wird.
82 Buprenorphin Kombination mit anderen µ Agonisten - ja Bedeutung Metaboliten - nein Einfluss der Nierenfunktion - nein Atemdepression - nein Antagonisierbarkeit - ja Ceiling Effekt - nein
83 Opioidumrechnung oral/transdermal Buprenorphin 100:1 1:5 Tramadol Oxycodon 1:2 Morphin 100:1 Fentanyl 7,5:1 3:1 Besonderheiten Hydromorphon Morphin i.v. Hohe Ausgangsdosierung erfordert individuelle Titration Dosisreduktion (30%) bei Umstellung wegen Nebenwirkungen Sittl R, Likar R, Nautrup PB: Equipotent doses of transdermal fentanyl and transdermal buprenorphine in patients with cancer and noncancer pain: results of a retrospective cohort study. Clin Ther Feb;27(2):
84 Transdermale Wirkstoffapplikation Vorteile kein first-pass Effekt stabile Wirkstoffkonzentrationen bei langen Dosierungsintervallen geringere Nebenwirkungen problemlose Handhabung hohe Patientenakzeptanz
85 Transdermale Wirkstoffapplikation Nachteile relative Trägheit des Systems mit langsamer Anund Abflutung mögliche Hautirritationen durch den Klebstoff theoretisch limitierte Maximaldosis durch begrenzte Hautoberfläche
86 Inefficacy of high-dose transdermal fentanyl Patient, 58 Jahre alt, neuropathische Schmerzen Fentanyldosis: 3400 µg/h = 34 Pflaster Plasmaspiegel: 173 µg/ml Schmerzlinderung: keine Bleeker CD, Eur J Pain 2001
87 ZUSAMMENFASSUNG Transdermale Systeme bieten eine sinnvolle Option zur Behandlung von muskuloskeletalen, neuropathischen und tumorbedingten Schmerzen. Bei der Wahl eines bestimmten Systems muß der Nierenstatus berücksichtigt werden, um insbesondere in der Langzeittherapie Nebenwirkungen zu vermeiden. Transdermale Systeme sind geeignet zur Behandlung chronischer Schmerzen bei Patienten jeden Alters.
88 Medikamentöse Schmerztherapie Opioide bei Leberinsuffizienz orale Bioverfügbarkeit von Morphin erhöht HWZ von Tramadol verdoppelt Aktivierung von Prodrugs (Tilidin, Codein) vermindert Naloxonmetabolisierung erniedrigt Tegeder,, I. et al: Der Schmerz, :
89 Opioide bei Niereninsuffizienz Kumulation aktiver Metabolite von Morphin (Morphin-6-Glucuronid) und Tramadol (1) Verlängerte HWZ von Oxycodon,, Tramadol (1) Fentanyl-Akkumulation bei kontinuierlicher Gabe (2) Halbwertszeit von Buprenorphin unverändert ndert (1) Buprenorphin,Hydromorphon keine Dosisanpassung bei eingeschränkter nkter Nierenfunktion! Nach (1) Tegeder,, I. et al: Der Schmerz, : (2) 195(2) Höhne H et al: Der Anaesthesist, :
90 Opioide - Analgetische Potenzen im Vergleich sehr stark stark Sufentanil Fentanyl Buprenorphin (Temgesic) Methadon Morphin Piritramid (10-50) 1,5 1 0,7 schwach Pentazocin Codein Pethidin (Dolantin) 0,3 0,2 0,1 sehr schwach Tramadol (Tramal) 0,05-0,07
91 Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorgänge nach der rückenmarksnahen Opiatgabe Morphin Fentanyl Sufentanil Lipidlöslichkeit 1, pka 7,9 8,4 8,0 Rezeptoraffinität mittel hoch sehr hoch Rezeptoreffektivität mittel hoch sehr hoch Dissoziation vom Rezeptor langsam rasch mittel Mittlere epidurale Dosis 3 mg 0,1 mg 30 µg Dauer d. Analgesie 8 12 h h 3 4 h
92 Verhältnis der subkutanen zur epiduralen ED 50 zur Analgesie Epidurale Dosiseinsparung von Opiaten in Relation zur s.c.- Injektion Morphin Meperidin Fentanyl Lipidlöslichkeit (Oktanol-Wasser-Partitionskoeffizient) Sufentanil
