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1 rebirth News Inhalt/Contents Seite/Page 1 3 Titelthema/Cover story Seite/Page 3 13 Neue wissenschaftliche Ergebnisse/ New scientific findings Seite/Page Mitteilungen und Meldungen/ News and updates Seite/Page 19 Impressum/Imprint Axel Haverich Koordinator Coordinator Nico Lachmann und Christine Happle Titelthema Cover story Grundstein für Gentherapie bei seltener Lungenerkrankung gelegt Foundation laid for gene therapy to treat rare lung disease Forscher korrigieren Gendefekt Researchers correct gene defect Nico Lachmann (RG IPSC based Haematopoietic Regeneration), Camilla Krause (REBIRTH Business Management) Die erbliche pulmonale Alveolarproteinose (PAP) ist eine sehr seltene, lebensbedrohliche Lungenerkrankung, die im Kindesalter auftritt und auf einem Defekt der Freßzellen der Lunge (Alveolarmakrophagen) beruht. Die kleinen Patienten können nicht geheilt werden. Die einzige Therapie ist derzeit eine regelmäßige Spülung der Lunge, die zwar die Symptome lindert, aber mit erheblichen Risiken verbunden ist. Einem Forscherteam der MHH ist es nun gelungen, ein Model der PAP-Erkrankung zu entwickeln, um die Erkrankung besser erforschen und therapieren zu können. Hereditary pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a very rare, life-threatening lung disease that occurs in children and is caused by a defect in the lungs scavenger cells (alveolar macrophages). There is no prospect of healing for the young patients. The only current therapy option is pulmonary lavage which, while it alleviates the symptoms, entails considerable risks. A research team at Hannover Medical School (MHH) has now succeeded in devising a model of PAP that allows more effective research and therapy of this condition. Vorwort Ich freue mich, Ihnen hiermit die erste Ausgabe unserer REBIRTH News im Jahr 2014 überreichen zu können. Auch in diesem Heft berichten wir über eine Reihe spannender Themen: So beleben unsere Forscher Enzyme wieder, korrigieren rückstandslos Gene in ips-zellen und untersuchen das Verhalten von ips-zellen in 2D- und 3D-Kulturen. Zudem können wir weiteren Absolventen des PhD Programms Regenerative Sciences gratulieren und über neue Förderungen und Auszeichnungen für die REBIRTH Forscher berichten. Ich hoffe, diese Ausgabe unserer REBIRTH NEWS findet Ihr Interesse und wünsche Ihnen viel Spaß beim Lesen. Foreword I m delighted to be able to present the first edition of REBIRTH NEWS in Once again you will find a lot of interesting topics, including the successful revitalization of an enzyme, footprintless gene correction in ips cells and the behaviour of ips cells in 2D and 3D culture. Furthermore, we can congratulate more graduates of our Ph.D. programme in Regenerative Sciences; and report on new funding and awards for REBIRTH researchers. I hope you find the latest issue of our REBIRTH NEWS a stimulating, enjoyable read. l weiter auf Seite 2 l continued on page 2

2 2 rebirth News Titelthema Cover story l weiter von Seite 1 Die Forscher um Professorin Dr. Gesine Hansen, Direktorin Klinik für Pädiatrische Pneumonologie, Allergologie und Neonatologie, BREATH, und Professor Dr. Thomas Moritz, Arbeitsgruppe Reprogrammierung und Gentherapie, Institut für Experimentelle Hämatologie und Exzellenzcluster REBIRTH programmierten dazu Patientenzellen zu induzierten pluripotenten Stammzellen (ips-zellen) um, die jede Zelle des Körpers bilden können. Der Vorteil: Sie können im Labor beliebig vermehrt werden. So können weitere Eingriffe an den schwerkranken Patienten vermieden werden. Aus den ips-zellen stellte das Forscherteam zunächst wieder defekte Fresszellen her, die die typischen Krankheitsmerkmale zeigten. Anschließend brachten sie eine gesunde Kopie des defekten Gens in diese Zellen ein. Abb.: (A) Herstellung sowie haematopoietische Differenzierung PAP-patientenspezifischer ips-zellen. Die so erzeugten patienteneigenen Monozyten/Makrophagen können zum einen auf Krankheitsmerkmale evaluiert sowie für neue gentherapeutische Anwendungen genutzt werden. (B) Morphologische Untersuchung der erzeugten PAP-iPS-Zellen mittels Durchlicht-Mikroskopie (brigtfield) sowie spezifischer Färbung (TRA1-60). (C) Färbung unterschiedlicher Monozyten/Makrophagen aus genkorrigierten PAP-iPS-Zellen (corr) sowie deren unkorrigierten Ausgangskontrollen. Rezeptor fehlt Die pulmonale Alveolarproteinose (PAP) ist eine sehr seltene Erkrankung. Die Chance an PAP zu erkranken liegt bei etwa eins zu einer Million. Den an PAP erkrankten Patienten fehlt aufgrund eines angeborenen Gendefekts ein Rezeptor für einen wichtigen Botenstoff, den Granulozyten-Makrophagen Wachstumsfaktor (GM-CSF). Die Alveolarmakrophagen können deshalb Eiweiße und Fette in der Lunge nicht mehr abbauen. Die kleinen Patienten leiden an schwerer Atemnot sowie einem hohen Infektionsrisiko und sterben oft früh. Dem kann man nur mit regelmäßigen Spülungen der Lunge entgegenwirken, um die Eiweiße und Fette zu entfernen, die das Immunsystem des Kindes nicht beseitigen kann. Die Behandlung in Narkose ist für die Kinder sehr belastend und gefährlich. Fig.: (A) Production and haematopoietic differentiation of PAP-patient-specific ips cells. The patient-derived monocytes/macrophages created in this way can both be evaluated for symptoms of the disease and used for new gene therapy applications. (B) Morphological examination of generated PAP ips cells by means of transmitted-light microscopy (brightfield) and specific staining (TRA1-60. (C) Staining of different monocytes/macrophages formed from gene-corrected PAP ips cells (corr) and their uncorrected control cells. Receptor absent Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a very rare disease: the chances of contracting it are around one in a million. Because of a hereditary defect, PAP sufferers lack a receptor for an important messenger substance, namely granulocyte/macrophage growth factor (GM- CSF). This means the alveolar macrophages are no longer able to break down proteins and lipids in the lungs. The young patients suffer from severe shortness of breath and a high risk of infection, often dying at an early age. The only countermeasure is regular pulmonary lavage to remove the lipoproteinaceous fluid that the child s immune system cannot get rid of. This treatment requires general anaesthetic, and entails considerable stress and risk for the child. Wir konnten den Defekt korrigieren und so die Funktion der Zellen wieder herstellen. Aktuell erforschen wir nun das weitere Potenzial dieser Zellen, erklärt Dr. Nico Lachmann aus der REBIRTH-Arbeitsgruppe. Wir testen derzeit in einem Mausmodell, ob sich die korrigierten Fresszellen für eine Gentherapie der Erkrankung eignen, ergänzt Dr. Christine Happle, MHH-Klinik für Pädiatrische Pneumonologie, Allergologie und Neonatologie. Dr. Lachmann und Dr. Happle teilen sich die Erstautorenschaft dieser Studie. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher im Fachmagazin American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine gemeinsam mit einem korrespondierenden Beitrag ihres Kooperationspartners Bruce Trapnell vom Cincinnati Children s Hospital. Die Herausgeber des Magazins sehen in diesen Forschungsarbeiten, denen sie einen Leitartikel widmen, einen Meilenstein in der Anwendung von ips-zellen, der die Forschung an Lungenkrankheiten voranbringen wird. Cover story l from page 1 This involved the researchers led by Professor Gesine Hansen from the Department of Paediatric Pulmonology, Allergology and Neonatology, BREATH, and Professor Thomas Moritz of the Reprogramming and Gene Therapy unit, Institute of Experimental Haematology and REBIRTH Cluster of Excellence (From Regenerative Biology to Reconstructive Therapy) reprogramming the patients cells into induced pluripotent stem cells (ips cells) that can develop into any cell in the body. The advantage: they can be propagated in the lab as required. This enables further surgery on these seriously ill patients to be avoided. The team of researchers initially used the ips cells to create scavenger cells once again, defective

3 rebirth News Millionen für die Immunforschung / Millions for immune research DFG fördert Forschung über Autoimmunität mit mehr als vier Millionen Euro DFG funds research into autoimmunity to the tune of more than four million euros Georg Behrens (RG Engineered Antigen-presenting Cells and Artificial Lymph Nodes) Mit mehr als vier Millionen Euro fördert die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) die Arbeit der Klinischen Forschergruppe 250 der MHH für die kommenden drei Jahre. Damit setzt die DFG ihre seit 2010 bestehende Finanzierung fort. In der Arbeitsgruppe Genetische und zelluläre Mechanismen von Autoimmunerkrankungen analysieren Kliniker aus der Pädiatrie, Dermatologie, Klinischen Immunologie und Gastroenterologie sowie immunologische Grundlagenforscher Störungen des Immunsystems: Sie wollen Erkrankungen, bei denen sich die Immunabwehr gegen den eigenen Körper richtet, besser diagnostizieren können und neue Angriffspunkte für Medikamente finden. Diese Autoimmunerkrankungen führen zu zerstörerischen Prozessen, beispielsweise zu Rheuma oder Hepatitis. Die MHH-Wissenschaftler arbeiten hierfür gemeinsam in neun Projekten mit Partnern des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI), des Zentrums für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung (TWINCORE) und der Ludwig-Maximilians-Universität München. Wir freuen uns sehr, dass unsere erfolgreiche Zusammenarbeit die Gutachter der DFG überzeugt hat. Sie haben nachdrücklich die weitere Förderung unserer Forschungsarbeit empfohlen, sagt Professor Dr. Georg Behrens, Leiter der Forschergruppe 250 und Leiter der REBIRTH-Arbeitsgruppe Engineered Antigenpresenting Cells and Artificial Lymph Nodes. Vor allem die Zusammenführung klinischer Daten und Biomaterialien, die innovativen Techniken der Grundlagenforscher und die patientenorientierten Forschungsansätze wurden als besonderes Standortmerkmal der MHH und ihrer Partner gelobt. So konnten die Wissenschaftler zum Beispiel neue Autoantikörper identifizieren, die sie derzeit in klinischen Studien untersuchen und später in der Diagnostik etablieren werden. Damit können Erkrankungen früher erkannt und besser behandelt werden. The German Research Foundation (DFG) is providing the work of Clinical Research Group 250 at Hannover Medical School (MHH) with over four million euros in funding for the coming three years. This is a continuation of the support first agreed by the DFG in The group, whose focus is on Genetic and cellular mechanisms in autoimmune conditions, includes clinicians from the field of paediatrics, dermatology, clinical immunology and gastroenterology along with basic immunological researchers who analyse disorders of the immune system. They are seeking improved diagnostics, and new pharmaceutical targets, for conditions in which the immune defence acts against the patient s own body. These autoimmune diseases lead to destructive processes, as in rheumatism and hepatitis. The MHH scientists working in this area are doing so in conjunction with partners in the Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), the Centre for Experimental and Clinical Infection Research (TWINCORE) and Ludwig Maximilian University in Munich. We re delighted that the DFG reviewers were won over by our successful collaboration. They strongly recommended continued funding for our research activities, says Professor Georg Behrens, head of Research Group 250 and leader of the REBIRTH unit on Engineered Antigenpresenting Cells and Artificial Lymph Nodes. In particular, the pooling of clinical data and biomaterials, the innovative methods used by the fundamental researchers, and the patientfocused approaches to research were singled out for praise as distinctive locational characteristics of MHH and its partners. For example, the scientists were able to identify new autoantibodies that they are currently investigating in clinical studies and which will subsequently be integrated into diagnostic procedures. This will enable diseases to be detected earlier and treated more effectively. Further information is available from Professor Georg Behrens, Tel (0) , Cover story l from page 2 cells that display the typical symptoms of the disease. They then introduced a healthy copy of the defective gene into these cells. We were able to correct the defect and thus restore these cells function. What we re now doing is investigating their further potential, explains Dr Nico Lachmann of the REBIRTH unit. We re currently using a mouse model to test whether the corrected microphages are suitable for gene therapy of this condition, adds Dr Christine Happle, MHH Department of Paediatric Pulmonology, Allergology and Neonatology. Dr Lachmann and Dr Happle are the co-lead authors of this study. The researchers published their findings in the specialist periodical American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, together with a corresponding paper by their collaborator Bruce Trapnell of Cincinnati Children s Hospital. The journal s editors devote an editorial to this research work, which they feel represents a milestone in the use of ips cells which will boost research into lung disease. Publication: Lachmann N, Happle C, Ackermann M, Lüttge D, Wetzke M, Merkert S, Hetzel M, Kensah G, Jara-Avaca M, Mucci A, Skuljec J, Dittrich AM, Pfaff N, Brennig S, Schambach A, Steinemann D, Göhring G, Cantz T, Martin U, Schwerk N, Hansen G, Moritz T. Gene correction of human induced pluripotent stem cells repairs the cellular phenotype in pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med Jan 15;189(2): doi: /rccm OC.

