Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (HGF)

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1 Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (HGF) Autoren: Prof. Dr. Monika Engelhardt, Dr. Véronique Thierry, Prof. Dr. Walter Aulitzky 1 Definition und Basisinformation Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (HGF) sind spezifische Mediatoren, die nach ihrer Fähigkeit, die Differenzierung und Proliferation von Blutzellen verschiedener Linien zu unterstützen, unterteilt werden. Während der Granulozyten-koloniestimulierende Faktor (G-CSF), der Granulozyten-Monozyten-koloniestimulierender Faktor (GM-CSF), Erythropoetin (EPO) und Thrombopoetin (TPO) zur raschen Regeneration linienspezifischer Zellpopulationen eingesetzt werden, wirken Interleukin-1 (IL-1), IL-3, IL-6 und IL-11 auf multipotente Vorläuferzellen und aktivieren ein breites Zellspektrum. Der sogenannte Stammzellfaktor (SCF=Kit-Ligand) und der Flt-Ligand stimulieren pluripotente Vorläuferzellen und bewirken in Kombination mit linienspezifischen HGF (wie z.b. G-CSF) die Aktivierung neutrophiler Granulozyten (3,16). G-CSF (Filgrastim, Lenograstim [glykosyliert], Pegfilgrastim) und GM-CSF (Molgramostim, Sargramostim [glykosyliert]) fördern die Bildung und Differenzierung von Vorläuferzellen der Granulo- bzw. Monozytopoese, zudem wird die Funktionen reifer neutrophiler Granulozyten aktiviert und ihre Auswanderung aus dem Knochenmark in die Blutbahn beschleunigt. Darüber hinaus werden HGF zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ) bei autologer und allogener Stammzelltransplantation (SZT), zur ex-vivo-kultur hämatopoetischer Stammzellen, zum Gentransfer oder zur Differenzierung in dendritische, granulozytäre oder megakaryopoetische Zellen eingesetzt (3,16-20). Seit Beginn der 90er Jahre wurden zahlreiche klinische Studien durchgeführt, um die Effektivität und Sicherheit von HGF zu untersuchen. Sie sind in systematischen Übersichtsarbeiten kritisch evaluiert worden (3,8-10,14-16,46,49,53,58). 2 G-CSF und GM-CSF G-CSF und GM-CSF verringern den Neutrophilenabfall und verkürzen die Neutropeniedauer nach Chemotherapie. Die übliche Tagesdosis ist für Filgrastim 5µg/kg/d und für Lenograstim 150µg/m 2 /d. Das langwirksame Pegfilgrastim wird mit 6mg/Chemotherapiezyklus verabreicht (Empfehlungsgrad (*) A; 7,27,341,49,58,61) und hat sich in der Applikation 1x/Chemotherapiezyklus im Vergleich zu Filgrastim gleich wirksam gezeigt (7,27). Die G-CSF- Gabe beginnt im Regelfall 24 bis 72 Stunden nach der letzten Zytostatikagabe und wird bis zur beginnenden Normalisierung der Neutrophilen fortgeführt (Empfehlungsgrad (*) B; 7,41,49,58). Alle Präparate werden subkutan verabreicht. 1

2 2.1 Indikationen: Primäre Infektionsprophylaxe Granulopoetische Wachstumsfaktoren (GSF), in der Klinik meist mit G-CSF verwendet, dienen der supportiven Therapie, um neutropenische Infektionen zu vermeiden oder die Antibiotikatherapie bei einer Infektion zu unterstützen. GSF werden darüber hinaus gegeben, um Chemotherapien Protokoll- und zeitgerecht verabreichen zu können oder eine Zeitund/oder Dosis-Eskalation zu ermöglichen (Empfehlungsgrad (*) A; 3,13,16,23,49,58). Bei Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen konnte gezeigt werden, dass die prophylaktische GSF-Gabe die Inzidenz von Fieber in der Neutropenie und Infektionen unter Standardchemotherapie signifikant reduziert. Eine Metaanalyse (35) zeigte durch die prophylaktische GSF-Gabe bei Tumorpatienten eine signifikante Reduktion der infektionsbedingten Mortalität. Hinsichtlich Tumorkontrolle und Gesamtüberleben konnte in zwei voneinander unabhängigen Meta-Analysen durch GSF kein Vorteil identifiziert werden (7,13). Bei Patienten mit Lymphomen und soliden Tumoren unter Standardchemotherapie können durch GSF Fieber in der Neutropenie und