93 Unterschiedliche Wirkung von Morphin und anderer Opiate (epidural) 60 Morphin 50 Analgesie (min) Pethidin Methadon Butophanol Diamorphin Fentanyl Sufentanil Lofentanil Lipidlöslichkeit (Partitionskoeffizient) Maximum der analgetischen Wirkung nach der epiduralen Injektion von Opiaten mit unterschiedlicher Lipidlöslichkeit. Rawal 1990
94
95 Analgetische Potenz Opiat Potenzrelation (epidurale vs. subkutane Gabe) Relative analgetische Potenz (epidurale PCA vs. Intravenöse PCA) Wirkungsdauer (Stunden) Morphin Fentanyl (4) Sufentanil 1-1,5 1,3 3-4
96 Epidurale Verabreichung Opiat Dosis Besonderheiten Morphin Bolus 2-3 (4) mg Wirkdauer etwa 8-16 h (die minimal effektive Dosis ist 2 mg; günstig ist die Zugabe von 10 ml Bupivacain 0,125% oder 0,25%); Vorsicht Morphininjektion bei hochthorakalem Katheter Infusion* 0,2 mg/h (bis 0,4 mg/h Balancierte Analgesie mit Bupivacain ist zu empfehlen
97 Epidurale Verabreichung Opiat Dosis Besonderheiten Fentanyl Bolus 0,05-0,1 mg Wirkungsdauer etwa 3 h Infusion* µg/h (0,4-0,7 µg/kg/h) Balancierte Analgesie mit Bupivacain/Ropivacain ist zu empfehlen
98 Epidurale Verabreichung Opiat Dosis Besonderheiten Sufentanil Bolus (geburtshilfliche Analgesie: von 30 µg Sufentanil) µg 10 µg + 10 ml Bupivacain 0,125% Wirkungsdauer etwa 3 (4) h bis zu einer Maximaldosis Infusion* µg/h (0,1-0,3 µg/kg/h) Balancierte Analgesie mit Bupivacain/Ropivacain ist zu empfehlen Buprenorphin Bolus 0,3 mg Wirkungsdauer 4-10 h
99 Vergleich äquianalgetische Dosierung (in mg) von Morphin Fentanyl und Sufentanil systemisch epidural Intrathekal Morphin Analgesiedauer (Stunden) ,05 0, Fentanyl Analgesiedauer (Stunden) 0, ,05 0,1 2 3 (4) 0,01 0, (4) Sufentanil Analgesiedauer (Stunden) 0, ,02 0, ,005 0, Ferrante et al. 1993; Zenz et al 1994, Chrubasik 1993
100 Opioid Nebenwirkungen Übelkeit, Harnver- Haut- Sedierung Atemdepression Erbrechen haltung jucken Morphin % % 7 75 % verzögert 0,2 0,4 % < 4 h p.i., aber auch 8 12 h p.i. möglich Fentanyl 5 30 % bis 5 % % frühzeitig extrem selten < 4 h p.i., keine verzögerte Atemdepression nach > 4 h Sufentanil 5 15 % bis 5 % % frühzeitig extrem selten < 4 h p.i., keine verzögerte Atemdepression nach > 4 h
101 Nebenwirkungen ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Tumorschmerztherapie mit Opioiden Häufigkeit Nebenwirkungen Toleranz 1. Schritt 2. Schritt Obstipation ca. 95 % - Laxantien Wechsel des Applikationswegs Übelkeit / Erbrechen ca. 30 % + Antiemetische Therapie Opioidwechsel Sedation ca. 20 % + Opioidwechsel Rückenmarksnahe Applikation Halluzinationen Juckreiz ca. 1 % ca. 2 % - - Opioidwechsel Opioidwechsel Haloperidol Antihistaminika
102 Schmerzinhibition durch exogene und endogen freigesetzte Opioide
103 µ-opioidrezeptor Gewebsverteilung ZNS Rückenmark Peripheres Neuron Keine Entzündung ndung max. μor (fm mg-1) 578 ± 40 max. μor (fm mg-1) 93 ± 15 max. μor (fm mg-1) 25 ± 5 Entzündung ndung 561 ± ± ± 5
104 Vermehrte mor-bindungsstellen beim Entzündungsschmerz ndungsschmerz Keine Entzündung ndung Entzündung ndung Ligatur Ischiasnerv Spinalganglion Keine Entzündung ndung Entzündung ndung Entzündung ndung Keine Entzündung ndung Peripheres Nervenende Rückenmark