4 4 rebirth News Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings Sie leisten großartige Arbeit: Das Team der REBIRTH-Arbeitsgruppe von Prof. Skokowa. They re doing tremendous work: Professor Skokowa s team of the REBIRTH research group. Weiße Blutzellen: Blutbildung verstehen White blood cells: unravelling blood formation Julia Skokowa (RG New Regulatory Mechanisms of Myelopoiesis), Camilla Krause (REBIRTH Business Management) Deutschland, Iran, Japan, Kanada, Polen, Russland und Weißrussland: Das internationale Team der REBIRTH Unit New Regulatory Mechanisms of Myolopoiesis um Professorin Dr. Julia Skokowa hat ein gemeinsames Ziel: Sie wollen verstehen, wie bei Patienten mit angeborenen Neutropenien aus adulten Blutstammzellen weiße Blutzellen, die neutrophilen Granulozyten gebildet werden. Bei den Patienten wird die Differenzierung der Blutstammzellen in reife Blutzellen unterbrochen, erklärt Professorin Skokowa. Meine Mitarbeiter forschen täglich im Labor, um herauszufinden, warum die Zellen nicht ausreifen. Gemeinsam versuchen wir eine optimale Therapie zu finden. Auch können wir aus den Ergebnissen ableiten, welche Mechanismen normalerweise für die Differenzierung einer Blutstammzelle wichtig sind. Ihr Team untersucht dazu im Pädiatrischen Forschungszentrum der MHH sowohl die genetischen Ursachen der Neutropenie als auch die Stoffwechselwege in den blutbildenden Zellen. So arbeiten sie daran, Werkzeuge zu finden, mit denen sie zum Beispiel die angeborene Form der Neutropenie mit patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen (ips-zellen) korrigieren können. Next Generation Sequenzing Das Team vergleicht Patientenmaterial von gesunden mit dem von erkrankten Patienten, das aus der Biobank der Europazentrale des Internationalen Registers für schwere chronische Neutropenien an der MHH stammt. Durch Analyse des Materials von 32 an Neutropenie und sekundärer Leukämie erkrankten Patienten mit Next Generation Sequenzing (NGS) sowie zytogenetische Methoden konnten Prof. Julia Skokowa und Dr. Doris Steinemann (REBIRTH Unit Genomic Profiling ) zeigen, dass in 70 Prozent der Fälle Mutationen im Rezeptor für G-CSF vorliegt. Kommt im Alter eine Mutation in Leukämie-spezifischen Genen wie RUNX1 hinzu, entsteht eine Leukämie. Bei den hier analysierten Proben handelt es sich um die größte bisher untersuchte Patientengruppe weltweit, da die Krankheit sehr selten ist: Nur einer von Menschen erkrankt an einer angeborenen Neutropenie, davon entwickeln zehn bis 15 Prozent im Laufe des Lebens eine Leukämie. Bei dem Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) in New Orleans erhielten die beiden Forscherinnen für ihre Arbeit den Bestof-ASH -Abstract Preis. Die Ergebnisse der Leukämogenese sollen nun in funktionellen Untersuchungen an hämatopoetischen Stammzellen und im ips-modell analysiert werden. Signalwege in der Blutzelle erkennen Um die Entwicklung der blutbildenden Zellen besser zu verstehen, vergleicht das Team bei gesunden Menschen und Neutropenie-Patienten die intrazelluläre Signalwege, die durch G-CSF aktiviert werden und zur neutrophilen Differenzierung führen. Die Arbeitsgruppe entdeckte dabei bereits zwei neue G-CSF-Rezeptor-Signalmoleküle, den Transkriptionsfaktor LEF1 und das Adaptorprotein HCLS1. Die Regulation dieser Proteine könnte der Behandlung von Neutropenien oder Leukämien dienen. Verbindung zwischen Wachstumfaktor und Molekülen entdeckt Bereits 2009 entdeckte das Team, dass Vitamin B3 die Granulopoese bei gesunden Menschen aktiviert und so die Anzahl der weißen Blutzellen steigert. Vitamin B3 (Nicotinsäureamid) ist die Vorstufe des Moleküls Nicotinsäureamid-

5 rebirth News Angeborene Neutropenie Congenital neutropenia Bei Kindern mit einer angeborenen Neutropenie bilden sich aus Blutstammzellen keine oder nur eine geringe Anzahl an neutrophilen Granulozyten. Die Patienten haben ein defektes Immunsystem und leiden an lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen. Einige Patienten mit angeborenen Neutropenien entwickeln im Laufe ihres Lebens eine Leukämie. In children with congenital neutropenia, few or no neutrophilic granulocytes are made from the haematopoietic (blood-forming) stem cells. Sufferers have immunodeficiency and are prone to life-threatening bacterial infections. Some patients with this condition develop leukaemia at some stage in their lives. Adenin-Dinukleotid (NAD+). NAD+ aktiviert nicht nur Stoffwechselmechanismen, sondern auch das Enzym Sirtuin-1. Sirtuin stimuliert wiederum durch De-Acetylierung von Faktoren die Produktion des Wachstumsfaktors G-CSF und des dazu notwendigen Rezeptors (G-CSFR) an der Zellwand. Dies bewirkt, dass sich genügend Stammzellen zu Granulozyten entwickeln. Vitamin B3 ist damit eine Alternative zu der bisherigen Behandlung mit dem Wachstumsfaktor G-CSF, den sich Neutropenie-Patienten täglich unter die Haut spritzen müssen, um ihr Immunsystem zu stärken. Außer Vitamin B3 gibt es noch Inhibitor-Small-Molecules, die die Acetylierung regulieren und sich bereits in klinischen Studien befinden. Sollte sich herausstellen, dass der Acetylierungsstatus eine Rolle bei der Differenzierung der Zellen und der Leukämie-Entstehung spielt, könnte eine schnelle Therapie möglich sein, erklärt Professorin Skokowa. Ob Vitamin B3 bei der Reprogrammierung und Differenzierung von ips-zellen eingesetzt werden kann, damit auf den Einsatz retroviraler Vektoren verzichtet werden kann, testen nun Dr. Tatsuya Morishima und Azadeh Zahabi, die seit Ende 2013 zu Professorin Skokowas Team gehören. Dr. Morishima ist vom Center for ips Cell Research and Application und Department of Pediatrics, Kyoto University in Japan mit seiner Familie gezielt zu uns gekommen, um hier seine Forschung durchzuführen, erzählt die 38-jährige Medizinerin. Belarus, Canada, Germany, Iran, Japan, Poland and Russia: the international team from the REBIRTH unit on New Regulatory Mechanisms of Myolopoiesis, led by Professor Julia Skokowa, has a shared goal. They want to understand how the white blood cells called neutrophilic granulocytes are formed from adult haematopoietic stem cells, as occurs in patients with congenital neutropenia. In these patients, the differentiation process by which haematopoietic stem cells become mature blood cells is interrupted, explains Professor Skokowa. My team conducts research daily in the lab to find out why these cells fail to mature. Together, we re seeking an ideal therapy. From the findings, we can deduce the mechanisms that are normally key to the differentiation of a haematopoietic stem cell. To this end, her team based at Hannover Medical School s (MHH) Paediatric Research Centre (PFZ) is investigating both the genetic causes of neutropenia and the metabolic pathways in the blood-forming cells. For example, they are working on finding tools they can use to correct the congenital form of neutropenia employing patient-specific induced pluripotent stem cells (ips cells). Next-generation sequencing The team compares material from healthy patients with that from subjects with the condition, obtained from the biobank of the European Branch of the Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) at MHH. By using next-generation sequencing (NGS) and cytogenetic techniques to analyse specimens from 32 patients who contracted neutropenia and secondary leukaemia, Professor Skokowa and Dr Doris Steinemann (REBIRTH unit on Genomic Profiling) were able to show that mutations in the receptor for G-CSF are present in 70% of cases. If, in old age, a mutation in leukaemia-specific genes such as RUNX1 also occurs, leukaemia develops. The samples analysed here are from the largest patient group yet studied worldwide, as this disease is very rare: only in person in 200,000 develops congenital neutrophenia, of which 10-15% contract leukaemia at some point in their lives. At the Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), held in New Orleans, the two researchers received the Best of ASH Abstract award. The outcomes of leukaemogenesis are now to be analysed in functional studies on haematopoietic stem cells and using an ips model. Identifying signal pathways in blood cells In order to enhance understanding of how the blood-forming cells develop, the team is comparing healthy individuals and those with neutropenia with regard to the intracellular signal pathways that are activated by G-CSF and that result in neutrophilic differentiation. The research group has already discovered two new G-CSF receptor signal molecules: transcription factor LEF1 and adaptor protein HCLS1. Knowing how these proteins are regulated may prove useful in the treatment of neutropenia or leukaemia. Connection discovered between growth factor and molecules Some time ago, in 2009, the team discovered that vitamin B3 activates granulopoiesis in healthy individuals, thus increasing the number of white blood cells. Vitamin B3 (nicotinamide) is the precursor of the molecule nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). NAD+ activates not only metabolic mechanisms but also the enzyme sirtuin 1. In turn, by means of deacetylation of certain factors, sirtuin stimulates the production of growth factor G-CSF and the receptor needed to achieve this (G-CSFR) on the cell wall. This causes sufficient numbers of stem cells to develop into granulocytes. Vitamin B3 is, therefore, an alternative to the previous treatment with growth factor G-CSF, which neutropenia patients need to inject subcutaneously on a daily basis to strengthen their immune system. Apart from vitamin B3, there are also small inhibitor molecules that regulate acetylation and are already the subject of clinical studies. If it emerges that acetylation status plays a part in the differentiation of cells and the aetiology of leukaemia, therapy may soon be available, Professor Skokowa comments. Whether vitamin B3 can be utilized in the reprogramming and differentiation of ips cells, thus obviating the need for the use of retroviral vectors, is currently being tested by Dr Tatsuya Morishima and Azadeh Zahabi, who joined Professor Skokowa s team at the end of Dr Morishima, who was previously based at the Center for ips Cell Research and Application and the Department of Pediatrics at Kyoto University in Japan, came over here with his family specifically to carry out his research with us, says the 38-year-old medical professional. Skokowa J, Klimiankou M, Klimenkova O, Lan D, Gupta K, Hussein K, Carrizosa E, Kusnetsova I, Li Z, Sustmann C, Ganser A, Zeidler C, Kreipe HH, Burkhardt J, Grosschedl R, Welte K. Interactions among HCLS1, HAX1 and LEF-1 proteins are essential for G-CSF-triggered granulopoiesis. Nat Med. 2012, 18: Skokowa J, Lan D, Thakur BK, Wang F, Gupta K, Cario G, Brechlin AM, Schambach A, Hinrichsen L, Meyer G, Gaestel M, Stanulla M, Tong Q, Welte K. NAMPT is essential for the G-CSF-induced myeloid differentiation via a NAD(+)-sirtuin-1-dependent pathway. Nature Medicine 2009, 15: Skokowa J, Fobiwe JP, Dan L, Welte K. Neutrophil Elastase is Severely Downregulated in Severe Congenital Neutropenia (CN) Independent of ELA2 or HAX1 Mutations but Dependent on LEF-1. Blood. 2009, 114:

6 6 rebirth News Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings Neue Methoden des Genome Engineering: Effiziente rückstandslose Genkorrektur in induzierten pluripotenten Stammzellen New techniques in genome engineering: efficient footprintless gene correction in induced pluripotent stem cells Randi Diestel, Sylvia Merkert, Ulrich Martin (RG Lung Regeneration and Repair, LEBAO, HTTG) Im Januar 2014 wurde ein Teil der gerade abgeschlossenen Dissertation von Sylvia Merkert, ehemalige Studentin des PhD-Programms Regenerative Sciences, im neuen Open Access Journal der International Society for Stem Cell Research (ISSCR) Stem Cell Reports veröffentlicht. Die Autoren um Dr. Sylvia Merkert und Prof. Ulrich Martin beschreiben einen Weg, effizient und rückstandslos genetische Modifikation in menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (ips-zellen) einzuführen. So lässt sich z.b. in ips-zellen von Patienten mit genetisch bedingten Erkrankungen die zugrunde liegende Mutation korrigieren und die Wildtyp-Variante eines Gens wiederherstellen. Dies war in humanen pluripotenten Stammzellen bisher nur bedingt ohne Einfügen fremder DNA-Sequenzen und zusätzlicher Selektionstechniken möglich; Merkert et al. erreichen dabei nun aber eine Effizienz von bis patientenspezifischer zu 1,6 %. Gentherapie. Das Wissen um das riesige Potenzial von ips-zellen für die Entwicklung zellulärer Therapien und für die biomedizinische Forschung ist inzwischen weit verbreitet. Essenziell für den medizinischen Einsatz von ips-zellen ist die Möglichkeit, die pluripotenten Stammzellen genetisch zu modifizieren. So können Selektions- und Reportergene eingebracht und krankheitsspezifische Transgene überexprimiert werden. Auch die Korrektur von Gendefekten in patientenspezifischen ips- Zellen ist möglich. Bisher fand dazu häufig konventioneller viraler oder nicht-viraler Gentransfer Verwendung, diese Methoden bergen aber das Risiko zufälliger Integration in das Genom, was zu unkontrollierbarer Expression und Silencing des Transgens führen kann. In den letzten Jahren wurden nun allerdings neue Methoden des Genome Engineering entwickelt, mit denen solche Risiken und Limitationen minimiert werden können. So erlaubt es der Einsatz von Zinkfinger-Nukleasen (ZFN), transcription activator-like effector nucleases (TALEN) oder des CRISPR/Cas-Systems, das bisher extrem ineffiziente sogenannte Gentargeting über homologe Rekombination um ein vielfaches effizienter durchzuführen. Diese Designer-Nukleasen bestehen aus sequenzspezifischen DNA-Bindedomänen bzw. RNA-Sequenzen sowie einer unspezifischen Nuklease. Sie erlauben eine gezielte Modifikation des Genoms und das Einfügen von Transgenen in definierten genomischen Regionen und ermöglichen eine gut definierten Lokus des menschlichen Genoms (Safe harbour locus), AAVS1, ermöglicht und damit eine sichere und stabile Genexpression erzielt. Dieses Protokoll erlaubt es außerdem, durch die Verwendung von einzelsträngigen Donor-Oligonukleotiden und TALENs, einzelne Basenpaare im Genom gezielt zu verändern. Und das Beste daran: Bis zu 1,6 % Targeting-Effizienz werden dabei erreicht, bisher einmalig. Diese hohe Effizienz ermöglicht die Identifikation der getargeteten Zellen Erstmals TALEN-basiertes durch direktes PCR Screening, ganz ohne Fluoreszenzmarker oder Antibiotikaselektion; rückstandsloses ein Genetargeting in humanen ips-zellen Durchbruch für die Entwicklung neuartiger Konzepte für ips-zell-basierte ex vivo Gentherapien. Aus ohne Notwendigkeit diesem Grund wurde die entwickelte Methode in der Dissertation von Sylvia Merkert auch gleich für eine Vorselektion. angewendet, und zwar für die Korrektur der F508del-Mutation in ips-zellen, die aus Patienten mit Zystischer Fibrose hergestellt wurden. Alles in allem ein großer Schritt in Richtung risikominimierter, gut vorhersagbare stabile Transgenexpression. Allerdings war auch diese Methode in ips-zellen noch nicht ausreichend effizient, so mussten typischerweise zusätzliche Gene für eine spätere Antibiotikaselektion der erfolgreich getargeteten Zellen eingebracht werden. Dies birgt zum einen zusätzliche Probleme für potenziell klinisch anwendbare ips-zellen, vor allem aber ist rückstandslose Korrektur von Gendefekten im Patienten damit kaum möglich. Efficient Designer Nuclease-Based Homologous Recombination Enables Direct PCR Screening for Footprintless Targeted Human Pluripotent Stem Cells ist der Titel der Publikation von Merkert Für Für Optimierungszwecke Optimierungszwecke verwendetes verwendetes egfp/redstar-reporter egfp/redstar-reporter System. System. et al., in der erstmals ein TALEN-basiertes rückstandsloses Genetargeting in humanen ips- Die ZFN-vermittelte homologe Rekombination führt zur Integration des kernlokalisierten RedStar Fluoreszenzproteins Die ZFN-vermittelte in das homologe egfp einer Rekombination ips-reporterzelllinie. führt zur Erfolgreich Integration getargetete des kernlokalisierten ips-zellen RedStar Zellen ohne Notwendigkeit für eine Vorselektion der genetisch modifizierten Zellen über FACS verlieren Fluoreszenzproteins dadurch ihre grüne in das Fluoreszenz egfp einer und ips-reporterzelllinie. zeigen einen roten Zellkern. Erfolgreich 6 Tage getargetete nach Trans-iPS-Zellefektion verlieren der ips-zellen dadurch ihre zeigt grüne die Analyse Fluoreszenz mittels Durchflusszytometrie und zeigen einen roten in diesem Zellkern. Fall 6 eine Tage klare nach Transfektion oder Antibiotikaresistenzen gezeigt werden Population der ips-zellen von 1,2 zeigt % egfp die Analyse neg RedStar mittels pos ips Durchflusszytometrie Zellen. in diesem Fall eine klare Population konnte. von Hierzu wurde ein ZFN/TALEN-basiertes egfp/redstar 1,2 % neg reporter RedStarsystem pos ips Zellen. used for purposes of optimization. Targeting-Protokoll für humane pluripotente ZFN-mediated homologous recombination leads to the integration of the nuclear-localized Stammzellen entwickelt, welches die effiziente RedStar fluorescence protein in the egfp of an ips reporter cell line. This results in successfully selektionslose Integration von Transgenen in targeted ips cells losing their green fluorescence and exhibiting a red cell nucleus. In this case, einen gut definierten Lokus des menschlichen six Referenz: days after the transfection of the ips cells, flow cytometry analysis reveals a distinct population of 1.2% egfp neg RedStar pos ips cells. und damit eine sichere und stabile Genexpressi- Genoms (Safe harbour locus), AAVS1, ermöglicht Merkert S, Wunderlich S, Bednarski C, Beier J, Haase A, Dreyer AK, Schwanke K, Meyer J, Göhring G, Cathomen T, Martin U. Efficient Designer Nuclease-Based Homologous Recombination Enables Direct PCR Screening for Footprintless Targeted Human Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports 2014;2, no. 1:107.