Infektionen reduziert werden, ein signifikanter Vorteil hinsichtlich Gesamtmortalität oder besserer Tumorkontrolle konnte jedoch nicht erreicht werden (Empfehlungsgrad (*) A; 7,13,29,41,49,58). GSF, wie Filgrastim, Lenograstim oder Pegfilgrastim, sind prophylaktisch bei Chemotherapien indiziert, wenn die Wahrscheinlichkeit infektiöser Komplikationen, wie Fieber in der Neutropenie, >40% beträgt (Empfehlungsgrad (*) A; 7,49,58). Auf Grund von Ergebnissen einer neuen randomisierten Studie empfiehlt das National Comprehensive Cancer Network (NCCN Guidelines) jetzt schon die prophylaktische G-CSF Gabe, wenn das Risiko einer Infektion bzw. Fieber in der Neutropenie 20% beträgt (42-43). Nach den neuen ASCO Leitlinien wird als Schwelle für die prophylaktische GSF-Gabe vermutlich somit ein 20% Risiko einer Infektion bzw. Fieber in der Neutropenie gelten. Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für infektiöse Komplikationen, wie frühere intensive Chemotherapien, Vorbestrahlung im Beckenbereich oder zusätzliche Infektionsprobleme kann eine prophylaktische Gabe von HFG allerdings auch bei weniger myelotoxischen Protokollen angezeigt sein. Die routinemäßige G- CSF Gabe wird ebenfalls bei >70-jährigen Patienten schon nach moderat dosierter Chemotherapie empfohlen, dennoch ist die Wirksamkeit einer prophylaktischen GSF-Gabe bisher nicht für alle Tumorentitäten belegt (Empfehlungsgrad (*) B; 2,49,58). Studien, in denen als Primärprophylaxe GSF eingesetzt werden, werden im Rahmen der DSHNHL, AMLSG, AMLCG, GLSG u.a. durchgeführt (www.clinicaltrials.gov/, Infektionsprophylaxe nach intensivierter (myeloablativer) Chemotherapie Nach myeloablativer Chemotherapie mit autologer bzw. allogener Knochenmark (KMT)- oder peripherer Blutstammzelltransplantation (PBSZT) führen G-, GM-CSF oder die Kombination mit EPO im Vergleich zu Placebo zur beschleunigten Granulozytenregeneration, 2

3 Verminderung der Infektionstage, des Antibiotikaverbrauchs und Verkürzung der Hospitalisierungszeit (Empfehlungsgrad (*) B; 5,26,47,49,58). Der optimale Zeitpunkt zum Einsatz von G- oder GM-CSF nach SZT ist noch offen, allerdings erscheint die Wirkung 3-8 Tage nach SZT ebenso günstig wie 24 Stunden nach Abschluss der Hochdosistherapie (Empfehlungsgrad (*) B; 21). Bei der Verwendung von G-CSF in Dosen von 5-20µg/kg KG nach autologer SZT zeigte sich zwischen den Dosisgruppen kein signifikanter Unterschied bezüglich eines schnelleren Neutrophilenanstiegs, so dass die höhere G- oder GM-CSF-Dosis nicht indiziert ist (Empfehlungsgrad (*) A; 3,7,10,16). Bei einmaligem Erreichen von Granulozyten (ANC) >500/µl nach autologer SZT ist die Beendigung der G- oder GM- CSF-Gabe möglich: es wurde eine vergleichbare Regeneration der peripheren Blutbildwerte wie mit längerer HGF-Gabe erreicht (Empfehlungsgrad (*) B; 60). Aufgrund der vermuteten Assoziation der HGF-Gabe mit vermehrter GvHD, verminderter Immunreaktion und anderen Nebenwirkungen wird nach allogener KMT oder PBSZT auf G- oder GM-CSF zur beschleunigten Granulozytenregeneration heute oft verzichtet (Empfehlungsgrad (*) C; 1) Sekundäre Infektionsprophylaxe Nach Auftreten von Fieber in der neutropenischen Phase des zuvor durchgeführten Chemotherapiezyklus wird der Einsatz von G- oder GM-CSF in den folgenden Zyklen empfohlen, wenn die Erhaltung der Dosisintensität der Chemotherapie für den Behandlungserfolg entscheidend ist. Die Wahrscheinlichkeit des erneuten Auftretens von Fieber in der Neutropenie ist nach vorausgegangener Neutropenie hoch und kann durch Einsatz von HGF vermindert werden (Empfehlungsgrad (*) B; 7,49,58). 