105 Morphinwirkung verschiedene Mechanismen Erhöhung der Intrazellulären K + Konzentration und Abnahme der intrazellulären Ca ++ Konzentration durch Deaktivierung der Ca Kanäle Hyperpolarisierung und Abnahme der Erregbarkeit in sensorischen Nervenendigungen Opioide inhibieren die Ca abhängige Freisetzung von exzitatorischen proinflammatorischen Substanzen (Substanz P) in der Peripherie als auch zentral Opioide haben antiinflammatorische Wirkung durch die Beeinflussung von Leukozyten, Inhibitation der Bradykininformation, Inhibitation der Plasmaextravasation
106 Opioide lokal antientzündliche Wirkungen opioidproduzierende Immunzellen, Aktivierung verhindert Sekretion von Entzündungsmediatoren (z.b. TNF a) Endorphin freigesetzt aus Immunzellen Endorphinhaltige Zellen wandern in entzündliches Gewebe endogene Opioidanalgesie gesteuert durch Adhäsionsmoleküle Machelska H., Stein C.: Pain control by Immune derived opioids Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2000) 27: Rittner L.H, Brack A, Machelska H., Mousa S.A., Bauer M., Schäfer M.,Stein C.: Opioid peptide expressing Leucocytes. Anesthesiology (2001) 95: 500-8
107 Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig die postoperative Schmerzintensität VAS [mm] 40 NaCll 1 mg Morphin 2 mg Morphin 4 mg Morphin P < 0,05 RM-ANOVA AUC 160 P< 0,05 linear Regression Zeit nach i.a.. Morphin-Injektion [h] Likar et al. 1999, BJA 83: i.a.. Morphindosis [mg]
108 Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig den postoperativen Verbrauch von Piritramid (PCA) Kumulative Dosis von Piritramid [mg] AUC NaCl 1 mg Morphin 2 mg Morphin 4 mg Morphin P < 0,05 RM-ANOVA P < 0,05 linear Regression Zeit nach i.a.. Morphin-Injektion [h] i.a.. Morphindosis [mg] Likar et al. 1999, BJA 83:
109 Postoperative Schmerztherapie nach Arthroskopie (Schulter, Knie) 4-5 mg Morphin und LA Bupivacain ml 0,25 % oder Ropivacain ml 0,2 % gute Wirksamkeit klinisch keine Nebenwirkungen kostengünstig
110 Definitionen Toleranz: Abnahme der Wirksamkeit nach wiederholter Einnahme eines Medikamentes Physische Abhängigkeit: Auftreten von Entzugssymptomen bei plötzlichem Therapieabbruch oder Anwendung eines Rezeptorantagonisten Sucht: verhaltenspsychologisches Syndrom, welches durch die zwanghafte, unkontrollierte Suche und Einnahme von Drogen charakterisiert ist
111 Review: Dertwinkel et al, 1996: 0,03-24% Fehlen einer einheitlichen Definition Zweideutigkeit der verwendeten Begriffe Einsatz von kurz wirksamen Opioiden nach Bedarf
112 Ziel Kriterium der Studie Abhängigkeit definiert Psychische Abhängigkeit Taub + - 4,1 Portenoy et al ,2 France et al Urban et al Zenz et al Sorge et al Bouckoms et al Schulzeck et al Moran Arkinstall et al Moulin Papagallo + - -
113 Opioide Indikation Akutschmerz Tumorschmerz Chronische Nichttumorschmerzen INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK LKH KLAGENFURT
114 Opioide bei chronischen Nicht-Tumorschmerzen Voraussetzungen/ Eingangskriterien Indikationen Durchführungsrichtlinien Abbruchkriterien INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK LKH KLAGENFURT
115 Therapie von chronischen nicht-tumorbedingten tumorbedingten Schmerzen Interdisziplinäre Diagnostik Kausaltherapie Symptomatische Therapie physiotherapeutisch physikalisch medikamentös interventionell psychologisch
116 Opioide bei nicht-tumorbedingten tumorbedingten Schmerzen Voraussetzungen Eindeutige Schmerzdiagnose Interdisziplinäre Schmerzdiagnostik Ausschluß psychogener Ursachen Kausale Therapie erfolglos/ nicht möglich Nichtopioide und Coanalgetika erfolglos Vorstellen in einer interdisziplinären Schmerzkonferenz