7 rebirth News on erzielt. Dieses Protokoll erlaubt es außerdem, durch die Verwendung von einzelsträngigen Donor-Oligonukleotiden und TALENs, einzelne Basenpaare im Genom gezielt zu verändern. Und das Beste daran: Bis zu 1,6 % Targeting- Effizienz werden dabei erreicht, bisher einmalig. Diese hohe Effizienz ermöglicht die Identifikation der getargeteten Zellen durch direktes PCR Screening, ganz ohne Fluoreszenzmarker oder Antibiotikaselektion; ein Durchbruch für die Entwicklung neuartiger Konzepte für ips-zell-basierte ex vivo Gentherapien. Aus diesem Grund wurde die entwickelte Methode in der Dissertation von Sylvia Merkert auch gleich angewendet, und zwar für die Korrektur der F508del-Mutation in ips-zellen, die aus Patienten mit Zystischer Fibrose hergestellt wurden. Alles in allem ein großer Schritt in Richtung risikominimierter, patientenspezifischer Gentherapie. In January 2014, part of the recently completed dissertation by Sylvia Merkert, a former student on the Ph.D. programme in Regenerative Sciences, was published in Stem Cell Reports, the new open-access journal of the International Society for Stem Cell Research (ISSCR). Dr Merkert, Professor Ulrich Martin and their co-authors describe an efficient and footprintless means of introducing genetic modification into human induced pluripotent stem cells (ips cells). In ips cells derived from patients with genetic diseases, for example, the underlying mechanism can be corrected and the wild-type variant of a gene restored. Previously, this had been possible only to a limited extent in human pluripotent stem cells without inserting foreign DNA sequences and without additional selection techniques; however, Merkert et al. have now achieved efficiency of up to 1.6%. Awareness of the vast potential of ips cells for the development of cellular therapies and for biomedical research is now widespread. If ips cells are to be used for medical purposes, it is essential that these pluripotent stem cells can be genetically modified. In this way, both selection and reporter genes can be introduced and disease-specific transgenes overexpressed. The correction of gene defects in patient-specific ips cells is also possible. To date, frequent use has been made of conventional viral or non-viral gene transfer; however, these methods entail the risk of random integration into the genome, which may lead to uncontrollable expression and silencing of the transgene. In recent years, however, new genome-engineering techniques have been developed that enable the risks and limitations of this nature to be minimized. For the first time, TALEN-based footprintless gene targeting in human ips cells without any need for preselecting. For example, the use of zinc finger nucleases (ZFNs), transcription activator-like effector nucleases (TALEN) or the CRISPR/Cas system allows gene targeting by means of homologous recombination hitherto extremely inefficient to be carried out far more efficiently. These designer nucleases consist of sequence-specific DNA binding domains or RNA sequences, and an unspecific nuclease. They allow targeted modification of the genome and the insertion of transgenes into defined genomic regions, as well as enabling predictable and stable transgene expression. When applied to ips cells, however, the efficiency of even this method proved as yet insufficient so that, typically, additional genes had to be introduced for subsequent antibiotic selection of the successfully targeted cells. This entails a twofold difficulty: it creates additional problems as regards cells with potential for clinical use and, more seriously, there is virtually no scope for footprintless correction of gene defects in patients. Efficient Designer Nuclease-Based Homologous Recombination Enables Direct PCR Screening for Footprintless Targeted Human Pluripotent Stem Cells is the title of the publication by Merkert et al. in which, for the first time, TALEN-based Zukünftige Anwendung von TALEN-basierten Genmodifikationen in ips-zellen. Future application of TALEN-based gene editing in ips cells. footprintless gene targeting in human ips cells is demonstrated without any need for preselecting the genetically modified cells by means of FACS or antibiotic resistance. This involved developing a ZFN/TALEN-based targeting protocol for human pluripotent stem cells, which makes possible efficient, non-selective integration of transgenes into a well-defined locus of the human genome ( safe harbour locus), namely AAVS1, thus achieving safe and stable gene expression. The protocol also allows, through the use of single-stranded donor oligonucleotides and TALENs, individual base pairs in the genome to be specifically altered. And the best thing about it is that a hitherto unprecedented targeting efficiency of up to 1.6% is attained. This high efficiency level allows the identification of targeted cells by means of direct PCR screening, without any need for fluorescence markers or antibiotic selection; a breakthrough for the development of novel approaches to ips cell-based ex vivo gene therapy. For this reason, the technique devised was immediately applied for Sylvia Merkert s dissertation: specifically, to correct the F508del mutation in ips cells derived from patients with cystic fibrosis. All told, this represents a major step towards risk-minimized, patient-specific gene therapy. Reference: Merkert, S., Wunderlich, S., Bednarski, C., Beier, J., Haase, A., Dreyer, A.-K., Schwanke, K., Meyer, J., Göhring, G., Cathomen, T., and Martin, U Efficient Designer Nuclease-Based Homologous Recombination Enables Direct PCR Screening for Footprintless Targeted Human Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports 2, no. 1:107.

8 8 rebirth News Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings Myosinmotor: Lage des Wirkstoffmoleküls in der Bindungstasche. Myosin motor: Site of the drug molecule in the binding pocket. von Minuten wieder richtig gefaltet wurde und seine Funktion wieder erlangte. Reaktivator für zerstörtes Myosinmotorprotein gefunden Reactivator for destroyed myosin motor protein found Enzym wieder belebt Enzyme revitalized Dietmar Manstein (Institute for Biophysical Chemistry, MHH), Denis Hilfiker-Kleiner (RG Endogenous Regeneration Mechanisms of the Heart, Department of Cardiology and Angiology, MHH), Camilla Krause (REBIRTH Business Management) In einem Forschungsprojekt im Rahmen des Exzellenzclusters REBIRTH haben Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover nun erstmals eine Substanz entdeckt, die einem zerstörten Protein seine enzymatische Aktivität zurückverleiht: Das Team um Professor Dr. Dietmar Manstein, MHH-Institut für Biophysikalische Chemie, und Professorin Dr. Denis Hilfiker-Kleiner, MHH- Klinik für Kardiologie und Angiologie, entdeckte, dass der Wirkstoff EMD den Myosinmotor reaktiviert, der für die Muskelbewegung sorgt. Das ist der erste bekannte Wirkstoff, der in der Lage ist, ein Protein zu stabilisieren, die Aktivität zu verstärken und dafür zu sorgen, dass sich das Protein, nachdem es entfaltet wurde, wieder richtig zurückfaltet, sagt Professor Manstein. Proteine dienen in unserem Körper als Katalysatoren von Stoffwechselreaktionen, als strukturgebende Bausteine, molekulare Maschinen und Motoren. Im Alter nehmen sowohl die Produktion neuer Proteine als auch die Leistungsfähigkeit körpereigener Reparaturmechanismen ab. Die Aktivität, Genauigkeit und strukturelle Integrität von Proteinen wird dadurch zunehmend verringert, betont der Leiter des Instituts für Biophysikalische Chemie. Mit dem Wirkstoff könnten die damit verbundenen Alterungsprozesse aufgehalten werden. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher nun in dem Online- Journal elife, das 2012 von der Max-Planck- Gesellschaft, dem britischen Welcome Trust und dem amerikanischen Howard Hughes Medical Institute eingerichtet worden war. Myosinmotor springt wieder an Das Team um Professor Manstein untersucht Substanzen, die an sogenannte allosterische Taschen im Myosinmotor binden, um so gezielt seine Funktion zu verändern. Mit Röntgenkristallstrukturanalysen, Mutationsversuchen und computergestützten Simulationen stellten die Wissenschaftler fest, an welcher Stelle des Proteins das EMD bindet. In weiteren Versuchen beobachteten sie eine überraschende Veränderung: Normalerweise verliert das isolierte Protein recht schnell seine Motoraktivität. Geben die Forscher jedoch das Wirkstoffmolekül EMD dazu, behält das Protein seine Aktivität. Selbst inaktives Protein wird durch den Wirkstoff wieder aktiviert. Die Forscher erhitzen es auf 51 Grad Celsius, um so die Struktur sowie die Funktion des Proteins absichtlich zu zerstören. Die anschließende Zugabe von EMD sorgte dafür, dass der Myosinmotor innerhalb Die Forscher gingen noch einen Schritt weiter: Das Team um Professorin Hilfiker-Kleiner untersuchte, ob die Zugabe von EMD zu durch Hitze gestressten Herzmuskelzellen Auswirkung auf die Zellen hat. Wir konnten feststellen, dass der Wirkstoff die Herstellung eines für Herzschwäche typischen Stressmarkers unterdrückt, sagt Professorin Hilfiker-Kleiner. Der Effekt ist aber sehr kurzfristig und wird schnell kompensiert. Vermutlich greifen hier Schutzmechanismen, damit die Zellen nicht überlastet werden. Professor Manstein ergänzt: Theoretisch könnte man nach einem Herzinfarkt oder bei einer Herzschwäche mit EMD das verbleibende funktionstüchtige Gewebe zumindest für einige Zeit stärken, ohne dass der Herzmuskel mehr Energie dafür benötigt. Auch der Einsatz bei der Lagerung von Spenderherzen auf Eis könnte sinnvoll sein, um für die Integrität des Muskelgewebes zu sorgen. EMD ist eine von der Merck KGaA in Darmstadt für Forschungszwecke zur Verfügung gestellte Substanz. An der MHH untersuchten zudem Professorin Dr. Theresia Kraft und Professor Dr. Bernhard Brenner, MHH-Institut für Molekular- und Zellphysiologie, REBIRTH RG Large Animal Models, physiologische Veränderungen am Herzmuskel, die von EMD verursacht worden waren. In a research project as part of the REBIRTH Cluster of Excellence, researchers at Hannover Medical School have now, for the first time, discovered a substance that restores the enzymatic activity of a destroyed protein. The team led by Professor Dietmar Manstein (the director of MHH s Institute of Biophysical Chemistry) and Professor Denis Hilfiker-Kleiner (from MHH s Department of Cardiology and Angiology) discovered that the drug EMD reactivates the myosin motor that is responsible for muscular movement. This is the first active agent known to be able to stabilize a protein, to enhance its activity and to ensure that the protein refolds correctly after unfolding, says Professor Manstein.