2.2 Therapie Afebrile Neutropenie Bei afebriler Neutropenie wird die prophylaktische HGF-Gabe nicht empfohlen, da mit G-CSF zwar die Neutropeniedauer gesenkt, jedoch keine Verbesserung in bezug auf a) die Zahl der wegen febriler Neutropenie und infektiöser Komplikationen hospitalisierten Patienten, b) der Dauer der Antibiotikatherapie und c) der Hospitalisationsdauer erreicht wird (Empfehlungsgrad (*) A; 3,7,16,29,49,58). Neutropenie und Fieber und/oder dokumentierte Infektion Eine interventionelle Therapie mit G- oder GM-CSF, zusätzlich zur antiinfektiösen Therapie, ist aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse nicht generell indiziert. Bei Neutropenien mit schweren klinischen Verläufen und hohem Mortalitätsrisiko, wie z.b. bei Pneumonie, Pilzinfektion, Sepsis oder Multiorganversagen, wird der Einsatz von HGF in Kombination mit Antibiotika empfohlen (Empfehlungsgrad (*) B; 49,56,58). 3

4 Akute Leukämien (AL) und Myelodysplasien HGF werden nach intensiven Induktions- und Konsolidierungstherapien verwendet, nach denen typischerweise bei AL-Patienten Fieber und Infektionsprobleme auftreten und Ursache der hohen Morbidität und Mortalität sind. G- oder GM-CSF vermögen bei diesen Patienten die Neutrophilenregeneration zu beschleunigen und werden - insbesondere nach Erreichen einer Aplasie - zur beschleunigten hämatopoetischen Regeneration eingesetzt (Empfehlungsgrad (*) B; 38,39,49,58). Der Einsatz von G-CSF zur Induktionschemotherapie hat in einigen Studien einen günstigen Effekt auf das krankheitsfreie - und Gesamtüberleben bei Standardrisiko-AML gezeigt, hier wird eine verbesserte Effizienz der Chemotherapie durch HGF diskutiert (Empfehlungsgrad (*) C; 3,16,38,39,49,58). Da die Verbesserung von Remission, Gesamtüberleben und Frühmortalität durch HGF allerdings nicht durch alle Studien bewiesen ist, sollte der Einsatz in kontrollierten Studien erfolgen (z.b. im Rahmen der AMLSG, AMLCG und GLSG; Chronische selektive Neutropenien Zur Behandlung schwerer kongenitaler und erworbener idiopathischer Neutropenien mit Granulozytenwerten < 500/µl werden G- und GM-CSF, auch als Langzeitbehandlung, erfolgreich eingesetzt. Allerdings ist deren Wirksamkeit noch nicht im Rahmen großer klinischen Studien untersucht worden. Dabei sind auch Dosierungen von <5µg/kg KG/Tag wirksam (Empfehlungsgrad (*) C; 49,58). Akute Agranulozytosen Möglicherweise günstige Ergebnisse beschränken sich bisher auf Einzelfallbeschreibungen. Nach dem derzeitigen Wissensstand ist der Einsatz der HGF nur bei schweren Fällen, mit Fehlen der Vorstufen der Granulopoese im Knochenmark, angezeigt (Empfehlungsgrad (*) C; 3,16,49,58). Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ) Studien zum Einsatz HGF-mobilisierter PBSZ gegenüber Knochenmark zeigen, dass PBSZ zum raschen hämatopoetischen Engraftment führen (Empfehlungsgrad (*) A; 16,52). Um PBSZ für die SZT zu mobilisieren, werden G-CSF oder GM-CSF verwendet. Beide führen zur mehrfachen Steigerung der Zahl mobilisierbarer 'Stammzellen' im Apherisat (Empfehlungsgrad (*) A; 7,15-20,49,58). Die Mobilisierung von PBSZ wird nach einer Chemotherapie mit nachfolgender HGF-Applikation oder durch die alleinige HGF-Stimulation erreicht. Ersteres wird von europäischen Arbeitsgruppen favorisiert (insbesondere wegen der Tumorzelleradikation durch die zuvor applizierte Chemotherapie ["in vivo purging"] und der damit erzielten höheren CD34+-Mobilisierung), während im angloamerikanischen Raum PBSC auch mit HGF allein mobilisiert werden (Empfehlungsgrad (*) A; 15-20). Obwohl die Kombination mit anderen HGF, wie IL-3 oder SCF (insbesondere bei intensiv vortherapierten Patienten und ungenügender PBSZ-Mobilisierung), untersucht wurde (3,15,16,44), reicht die Mobilisierungskapazität von G-CSF und/oder GM-CSF meist aus (15-20). G- und GM-CSF werden zur Mobilisierung in einer Dosis von 5-10µg/kg KG verwendet. Durch Verwendung höherer Zytokindosen (2x8 oder 2x12µg/kg KG) wird als Dosis-Wirkungs- Effekt eine verbesserte CD34+-Mobilisierung erreicht (15,16). Mit Entwicklung sog. 4