117 Opioide bei nicht-tumorbedingten tumorbedingten Schmerzen Zielgröß ößen Reduktion der Schmerzintensität Verbesserung der Lebensqualität Verbesserung des Funktionsniveaus Steigerung der psychosozialen Aktivität INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK LKH KLAGENFURT
118 Langzeitanwendung von Opioiden beim Nicht-Tumorschmerz Anwendungsgebiete Rückenschmerz, bei erheblichen morphologischen Veränderungen Schmerz bei schweren chronisch entzündlichen und degenerativen Gelenkerkrankungen mit schmerzhaften ossären Veränderungen Schmerz bei fortgeschrittener Knochen- und Gelenkerkrankung metabolischer, endokriner und degenerativer Genese Schmerz infolge von Erkrankungen des Gehirns, Rückenmarks oder des peripheren Nervensystems Schmerzhafte Endstadien chronischer Erkrankungen
119 Langzeitanwendung von Opioiden beim Nicht-Tumorschmerz Von der Anwendung abzuraten Alle primären Kopfschmerzen schmerzhafte Störungen des Gastrointestinaltraktes funktionelle Darmstörungen (Colon irritable) Morbus Crohn Divertikulitis kardiale, urologische oder gynäkologische funkt. Störungen somatoforme Schmerzstörung, hypochondrische Störung, posttraumatische Belastungsstörung, coenästhetische Psychose, hypochondrischer Wahn neuropathische Schmerzen, wenn ausschließlich Schmerzattacken vorliegen (z.b. Trigeminusneuralgie)
120 Langzeitanwendung von Opioiden beim Nicht-Tumorschmerz Widersprüchliche klinische Erfahrungen - keine Empfehlungstendenz Unkomplizierte radikuläre oder nicht radikulär ausstrahlende Rückenschmerzen mit funktioneller Störung der Bewegungssegmente Angina pectoris Idiopathischer Gesichtsschmerz Fibromyalgie posttraumatischer Kopfschmerz
121 Starke Empfehlung : Bereits nach 6 Wochen Anwendungsdauer sollte geprüft werden, ob die durch konstante Dosierung eines opioidhaltigen Analgetikums erzeugte, häufig im Zeitverlauf abnehmende Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung ausreicht, eine Fortführung dieser Behandlung zu begründen, und ob die Adhärenz primär auf einer verbesserten Schlafqualität oder auf einer klinisch bedeutsamen Schmerzlinderung beruht. H. Reinecke, H. Sorgatz; S3 Leitlinie LONTS Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen; Der Schmerz : ;
122 Starke Empfehlung : Die Langzeitanwendung opiopidhaltiger Analgetika sollte interdisziplinär geprüft oder qualifiziert ausgesetzt werden, wenn: sie keine Wirkung zeigt, die zugrunde liegende Schmerzursache nicht mehr vorliegt oder durch Pysiotherapie oder andere Interventionen behoben wurden, der Patient auffälliges Verhalten (Selbstgefährdung, Konsum illegaler Drogen oder Alkohol, intentionale Überdosierung, Suizidversuch, aggressive Verhaltensweisen, Verteilung bzw. Verkauf an Dritte, Fälschung von Rezepten, Stehlen oder Borgen von Medikamenten) zeigt oder Anzeichen einer Abhängigkeitserkrankung. H. Reinecke, H. Sorgatz; S3 Leitlinie LONTS Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen; Der Schmerz : ;
123 Offene Empfehlung : Der Versuch einer Dosisreduktion und/oder einer Opioidpause sollte nach 3-6 Monaten vor Einleitung einer Daueranwendung erwogen werden, um das Fortbestehen der Indikation zu überprüfen, während andere Therapiemaßnahmen fortgesetzt werden. Auf diese Weise kann einer unnötigen hohen Dosis vorgebeugt und das Stadium der Abhängigkeitsentwicklung eingeschätzt werden. H. Reinecke, H. Sorgatz; S3 Leitlinie LONTS Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen; Der Schmerz : ;