9 rebirth News Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings In our bodies, proteins act as catalysts of metabolic reactions, and as structural building blocks, molecular machines and motors. As we age, both the production of new proteins and the efficiency of the body s own repair mechanisms declines. The activity, precision and structural integrity of proteins are progressively reduced, stresses Professor Manstein. This agent could enable the associated ageing processes to be halted. The researchers are now publishing their findings in the online journal elife, established in 2012 by the Max Planck Society, the UK s Welcome Trust and the US-based Howard Hughes Medical Institute. Restarting the myosin motor The team headed by Professor Manstein investigates substances that bind to what are known as allosteric pockets in the myosin motor in order to specifically change its function. Using X-ray crystallography, mutation experiments and computer-assisted simulations, the scientists found out which site of the protein the EMD molecule binds to. In further experiments, they observed a surprising change: usually, the isolated protein loses its motor activity relatively quickly. However, when the researchers added the EMD molecule, the protein maintained its activity. Even inactive protein is reactivated by this agent. The researchers heated it to 51 degrees Celsius in order to deliberately destroy the protein s structure and function. Subsequently adding EMD ensured that, within minutes, the myosin motor was correctly refolded again and its function restored. The researchers went one step further: the team led by Professor Hilfiker-Kleiner investigated whether the addition of EMD to heatstressed cardiac myocytes influences the cells. We were able to observe that the agent suppresses the production of a typical stress marker for cardiac insufficiency, says Professor Hilfiker- Kleiner. However, the effect is very short-lived and is soon compensated for. It s probable that other protective mechanisms come into play here so that the cells are not overstressed. And Professor Manstein adds: In theory, EMD could be used after a heart attack or in cases of cardiac insufficiency to at least temporarily strengthen the remaining properly functioning tissue without the cardiac muscle requiring more energy for this purpose. Another useful application could be the ice storage of donor hearts, where it would maintain the integrity of the muscle tissue. EMD is a substance made available by Merck KGaA in Darmstadt for research purposes. It is also being investigated at MHH by Professor Theresia Kraft and Professor Bernhard Brenner (MHH Institute of Molecular and Cell Physiology. REBIRTH RG Large Animial Models), who are studying physiological changes to cardiac muscle caused by EMD REBIRTH Forscher an europäischer Bank für induzierte pluripotente Stammzellen beteiligt REBIRTH researchers involved in European bank for induced pluripotent stem cells Nils Hoppe (RG Ethical and Legal Dimensions), Camilla Krause (REBIRTH Business Management) Forscher aus zahlreichen Forschungsprogrammen in Europa stellen derzeit induzierte pluripotente Stammzellen (ips-zellen) von Hunderten verschiedener Spender her. Jedes Programm hat sein eigenes Forschungsziel. Da die Forscher mehr ips-zellen produzieren können als für das individuelle Projekt benötigt wird, ist es möglich, diese Zellen auch anderen Wissenschaftlern zur Verfügung zu stellen. In einem von der Innovative Medicines Initiative (IMI) der Europäischen Union mit 35 Millionen Euro geförderten Verbundprojekt arbeiten 26 Organisationen daran, eine europaweit führende Stammzellbank für induzierte pluripotente Stammzellen ( European Bank for induced pluripotent Stem Cells, EBiSC) zu etablieren. An der Initiative beteiligt sind Mitglieder der nationalen Verbände forschender Pharmaunternehmen (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, EF- PIA), kleine und mittelständische Unternehmen (KMU) sowie Hochschulen. In der Stammzellbank können ips-zellen aus europäischen Forschungsprogrammen unter Berücksichtigung international akzeptierter Qualitätsmerkmale zentral gelagert, katalogisiert und der Wissenschaft und Industrie zur Erforschung von Krankheiten und Entwicklung neuer Therapien zur Verfügung gestellt werden. Dabei wird die Einverständniserklärung des Gewebespenders sowie die Gesetzgebung des entsprechenden Landes berücksichtigt werden. So soll ein Grundgerüst für eine robuste, zuverlässige Versorgungskette errichtet werden. Unsere Einbindung bestätigt, dass unser Konzept auf höchsten Niveau zur Anwendung gebracht werden kann. Das Konsortium umfasst Europas führende Stammzellforscher und Experten in ergänzenden Fachgebieten wie Datenmanagement, Rechtswissenschaften und den Geisteswissenschaften. Auch die REBIRTH Unit Ethical and Legal Dimension begleitet das Projekt. Die Unit arbeitet empirisch, um den Einfluss unterschiedlicher Regulierungsansätze in der tagtäglichen Arbeit mit ips-zellen zu beschreiben und erarbeitet auf dieser Basis ein europaweit anwendbares Governance-Framework für das Stammzell-Banking. In EBiSC bringen wir das hannoversche Modell aus REBIRTH in den europäischen Kontext: Ethische und rechtliche Expertise wird tief in ein lebenswissenschaftliches Projekt eingebettet und generiert evidenzbasierte Handlungsempfehlungen für die Stammzellbank und neues Wissen für die Regulierungswissenschaften. Unsere Einbindung in diese Projekte bestätigt, dass unser Konzept auf höchstem Niveau erfolgreich zur Anwendung gebracht werden kann, sagt Professor Hoppe von der Leibniz Universität Hannover. Die Ergebnisse der Forschungsarbeiten mit den EBiSC-Zellen sollen nach und nach in einem Online-Portal vorgestellt werden, um die Arzneimittelentwicklung und Gesundheitsforschung voranzubringen. Scientists from numerous European-based research programmes are currently producing induced pluripotent stem cells (ips cells) donated by hundreds of different people. Each programme has its own research aims. As the researchers are able to produce more ips cells than are required for their specific projects, it is possible to make these cells available to other scientists as well. In a collaborative project funded to the tune of 35 million euros by the European Union s Innovative Medicines Initiative (IMI), 26 organizations are working on setting up the European Bank for Induced Pluripotent Stem Cells (EBiSC), the continent s leading facility of its type. Involved in the initiative are members of the European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA), small and medium-sized enterprises (SMEs) and higher-education centres. This stem cell bank will enable ips cells from European research programmes to be centrally stored and catalogued in line with internationally recognized quality characteristics, and made

10 10 rebirth News l from page 9 Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings MHH-Forscher gewinnen neue Erkenntnisse zur Entstehung und Therapie von Leukämie MHH researchers gain new insights into the origin and therapy of leukaemia Jan-Henning Klusmann, Stephan Emmrich (Department of Paediatric Haematology and Oncology, MHH) Prof. Nils Hoppe Wissenschaftler der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) konnten neue Erkenntnisse zur Therapie von Leukämie (Blutkrebs) gewinnen. Sie veröffentlichten dazu zwei Arbeiten in der Fachzeitschrift "Leukemia". Scientists at Hannover Medical School s (MHH) Department of Paediatric Haematology and Oncology have obtained new findings useful for leukaemia therapy. They have published them in two papers in the specialist journal Leukemia. available to the scientific and industrial communities with a view to researching diseases and developing new therapies. Both the tissue donor s declaration of consent and the legislation in a given country will be taken into consideration. The aim here is to establish a basic framework for a robust, reliable supply chain. Our integration is confirmation that our approach can be successfully applied at the highest level. The consortium includes Europe s leading stem cell researchers and experts in complementary disciplines such as data management, law and the humanities. REBIRTH s unit on Ethical and Legal Dimensions will also provide the project with ongoing support. This unit will operate empirically in order to describe the influence of different approaches to regulation in daily work with ips cells and shall, on this basis, draw up a governance framework for stem cell banking that can be applied throughout Europe. Within EBiSC, we shall be placing the Hannover-based REBIRTH model in a European context: ethical and legal expertise is to be thoroughly incorporated into a life sciences project, and will generate evidencebased recommendations for the stem cell bank and new knowledge for the regulatory sciences. Our integration within these projects is confirmation that our approach can be successfully applied at the highest level, says Professor Hoppe of the Leibniz University of Hannover. The findings of research activities with the EBiSC cells are to be progressively presented in an online portal in order to step up the drug development process and healthcare research. Down-Syndrom-Leukämie: Eosinophile gehen aus Leukämiezellen hervor Down s syndrome-associated leukaemia: leukaemia cells give rise to eosinophilic cells Anhand einer interessanten klinischen Beobachtung konnten die Forscher um Dr. Klusmann neue Einblicke in die Leukämieentstehung und die normale Blutbildung gewinnen. Wir haben festgestellt, dass ein Teil der Kinder mit Down Syndrom und Leukämie eine Vermehrung von Eosinophilen im Blut aufweist. Diese weißen b Day 11 Day 0 CD34+ cells GATA1s Blutzellen sind normalerweise nur bei Allergien oder bei Parasitenbefall vermehrt. Frau Dr. Maroz, die auf Grundlage dieser Arbeiten im November 2012 promoviert hat (Dr. rer. nat.), konnte den Nachweis erbringen, dass bei Kindern mit Down Syndrom Leukämie die Eosinophilen aus den eigentlichen Leukämiezellen hervorgehen. Patient 1 Patient 2 Patient 3 Abb.1: Nabelschnurblut-Stammzellen eines gesunden Spenders (CD34+ cells) oder leukämische Blasten (Patient 1-3) jeweils an Tag 0 und 11 der in vitro Kultur nach Giemsa Färbung. Auffällig ist die hohe Zahl granulärer Blasten in den Patientenproben. Fig. 1: Umbilical cord blood stem cells from a healthy donor (CD34+ cells) or leukaemic blasts (patients 1-3) on day 0 and day 11 of in vitro culture following Giemsa staining. The large number of granular blasts in specimens from the patients is noteworthy.

11 rebirth News Micro RNA mir-9 kann Wachstum unreifer Leukämiezellen unterdrücken Micro RNA mir-9 can suppress growth of immature leukaemia cells Von links/from left: Dr Stephan Emmrich and Dr Jan-Henning Klusmann in the lab. Sie trugen die gleiche Gen-Mutation wie die Leukämiezellen. Wir untersuchten das mutierte Gen genauer und konnten zum einen eine neue Erklärung finden, wie das Gen zur Leukämieentstehung beiträgt. Zum anderen entdeckten wir eine bisher unbekannte Rolle bei der Bildung von Eosinophilen. Aus den Erkenntnissen konnten wir eine neue Therapieoption bei Kindern mit Down Syndrom Leukämie entwickeln und im Reagenzglas testen. Weitere Untersuchungen werden zeigen, ob wir so in Zukunft das Überleben der Kinder verbessern können. An interesting clinical observation enabled researchers led by Dr Jan-Henning Klusmann to gain new insights into the causes of leukaemia and into normal blood formation. We noted that some of the children with Down s syndrome und leukaemia exhibit a proliferation of eosinophilic cells in the blood. These white blood cells are usually present in increased levels only in response to allergy or parasitic infestation. Dr Maroz who earned her doctorate in natural sciences (Dr. rer. nat.) in November 2012 on the strength of this work was able to demonstrate that, in children with Down s syndrome-associated leukaemia, these eosinophilic cells develop from the actual leukaemia cells themselves; they carried the same genetic mutation as the leukaemia cells. We investigated the mutated gene more closely and were able to arrive at a new explanation as to how this gene contributes to the development of leukaemia. Additionally, we discovered that it plays a (previously unknown) role in the formation of eosinophilic cells. These findings enabled us to develop a new therapy option for children with Down s syndrome-associated leukaemia and test it in vitro. Further investigations will show whether this helps us to improve these children s survival. In einem gemeinsamen Projekt der Forschungsgruppen aus der pädiatrischen Hämatologie/ Onkologie in Hannover und Rotterdam (Erasmus Medical Center Rotterdam) konnte die große Bedeutung von kleinen RNAs (micrornas) bei der Leukämieentstehung verdeutlicht werden. Die internationale Zusammenarbeit hat es ermöglicht, das bisher größte microrna-screening bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie durchzuführen. Bei einer Leukämie kommt es zu einer bösartigen Vermehrung von unreifen Blutzellen, die die normalen Blutzellen verdrängen. So können wichtige Funktionen im Körper durch die normalen Blutzellen nicht mehr ausgeführt werden. In dem Screening konnten die Forscher eine microrna identifizieren (mir-9), die bei einer Subgruppe der Leukämien das bösartige Wachstum der unreifen Zellen unterdrückt. Dr. Emmrich, der im Juni 2013 anhand dieser Arbeit promovierte, konnte auch direkt den Mechanismus erklären. Die micrornas bringt die unreifen Leukämiezellen zur Ausreifung. Dadurch können sie sich nicht mehr vermehren. Zurzeit werden unterschiedliche Therapien basierend auf micrornas bei verschiedenen Erkrankungen erprobt. Vielleicht kann in Zukunft die Änderung der microrna Expression auch bei Leukämien therapeutisch eingesetzt werden. mir-9 Kasumi Abb.2: Nacktmäuse weisen nach subkutaner Injektion von mir-9 transgenen Leukämiezellen keine oder verkleinerte Tumoren auf. Rechtsseitige Giemsa-Färbungen von Kontroll- (Oben) oder mir-9 überexprimierenden Zellen (Unten) zeigen veränderte Morphologie der Zellmembranen. Fig. 2: Following subcutaneous injection of mir-9 transgenic leukaemia cells, tumours in nude mice are either absent or smaller. Giemsa staining (on the right side) of control cells (top) or mir-9 overexpressed cells (bottom) shows the altered morphology of the cell membranes. In a joint project involving research teams from the Department of Paediatric Haematology and Oncology in Hannover and the Erasmus Medical Center Rotterdam, the important role of short RNA molecules (micrornas) in the development of leukaemia was highlighted. International collaboration has enabled the thus-far largest-scale screening programme for children with acute myeloid leukaemia to be conducted. Leukaemia involves a malignant proliferation of immature blood cells, which crowd out the normal blood cells. This prevents the normal blood cells from carrying out important functions in the body. In the screening process we identified a microrna (mir-9) which suppresses the malignant growth of immature cells in a subgroup of leukaemia types. Dr Emmrich, who obtained his doctorate in June 2013 based on this work, was also able to directly explain the mechanism: the micrornas cause the immature leukaemia cells to mature, which means they can no longer proliferate. At present, different therapies based on micrornas are being tested in relation to various diseases. It may be that the change in microrna expression can, in the future, be therapeutically exploited for leukaemia as well. Further information is available from Dr Jan-Henning Klusmann, Department of Paediatric Haematology and Oncology, Tel. +49 (0) , Publications: Emmrich S*, Katsman-Kuipers JE*, Henke K, Khatib ME, Jammal R, Engeland F, Dasci F, Zwaan CM, den Boer ML, Verboon L, Stary J, Baruchel A, de H, V, Danen-van Oorschot AA, Fornerod M, Pieters R, Reinhardt D, Klusmann JH*, van den Heuvel-Eibrink MM*, *contributed equally. mir-9 is a tumor suppressor in pediatric AML with t(8;21). Leukemia 2013 Maroz A, Stachorski L, Emmrich S, Reinhardt K, Xu J, Shao Z, Kabler S, Dertmann T, Hitzler J, Roberts I, Vyas P, Juban G, Hennig C, Hansen G, Li Z, Orkin S, Reinhardt D, Klusmann JH. GATA1s induces hyperproliferation of eosinophil precursors in Down syndrome transient leukemia. Leukemia 2013