124 Empfehlungen Fahrtüchtigkeit nur für den jeweiligen Einzelfall zu beurteilen Aufkärungspflicht Fahrzeugführung in der Einstellungsphase, bei Dosiskorrektur, bei Wechsel des Opioids, bei schlechtem AZ untersagen Therapiekontrolle mit Dokumentation Fahrzeugführung möglich Therapieverlauf stabil hinweisen zur kritischen Selbstprüfung Zweifelsfall - Leistungsüberprüfung M.Strumpf A. Köhler: K Opioide und Fahrtüchtigkeit Schmerz :
125 Starke Opioide bei nichttumorbedingten Schmerzen - Durchführung hrung der Therapie Schriftliche Aufklärung des Patienten (Patientenvertrag) Therapieziele und Therapiedauer festlegen Opioidsensitivität der Schmerzen überprüfen (z. B. Morphintest i.v./oral) Kontrolle von Wirkung und Nebenwirkungen mittels Tagebuch (Schmerzwert, Funktionsverbesserung, Lebensqualität) Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen muß fachärztlich abgeklärt werden
126 PROTOKOLL FÜR OPIOIDAUSTESTUNG Patient:... Geb.Datum:... Medikament: 500 ml EMI + 50 mg Morphin (oder 0,5 mg Fentanyl oder 1,5 mg Buprenorphin) 240 ml/h VAS vor der Austestung:... Dokumentation während der Infusion alle 15 Minuten. ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Zeit RR Puls SaO 2 AF ml VAS Beendigung der Opioidaustestung: > 30 Minuten keine Schmerzreduktion bei laufender Infusion wenn Patient schmerzfrei bzw. VAS < 3 bei therapieresistenten Nebenwirkungen wenn Atemfrequenz < 7 wenn SaO2 < 90 (bei Luft) Ermittlung der oralen, transdermalen Dauerdosis bei erfolgreicher Austestung (Schmerzwert < 3), z.b. bei Morphin = verbrauchte Menge mal 6 = intravenöse Tagesdosis. Dosis muss auf oral bzw. transdermal umgerechnet werden (siehe Umrechnungstabelle), Ersteinstellung auf 50% der errechneten Tagesdosis. Alternativ kann orale Titration mit Opioiden über drei Tage erfolgen.
127 Patientenaufklärung zur Opioideinnahme Bitte lesen Sie dieses Blatt genau durch. Bei Einverständnis bitten wir Sie um Ihre Unterschrift. Da aufgrund Ihrer sehr starken Schmerzen andere Methoden der Schmerzbekämpfung nicht den gewünschten Erfolg gebracht haben/erwarten lassen, hat Ihnen Ihr Arzt die Opioideinnahme empfohlen. Opioide sind Medikamente, welche bei sehr starken Schmerzen verabreicht werden. Die üblichen Handelsnamen sind Mundidol, Hydal, Durogesic, Morapid, Vendal, Vilan, Temgesic, Tramal, Codidol, Oxycontin. Die Abgabe und Verwendung dieser Medikamente wird durch das Suchtmittelgesetz geregelt. Deshalb bitten wir Sie um regelmäßige Kontrollen in der Schmerzambulanz (mindestens alle 3 Monate), wobei in den ersten 3 Monaten die Kontrollen engmaschiger, d.h. 14-tägig bzw. monatlich erfolgen müssen. Auch dürfen Sie Ihre Medikamente nur über einen Arzt beziehen. Bei unsachgemäßen Anwendungen können diese Medikamente zu einem Suchtpotential (Abhängigkeit) führen, weshalb Änderungen in der Dosierung mit dem Arzt besprochen werden müssen. Eine Weitergabe von Medikamenten an Dritte ist verboten. Desweiteren können vor allem in der Einstellungsphase massive Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung auftreten. Die meisten Symptome verschwinden nach einigen Tagen, Verstopfung muss aber immer vorbeugend behandelt werden. Nebenwirkungen im Überblick: Übelkeit bis hin zum Erbrechen Obstipation (Verstopfung) Mundtrockenheit