12 12 rebirth News Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings Von links/from left: Robert Zweigerdt, Sarah Konze, Falk Bütter, Ruth Olmer, Hanna Möller Kulturbedingungen verstehen Understanding culture conditions Falk Büttner (RG Stem Cell Glycomics and Proteomics), Robert Zweigerdt (RG Mass Production of Pluripotent Stem Cells and Derivates) Wie verhalten sich humane induzierte pluripotente (hipscs) und embryonale Stammzellen (hescs) in 2D- bzw. 3D-Kulturbedingungen? Um diese Frage zu beantworten, haben die Forscher der REBIRTH Units Stem Cell Glycomics and Proteomics und Mass Production of Pluripotent Stem Cells and Derivates das Proteom und Transkriptom von hipscs und hescs auf Veränderungen untersucht, die sich durch den Wechsel von der konventionellen, adhärenten Kultur (2D) zur Suspensionskultur als Spheroide (3D) ergeben. Die Suspensionskultur bietet viele Vorteile: Insbesondere eignet sie sich sehr gut um Zellen in größerem Maßstab, etwa für regenerative Therapien, zu züchten. Wir wollen die Unterschiede der beiden Kulturmethoden verstehen, denn es treten immer wieder Probleme bei der Proliferation und Differenzierbarkeit auf, erklärt Dr. Robert Zweigerdt, REBIRTH Unit Mass Production of Pluripotent Stem Cells and Derivates. Die Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass in Suspensionskulturzellen die Protease Calpain aktiv ist, die insbesondere die Proteine E-Cadherin und β-catenin schneidet. Diese Proteine sind am Aufbau der Zell-Zell-Kontakte über adhärente Verbindungen (Adherens Junctions) beteiligt. Die Protease Calpain setzt die beiden Proteine durch proteolytischen Verdau aus den Zell-Zell-Verbindungen frei. Die Verbindungen lösen sich auf. Offensichtlich unterscheiden sich daher die Zellinteraktionen bei adhärenten Zellen in 2D-Kultur zu denen innerhalb der Zellverbünde (Spheroide), die in der Suspensionskultur auftreten. β-catenin hat in den Zellen noch eine weitere wichtige Rolle: Es ist ein Signalmolekül des Wnt- Signalwegs, der die Differenzierung von Stammzellen bewirkt. Daher könnte eine Freisetzung von β-catenin aus den adhärenten Verbindungen eine Aktivierung des Wnt-Signalwegs und damit die Differenzierung der Kulturzellen zur Folge haben. Dem scheinen die Zellen jedoch gegenzusteuern, denn die Forscher beobachteten eine erhöhte Expression von Wnt-Inhibitoren und vermutlich infolgedessen eine verminderte Expression von Wnt-Zielgenen. Wir haben nun einen guten Einblick in die molekularen Veränderungen beim Wechsel von 2D- zur 3D- Kultur erhalten, die für die Verbesserung der 3D- Kulturbedingungen von humanen pluripotenten Stammzellen von Nutzen sein könnte, sagt Falk Büttner, REBIRTH Unit Stem Cell Glycomics and Proteomics. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler nun im Fachmagazin Molecular and Cellular Proteomics. How do human induced pluripotent stem cells (hipscs) and embryonic stem cells (hescs) behave in 2D and 3D culture conditions? To answer this question, researchers from two REBIRTH units those on Stem Cell Glycomics and Proteomics, and on Mass Production of Pluripotent Stem Cells and Derivates examined the proteome and transcriptome of hipscs und hescs for changes that result from the switch from use of conventional, adherent culture (2D) to growing them in suspension culture as spheroids (3D). There are numerous benefits to suspension culture: specifically, it is highly suitable for cultivating cells on a relatively large scale, such as for

13 rebirth News regenerative therapies. We are seeking to understand the differences between these two cultivation techniques, as problems continually arise in terms of proliferation and differentiability, explains Dr Robert Zweigert of the unit on Mass Production of Pluripotent Stem Cells and Derivates. The researchers have now demonstrated that the protease calpain is active in suspension culture cells and, in particular, cleaves the proteins E-cadherin and β-catenin. These proteins are involved in establishing cell-to-cell contacts via adherens junctions. The protease calpain releases these two proteins from the cell-to-cell junctions by proteolytic digestion, and these junctions disintegrate. Evidently, therefore, the cellular interactions between adherent cells in 2D culture differ from those within the cellular complexes (spheroids) that occur in suspension culture. β-catenin has another important function in the cells: it is a signal molecule in the Wnt signalling pathway the pathway that brings about the differentiation of stem cells. Release of β-catenin Abb.: Die Abbildung beschreibt den Effekt von 3D Kulturen von humanen pluripotenten Stammzellen auf die Interaktionen der Zellen untereinander. In 3D Kulturbedingungen wird die zytosolische Domäne des E-Cadherin (rot) durch Clapain (gelb) abgespalten. Dadurch wird die Interaktion von E-Cadherin mit β-catenin und Komponenten des Aktin-Zytoskeletts unterbunden. Dies führt zum Abbau der Adherens Junctions. Stattdessen verteilt sich das E-Cadherin über die gesamte Zelloberfläche und geht homophile Interaktionen mit anderen E-Cadherin Molekülen auf den benachbarten Zellen ein. Dadurch verdichten sich die Zellen zu Spheroiden. Fig.: A model describing the effect of 3D culture on cell-cell interactions in human pluripotent stem cells. Under 3D culture conditions the cytosolic domain of E-cadherin (depicted in red) is cleaved off by calpain (depicted in yellow). Thereby E-cadherin interaction with β-catenin and components of the actin cytoskeleton is abolished, leading to a disassembly of adherens junctions. Instead E- cadherin can distribute over the entire cell surface establishing homophilic interactions with E-cadherin molecules of neighboring cells and thereby leading to compaction of spheroids. from the adherent junctions may therefore lead to the activation of the Wnt signalling pathway and hence the differentiation of cells in culture. It appears, however, that the cells act against this, as the researchers observed enhanced expression of Wnt inhibitors and presumably as a result reduced expression of Wnt target genes. We have now obtained a close look at the molecular alterations that accompany the changeover from 2D to 3D culture alterations that could be useful in improving the 3D culture conditions of human pluripotent stem cells, says Falk Büttner of the REBIRTH unit on Stem Cell Glycomics and Proteomics. The scientists are now publishing their findings in the periodical Molecular and Cellular Proteomics. Publication: Konze SA, van Diepen L, Schroder A, Olmer R, Moller H, Pich A, Weissmann R, Kuss AW, Zweigerdt R, Buettner FF. Cleavage of E-cadherin and beta-catenin by calpain affects Wnt signaling and spheroid formation in suspension cultures of human pluripotent stem cells. Mol Cell Proteomics Epub 2014/02/01. Andreas Kirschning erhält Novartis Lectureship Award 2013/2014 Andreas Kirschning receives Novartis Lectureship Award 2013/2014 Der Novartis Chemistry Lectureship wird an Wissenschaftler verliehen, die herausragende Ergebnisse in den Bereichen der organischen, computergestützten sowie biologisch-orientierten Chemie erzielt haben. Novartis Chemiker können so an den neuesten Entwicklungen auf diesen Gebieten teilhaben. Die Vorträge richten sich an Medizinal- und Prozess-Chemiker von Novartis und sind außerdem zugänglich für Chemiker aus anderen Unternehmen und Universitäten. Andreas Kirschning wird an allen wichtigen Novartis-Forschungszentren wie Basel/CH, Cambridge/US, Emeryville/US, La Jolla/US Vorträge halten. The Novartis Chemistry Lectureship is awarded to scientists in recognition of outstanding contributions to organic and computational chemistry, including applications to biology. It enables Novartis chemists to be aware of the latest advances in these fields. The lectures are aimed at medicinal and process chemists at Novartis, but are also available to chemists from other organizations and universities. Andreas Kirschning will give lectures at all of Novartis major research centres such as Basle in Switzerland, and Cambridge, Emeryville and La Jolla in the US.