Müdigkeit, Schwindel Euphorie Harnverhalten Juckreiz Bronchospasmus (Luftnot, Verkrampfung der Atemwege) Atemdepression (die letzten beiden sehr selten) Der Vorteil der Opioide ist, dass sie keine Organschädigungen verursachen. Sie müssen aber den Arzt informieren, falls Ihre Organe bereits beeinträchtigt sind. Wir müssen Sie darauf aufmerksam machen, dass es besonders in der Einstellungsphase zur Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit kommen kann. Wir ersuchen Sie, in dieser Zeit kein Fahrzeug zu lenken. Inwieweit die Verkehrstüchtigkeit eingeschränkt bleibt, kann durch das Kuratorium für Verkehrssicherheit ausgetestet werden. Wir machen Sie weiters darauf aufmerksam, dass ein rasches Absetzen von Opioiden zu Nebenwirkungen wie schnelle Atmung, Schweißausbrüchen, Zittern, Unruhe führen kann. Wenn Opioide abgesetzt werden, müssen sie langsam reduziert werden, dann treten wenig Nebenwirkungen auf. Einwilligungserklärung Ich,... habe den oben stehenden Teil gelesen und den Inhalt verstanden. Ich hatte Gelegenheit mit meinem behandelnden Arzt über die geplante Behandlung zu sprechen und ihn über verbliebene Unklarheiten zu befragen. Ich habe nunmehr keine weiteren Fragen mehr und willige in die Behandlung mit Opioiden ausdrücklich ein. Datum:... Unterschrift:... Fragen des Patienten:
128 Empfehlungen Fahrtüchtigkeit nur für den jeweiligen Einzelfall zu beurteilen Aufkärungspflicht Fahrzeugführung in der Einstellungsphase, bei Dosiskorrektur, bei Wechsel des Opioids, bei schlechtem AZ untersagen Therapiekontrolle mit Dokumentation Fahrzeugführung möglich Therapieverlauf stabil hinweisen zur kritischen Selbstprüfung Zweifelsfall - Leistungsüberprüfung M.Strumpf A. Köhler: K Opioide und Fahrtüchtigkeit Schmerz :
129 Starke Opioide bei nichttumorbedingten Schmerzen - Durchführung hrung der Therapie Schriftliche Aufklärung des Patienten (Patientenvertrag) Therapieziele und Therapiedauer festlegen Opioidsensitivität der Schmerzen überprüfen (z. B. Morphintest i.v./oral) Kontrolle von Wirkung und Nebenwirkungen mittels Tagebuch (Schmerzwert, Funktionsverbesserung, Lebensqualität) Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen muß fachärztlich abgeklärt werden
130 Starke Opioide bei nichttumorbedingten Schmerzen - Durchführung hrung der Therapie Verordnung von Retard-Pr Präparaten Zusatzmedikamente exakt festlegen Verordnung von Begleitmedikamenten Verschreibung der Opioide durch einen Arzt (Casemanager) Behandlungskontrolle initial: 1-2 Wochen Anschließend im Abstand von 1-3 Monaten Warnzeichen des Mißbrauchs erkennen, z. B. Einnahmeunregelmäßigkeiten, unkontrollierte Dosissteigerung, wiederholter Verlust
131 Chronische Schmerzen Therapiemöglichkeiten INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK LKH KLAGENFURT Interdisziplinäre re Diagnostik Kausale Therapie Symptomatische Therapie psychologisch physikalisch physio- therapeutisch komplementär medikamentös
132 Herzlichen Dank für f r Ihre Aufmerksamkeit!
Kinder erhalten ca. 1/8 der Erwachsenenäquivalenzdosen. Schulkinder > Kleinkinder > Säuglinge
Opioidanalgetika Morphinmythos das macht abhängig ist es schon so weit? viel zu gefährlich für Kinder massive Nebenwirkungen??? (schwere NW sehr selten z.b. im Vergleich zum gastrointestinalen Blutungsrisiko
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