14 14 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Von links/from left: Jessica Rößler, Radiana Antarianto, Selina Möbus, Sylvia Merkert, Salma Buddaseth, Kashyap Narayan Krishnasamy 7. Abschlussprüfung im PhD Programm Regenerative Sciences 7. Final exam for the Ph.D. programme Regenerative Sciences Steffi Gomm (Coordination Ph.D. programme Regenerative Sciences) Am 17. Januar fanden die 7. Abschlussprüfungen des PhD Programms Regenerative Sciences statt. Sechs Doktoranden verteidigten erfolgreich ihre Dissertation und erhöhten die Gesamtzahl der Absolventen auf 43. Nun sind alle Mitglieder des zweiten Jahrganges, der im Oktober 2008 gestartet war, Alumni: 16 der ursprünglich 20 gestarteten Studenten schlossen das Programm erfolgreich ab. Im Schnitt dauerte die Promotion 3,6 Jahre, mehr als zwei Drittel der Studenten schlossen ihre Dissertation innerhalb von 3,5 Jahren ab. Die Dissertationen beschäftigten sich mit verschiedenen Aspekten der Regeneration von Herz, Lunge, Leber und Blut. Wir wünschen den neuen PostDocs alles Gute für ihre weitere Laufbahn! Die achte Abschlussprüfung wird am 4. Juli 2014 stattfinden. On 17 January, the final exams of the Ph.D. programme in Regenerative Science took place for the seventh time. Six Ph.D. students successfully graduated, bringing the total number of graduates so far to 43. All members of the second class that started in October 2008 have now become alumni: sixteen out of the original total of 20 members have successfully completed the programme. On average it took 3.6 years, with most of two-thirds of the students having finished their thesis within 3.5 years. The theses covered different aspects of the regeneration of the heart, lungs, liver and blood. We wish the new postdocs all the best for their future career! The eighth cohort of students will graduate from the Ph.D. programme in Regenerative Sciences on 4 July Theses titles QQ Generation of Cystic Fibrosis patientspecific Induced Pluripotent Stem Cells and Genetic Engineering for Cellular Therapies and Medical Research Sylvia Merkert QQ The Role of micrornas in Hepatic Differentiation of Murine and Human Embryonic Stem Cells Selina Möbus QQ Role of Epigenetic Instability in the Transformation of Human Mammary Epithelial Cells Jessica Rößler QQ Immunoregulatory Role of Platelets and Enhancing Platelets Biogenesis with Chemical Modifiers Radiana Antarianto QQ Cellular and Therapeutic Relevance of the Oncogene pp32r1 and its Functional Mutant Salma Buddaseth QQ Regulation of Macrophage Maturation by Notch Signalling Kashyap Narayan Krishnasamy

15 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates BREATH trifft REBIRTH: Lung regeneration and beyond BREATH meets REBIRTH: Lung regeneration and beyond Vom 8. bis 10. Mai veranstalten der Exzellenzcluster REBIRTH und BREATH, der hannoversche Standort des Deutschen Lungen Zentrums (DZL) gemeinsam das internationale Symposium BREATH meets REBIRTH: Lung regeneration and beyond im Schloss Herrenhausen in Hannover. Die sich überschneidenden Forschungsthemen der Verbünde bieten den Teilnehmern die Möglichkeit, sich über aktuelle Themen im Bereich der Lungenforschung und der Regenerativen Medizin zu informieren und auszutauschen. Für Mitglieder des DZL und des Exzellenzclusters REBIRTH ist die Teilnahme an der Veranstaltung kostenfrei. Hochkarätige Wissenschaftler, junge Forscher und Studenten: Über 30 internationale und nationale Wissenschaftler werden ihre aktuellen Forschungsergebnisse bis zu 400 Wissenschaftlern vorstellen. Zentrale Themen sind dabei u.a. die Transplantation, Stammzellforschung, künstliche Organe, Tissue Engineering und Bildgebungsmethoden. Neben den ausgewiesenen Experten der Lungenforschung tauschen sich insbesondere in den Sessions REBIRTH in Translation Spezialisten aus Ethik, Politik und Industrie mit den Wissenschaftlern über die Hürden bei der Überführung der Forschungsergebnisse in die Praxis aus. Sie erörtern, auf welche regulierenden Hürden die Wissenschaftler stoßen und welche Voraussetzungen Politik und Industrie benötigen, um die Prozesse zu beschleunigen. Die Wissenschaftler des Exzellenzclusters REBIRTH präsentieren ihre neuesten Erkenntnisse im Bereich Blut, Herz, Leber und Lunge: Im Mittelpunkt stehen dabei molekulare Therapiestrategien, Tissue Engineering sowie Gen- und Stammzelltherapien für die vier Organsysteme. Auch das neue Niedersächsische Zentrum für Biomedizintechnik, Implantatforschung und Entwicklung (NIFE) erhält eine Plattform. Zudem stellen die acht Forschungsbereiche des DZL ihre Forschung vor. Poster Sessions und Abendveranstaltungen geben den Teilnehmern zahlreiche Gelegenheiten zur Diskussion und Vernetzung. Am Samstag schauen die Wissenschaftler über den Tellerrand ihrer Labore: Dann erzählen Patienten wie sie mit einem transplantierten Organ leben und wie ihre Sichtweise auf die regenerative Medizin ist. From 8 to 10 May, the REBIRTH Cluster of Excellence and BREATH, the Hannover-based network of the German Center for Lung Research (DZL), will be jointly holding an international symposium entitled BREATH meets REBIRTH: Lung regeneration and beyond at Herrenhausen Palace in Hannover. The overlapping aims of these two research alliances will provide participants with an opportunity to explore, and exchange views on, topical issues in the fields of pulmonary research and regenerative medicine. Members of DZL and REBIRTH can attend the event free of charge. High-calibre scientists, up-and-coming researchers and students: more than 30 domestic and international researchers will be presenting their latest findings to an audience of up to 400 colleagues. Among the thematic focal points will be transplantation, stem cell research, artificial organs, tissue engineering and imaging techniques. Alongside renowned experts in lung research, specialists from the worlds of ethics, politics and industry will especially at the REBIRTH in Translation sessions be comparing notes with scientists concerning the barriers to moving research findings into the real world. They will be discussing the regulatory hurdles that scientists come up against, and what both government and industry need to have in place in order to accelerate this process. Scientists from REBIRTH will be presenting their latest findings relating to the blood, heart, liver and lungs: the focus will be on molecular therapy strategies, Tissue Engineering, gene and stem cell therapies for the four organ systems. The new Lower Saxony Centre for Biomedical Engineering, Implant Research and Development (NIFE) will also receive a platform. And the DZL s eight research areas will be presenting their studies, too. Poster sessions and evening events will give the participants plenty of opportunities for discussion and networking. On Saturday, the scientists will obtain a broader view from beyond the confines of their labs: patients will share what it is like to live with a transplanted organ, and outline their own perspectives on regenerative medicine. Registration You can register for the symposium by visiting this link: Call for Abstracts Alle REBIRTH-Arbeitsgruppen können noch bis 4. April 2014 ein Abstract für ein Posters einreichen: All REBIRTH units have until 4 April 2014 to submit abstracts for posters:

16 16 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Hannover Herz Messe Hannover Heart Fair Camilla Krause (REBIRTH Business Management) Die zweite Hannover Herz Messe (HHM) findet vom 16. bis 18. Mai 2014 im Hannover Congress Centrum statt. Während am 16. und 17. Mai die wissenschaftliche Fortbildung von Medizinern zu aktuellen Entwicklungen in der kardiovaskulären Medizin im Mittelpunkt steht, öffnet die HHM am 18. Mai der Bevölkerung die Türen: Bei den Informationsvorträgen zur Prävention und Therapie von Herzerkrankungen stehen insbesondere der Bluthochdruck und seine häufige Folgeerscheinung Schlaganfall im Mittelpunkt. Neben der Klinik für Kardiologie und Angiologie und der Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) organisiert auch der Bundesverband Niedergelassener Kardiologen (Landesverband Niedersachsen) die HHM 2014; hierdurch ist die Praxisnähe sowohl für Kliniker als auch niedergelassene Ärzte garantiert. Im Rahmen der Fortbildungen erläutern ausgewiesene Experten die aktuellen Trends in der kardialen Bildgebung, der Rhythmologie, der Behandlung Erwachsener mit angeborenen Herzfehlern sowie der Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz. Wichtige Fragestellungen für die Praxis, wie die individuelle sichere Anwendung bzw. neue Indikationen für jahrzehntelang eingesetzte Medikamente und die Beeinflussung des Lebensstils in der Primär- und Sekundärprävention werden ergänzt durch ein Hauptseminar zur individualisierten Behandlung der alten und sehr alten Patienten, deren Anteil im Praxisalltag immer bedeutsamer wird. In diesem Zusammenhang braucht es zunehmend die Expertise der Kardiologen auch als Bestandteil der Grundversorgung. REBIRTH informiert über mögliche Therapieformen der Zukunft. Ein spezieller Fokus der HHM 2014 ist die Therapie des schwerkranken Herzpatienten. Die Experten geben in Vorträgen Einblick in die vielfältigen insbesondere an der MHH angebotenen Therapieoptionen für den therapierefraktären kardiogenen Schock und die terminale Herzinsuffizienz und informieren über diese Therapieprinzipien. Zwei ehemalige MHH-Herzchirurgen aus London berichten zudem über die Themen Herztransplantation und TAVI. Mitarbeiter des Exzellenzclusters REBIRTH informieren die Besucher über mögliche Therapieformen der Zukunft. Zusätzliche Workshops (mit begrenzter Teilnehmerzahl) wie EKG-Fit für den Dienst, Impella-Unterstützungssystem oder Handheld- Echokardiographie für Herzchirurgen sowie Filmsessions zu interventionellen und operativen Therapien runden das Programm ab. The second Hannover Heart Fair (HHM) is to be held at Hannover Congress Centre (HCC) from 16 to 18 May Whereas the emphasis during the first two days will be on continuous scientific training for medical professionals (centring on the latest advances in cardiovascular medicine), the third day will see the HHM open its doors to the public, with informative talks on the prevention and therapy of heart conditions. The focus will be on high blood pressure and one of its frequent serious consequences, namely stroke. Alongside Hannover Medical School s (MHH) Department of Cardiology and Angiology and its Department of Cardiothoracic, Transplantation and Vascular Surgery, the Lower Saxony regional

17 rebirth News Hannover Herzmesse 2013 Hannover Heart Fair 2013 branch of the German Association of Cardiologists in Private Practice (BNK) is helping to organize the 2014 event. This will ensures its real-life relevance both to hospital-based physicians and those in private practice. REBIRTH informs about the potential therapeutic approaches of the future. The advanced training will involve renowned experts highlighting the latest trends in cardiac imaging, rhythmology, the treatment of adults with congenital heart defects, and the diagnosis and therapy of cardiac insufficiency. To complement discussion of important issues in clinical practice such as safe personalized use of drugs that have been available for decades, and new indications for them, as well as how lifestyle can be impacted by primary and secondary preventive measures an advanced seminar will be held on individualized treatment of elderly and extremely elderly patients, who are playing an increasingly important role in everyday practice. Within this context, the knowhow of cardiologists will be in increasing demand for services including primary health care. One particular focus of the HHM 2014 is treatment of seriously ill cardiac patients. The experts will give lectures looking at the therapy options which, especially at MHH, are diverse for refractory cardiogenic shock and terminal cardiac insufficiency, and will provide information on the therapeutic principles involved. Two former MHH heart surgeons from London will also be reporting on heart transplantation and TAVI. Staff from the REBIRTH Cluster of Excellence informs visitors about the potential therapeutic approaches of the future. The programme also incudes additional workshops (for a limited number of participants) with titles such as ECG fit for service, The impella circulatory- support system and Hand-held echocardiography for heart surgeons, as well as film sessions on interventional and surgical therapies.

18 18 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Prof. Thomas Illig einer der meistzitierten Wissenschaftler im Bereich der Humangenetik Professor Thomas Illig one of the most cited scientists in the field of human genetics Inga Bernemann (Hannover Unified Biobank, MHH) Potenziale der Zukunft Potential for the future In der neusten Ausgabe des Magazins der Volks- und Raiffeisenbanken VR Future steht Henning Kempf, Doktorand der Research Group Mass Production of Pluripotent Stem Cells and Derivatives im REBIRTH PhD Programm Regenerative Science, stellvertretend für Wachstumsbereiche der Wirtschaft in der Biomedizin. "VR-Future" ist ein Heft rund um Schule, Studium und Berufswahl, welches vier Mal im Jahr erscheint. In the latest edition of VR Future, the magazine of Germany s cooperative banking group VR, Henning Kempf a doctoral student in the Research Group on Mass Production of Pluripotent Stem Cells and Derivatives on REBIRTH s Ph.D. programme in Regenerative Science is featured as representative of growth areas in the biomedical industry. VR Future, published quarterly, focuses on school, higher education and career choices. https://www.vr-future.de/magazin/dasmagazin Der Epidemiologe und Biobanker Prof. Dr. Thomas Illig erlangt in der vom deutschen Laborjournal durchgeführten Publikationsanalyse ( ) den dritten Rang des Wissenschaftsranking der 50 meistzitierten Wissenschaftler im Bereich der Humangenetik. Prof. Thomas Illig leitet seit 2011 die Hannover Unified Biobank (HUB) der MHH und etabliert damit eine der modernsten Biobanken Deutschlands am Wissenschaftsstandort Hannover. Mit Dr. Norman Klopp, Laborleiter der HUB, auf Rang 28 und Prof. Dr. Brigitte Schlegelberger vom Institut für Zell- und Molekularpathologie auf Rang 40 waren insgesamt drei MHH, bzw. REBIRTH Mitglieder in der Auflistung vertreten. Prof. Thomas Illig Prof. Thomas Illig und Dr. Norman Klopp beschäftigten sich im angegebenen Zeitraum mit genetischen Assoziationsanalysen bei komplexen Erkrankungen wie z.b. Typ 2 Diabetes, Adipositas, Herzinfarkt, Alzheimer, atopisches Ekzem und Lungenkrebs. Prof. Schlegelbergers Forschungsgebiet ist die genetische Stabilität, u. a. in modifizierten Stammzellen und während der Tumorentwicklung. Sie ist Mitglied des REBIRTH-Steering Kommittees. In a publication analysis for conducted by Germany s Laborjournal magazine, epidemiologist and biobank director Professor Thomas Illig ranked third among the 50 most cited scientists in the field of human genetics. He has, since 2011, headed up Hannover Unified Biobank (HUB) at Hannover Medical School (MHH) MHH, establishing one of the country s most state-of-the-art biobanks in the city of scientific excellence that is Hannover. With Dr. Norman Klopp, head of the laboratory at HUB, in 28th place and Professor Brigitte Schlegelberger of the Institute of Cell and Molecular Pathology Dr. Norman Klopp Prof. Brigitte Schlegelberger (IZMP) ranking 40th, three MHH scientists and REBIRTH members were included in the list. In this specified time period, Professor Illig and Dr Klopp were involved in genetic-association analysis of complex diseases such as type 2 diabetes, obesity, Alzheimer s, atopic eczema and lung cancer, as well as myocardial infarction. Professor Schlegelberger s research interest is genetic stability in modified stem cells and during tumorigenesis. She is a member of the REBIRTH Steering Committee.

19 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Regeneration der Leber: REBIRTH gratuliert Lars Zender Liver Regeneration: REBIRTH congratulates Lars Zender Impressum/Imprint Heft 1, März 2014 Herausgeber Exzellenzcluster REBIRTH Carl-Neuberg-Straße Hannover Tel.: 0511/ Fax: 0511/ Dem früheren Mitarbeiter des Exzellenzclusters REBIRTH, der an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig tätig war, Professor Dr. Lars Zender wurde am 12. März 2014 der renommierte Gottfried Wilhelm Leibniz-Preis 2014 überreicht. Dieser wird seit 1986 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) verliehen und gilt als wichtigster Wissenschaftspreis in Deutschland. Professor Zender erhält ihn für seine Arbeit an der Entwicklung neuer Methoden zur Behandlung von Tumorerkrankungen des Magen-Darm-Trakts und der Leber, die er in Hannover und Braunschweig begonnen hatte. Seit 2012 leitet Lars Zender als Professor am Universitätsklinikum Tübingen die Sektion für translationale gastrointestinale Onkologie. On 12 March, Professor Lars Zender, a former researcher with the REBIRTH Cluster of Excellence who worked at both Hannover Medical School (MHH) and the Helmholtz Centre for Infection Research in Braunschweig (HZI), was awarded the prestigious Gottfried Wilhelm Leibniz Prize for This has been conferred by the German Research Foundation (DRG) since 1986 and is regarded as the most important science award in Germany. Professor Zender received it for his work on developing new methods for treating tumours of the gastro-intestinal tract and the liver, which he had begun in Hannover and Braunschweig. Since 2012 Professor Zender has been head of the Department for translational gastrointestinal Oncology", University Tübingen. Konzept, Entwurf, Redaktion Yvonne Stöber, Camilla Krause, Tilman Fabian (V.i.S.d.P.) Gestaltung: D. Kleimenhagen, Designer AGD Zur besseren Lesbarkeit wird bei Berufs- und ähnlichen Bezeichnungen überwiegend die männliche Form verwendet. Wir bitten um Ihr Verständnis. Alle Beiträge und Abbildungen sowie das REBIRTH-Logo und die Gesamtgestaltung sind urheberrechtlich geschützt. Die Reproduktion ganz oder in Teilen durch Nachdruck, fototechnische Vervielfältigung auf Datenträger sowie die Aufnahme in Online-Dienste sämtlicher Inhalte bedarf der vorherigen schriftlichen Genehmigung des Herausgebers. REBIRTH-Logo by Cluster of Excellence REBIRTH Bildnachweis/Credits Reading Group: Social Studies of Science S. 11, 14, 19: Karin Kaiser/MHH S. 16/17: Mahramzadeh Alle weiteren Bilder REBIRTH/ All other images REBIRTH Ab 10. April 2014 jeden zweiten Donnerstag von Uhr (s.t.), Leibniz Universität Hannover Der Journal Club setzt sich mit aktuellen Diskussionsthemen innerhalb der Wissenschaftsforschung (Social Studies of Science SSS) auseinander. Der Schwerpunkt liegt dabei einerseits auf theoretischen/methodologischen Fragen der SSS und andererseits auf regulatorischen und sozialen Aspekten biomedizinischer Forschung und innovativer Gesundheitstechnologien. Forscher aller Disziplinen, die an sozial- und geisteswissenschaftlichen Fragestellungen zu biomedizinischen Themen Interesse haben, sind eingeladen, an dem Journal Club teilzunehmen. Der Journal Club findet in englischer Sprache statt. Starting 10 April 2014, every other Thursday, 5-6 p.m., Leibniz University of Hannover The Journal Club aims to explore currently debated topics that fall under the heading Social Studies of Science (SSS). One focus is to be on questions of theory and methodology within SSS; another will be on regulatory and social aspects of biomedical research and innovative healthcare technologies. Researchers from all disciplines with an interest in issues at the interface between the social sciences/humanities and biomedicine are welcome to the Journal Club. These sessions are to be held in English. Registration: Verteiler/Subscription Für Aufnahme in den REBIRTH-Verteiler bitten wir um eine an:/subscription via to: Der nächste Newsletter erscheint Ende Juni The next newsletter will be issued at the end of June 2014.

20 20 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates TECAS-Stipendiaten und Forscher, die an dem Kick-Off-Meeting teilnahmen. TECAS-ITN Fellows and Investigators who participated in the kick-off meeting. Kick-Off Meeting Marie Curie ITN-TECAS: Tissue Engineering Lösungen für Kardiovaskuläre Chirurgie Marie Curie ITN-TECAS: Tissue Engineering Solutions for Cardiovascular Surgery Sotiris Korossis, Eirini Chatzigeorgiou (RG Biohybrid Lung, TECAS-ITN Research Management, Department of Cardiothoracic, Transplantation and Vascular Surgery, MHH) Am 12. und 13. Dezember 2013 veranstaltete die Medizinische Hochschule Hannover ein zweitägiges Kick-off Meeting des TECAS-ITN im Hannover Medical Park. Das TECAS-ITN ist ein Marie Curie Forscher-Erstausbildungsnetz (Initial Training Network ITN), das von Dr. Sotiris Korossis (MHH, Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie (HTTG), REBIRTH RG Biohybrid Lung) koordiniert und mit 3,5 Millionen Euro durch das People Programme (Marie Curie Actions) im siebten Rahmenprogramm der Europäischen Union gefördert wird. Im TECAS-ITN haben sich die europäischen Hauptakteure im Bereich des kardiovaskulären Tissue Engineering und der Regenerativen Medizin zusammengeschlossen, um die Ausbildung und Karriere von kompetenten Klinikern, Wissenschaftlern und Ingenieuren gleichermaßen zu fördern. Die wichtigsten Wissenschaftler und die neu rekrutierten Stipendiaten der sechs Netzwerkpartner trafen sich bei dem zweitägigen Meeting. Bei dem Meeting hatten die Stipendiaten Gelegenheit, ihre Projekte sowohl auf dem Podium als auch auf Postern vorzustellen und an zahlreichen Veranstaltungen wie teambildenden Maßnahmen, Laborführungen, Journal Clubs und einem geselligen Beisammensein teilzunehmen sowie eine Reihe von Seminaren zu besuchen, die das Konzept und die Struktur von TECAS-ITN und Horizon2020 beschrieben. Das nächste jährliche Meeting des TECAS-ITN zu den laufenden Arbeiten wird im Oktober 2014 in Padua in Italien stattfinden und einen Überblick über den Fortschritt während der ersten Hälfte des Programms geben. Wir möchten die Möglichkeit nutzen, allen Teilnehmern der Veranstaltung zu danken und den Stipendiaten viel Erfolg für Ihre Studien zu wünschen. On 12 and 13 December 2013, Hannover Medical School hosted the two-day kick-off meeting of the TECAS-ITN at Hannover Medical Park. TECAS- ITN is a Marie Curie Initial Training Network, coordinated by Dr Sotiris Korossis (MHH, Department of Cardiothoracic, Transplantation and Vascular Surgery (HTTG), REBIRTH RG Biohybrid Lung) and funded to the tune of 3.5 million by the People Programme (Marie Curie Actions) of the European Union's 7th Framework Programme. The Network integrates the major European contributors in the field of cardiovascular tissue engineering and regenerative medicine, with a view to facilitating the training and career development of competent and balanced clinicians, scientists, and engineers in the field. The two-day Meeting brought together the primary investigators and the newly recruited Fellows from the six full partners of TECAS-ITN. During the Meeting, the Fellows had the chance to present short descriptions of their projects in the form of both podium and poster presentations, to participate in a range of events including teambuilding activities, lab tours, journal club and Fellows Socials, as well as to attend a number of seminars describing the concept and structure of TECAS-ITN and Horizon The next TECAS-ITN Annual Work-in-Progress Meeting will be held in Padua, Italy in October 2014, and will provide an overview of the progress achieved during the first half of the programme. We would like to take this opportunity to thank all the people who participated in this event and wish the Fellows the best of success in their studies.

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