5 großvolumiger Apheresen können allerdings heute mit wieder rückläufig hohen HGF-Dosen ausreichend hohe PBSZ-Mengen erzielt werden (Empfehlungsgrad (*) B; 16-18). Bei gesunden Spendern erfolgt eine SZ-Mobilisierung nach einer 4- bis 6 tägigen Gabe von G- CSF allein (Empfehlungen der DGHO für die Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen: KMT/SZ-Transplantation,, 16,17,19) Bei PBSZ-Mobilisierung mit alleiniger G-CSF-Gabe (z.b. gesunde Spender) mit 10µg/kg KG wird die Leukapherese an Tag 5, bei höherer G-CSF-Dosis (>10µg/kg KG) an Tag 4 begonnen. Nach Chemotherapie und HGF-Gabe wird je nach Chemotherapieprotokoll, Vortherapie, Alter, Tumordiagnose, u.a. der Beginn der Leukapherese am Tag nach Chemotherapiegabe angestrebt (Empfehlungsgrad (*) A; 9,12,13,15,16,38,42). Dabei sollten im peripheren Blut Leukozytenzahlen (WBC) von > /µl und CD34+-Zellen von >10-20/µl erreicht sein (Empfehlungsgrad (*) B-D; 15-18,49,58). 2.3 Nebenwirkungen Unter G-CSF treten bei 15-40% der Patienten Knochen- und Gliederschmerzen auf, die gut auf periphere Analgetika, (z.b. Paracetamol) ansprechen. Seltene Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Psoriasis, kutane Vaskulitis, allergische Reaktionen, leichte Alopezie und Splenomegalie. Eine Antikörperbildung gegen G-CSF ist nicht beschrieben. Unter GM-CSF treten neben den unter G-CSF beschriebenen Nebenwirkungen gehäuft Fieber und Myalgien auf (Empfehlungsgrad (*) A; 3,15-18,49,58) 3 Erythropoetin (EPO) Infolge der Tumorerkrankung und -Behandlung entwickeln 50-60% der Krebspatienten eine Anämie, deren Häufigkeit und Schweregrad je nach Tumortyp, Tumorstadium und Intensität der Tumortherapie variiert. Ein hohes Anämierisiko besteht bei Patienten mit malignen Lymphomen, Plasmozytom, Bronchialkarzinomen, gynäkologischen oder urogenitalen Tumoren, im Rahmen von Platinhaltigen- und Polychemotherapieprotokollen und bei Radiotherapie (3,6,8-9,16,34,40,48). Neben der Tumorentität gibt es als Risikofaktoren auch ein niedriger initialer Hb-Wert, eine absolute Lymphozytenzahl <700/µl und ein schlechter Performancestatus (50). Rekombinantes humanes EPO wird zur Stimulation der Erythropoese eingesetzt. Es stimuliert das Wachstum und Differenzierung von Vorläuferzellen und bewirkt einen dosisabhängigen Anstieg der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits und der Hämoglobin (Hb)-konzentration (6,8-9,34,48). Als Interventions-Hb gilt 9-11g/dl und als Ziel-Hb 12-13g/dl, die so auch in den EORTC Richtlinien empfohlen werden (und von der EMEA dementsprechend übernommen wurden) (8). Ein potentieller Nachteil von EPO besteht im Anteil der möglichen Therapieversager (30-40%) und Dauer bis zum Therapieansprechen (>4-6 Wochen). Allerdings sprechen viele Patienten auf EPO, im Sinne eines a) hämatologischen Ansprechens (=Erreichen des Ziel-Hb oder eines Hb-Anstiegs von mindestens 2g/dl), b) einer Vermeidung bzw. Verminderung der Transfusionspflichtigkeit und/oder c) einer Hb-Stabilisierung unter einer hämatotoxischen Chemotherapie an. Mit einer Epoetin α -Dosis von IE 1x wöchentlich kann eine ebenso hohe Ansprechrate wie mit der Dosierung 3x10.000IE/Woche erreicht werden. Für Epoetin β mit IE pro 5

6 Woche existieren bisher nur Daten bei Lymphompatienten mit niedrigem endogenen EPO- Spiegel. Zur Dosiserhöhung bei der 1x wöchentlichen (qw) Gabe in der Vergleichsstudie bei Cazzola et al. (12) brauchten die Patienten im qw Arm zwar 21% mehr Epoetin, allerdings war dieser Unterschied nicht signifikant. Zudem wurde im Mittel weniger als IE/Woche benötigt: nach anfänglicher Dosierung von IE/ Woche und zum Teil Dosisverdopplung wurde (und wird) im Verlauf der Therapie bei vielen Patienten die Dosis reduziert, so dass sich über den Behandlungszeitraum hinweg eine niedrigere Durchschnittsdosis ergibt (im 1x wöchentlichen Arm beträgt die mittlere Epo-Dosis lediglich 323 IE/kg/Woche anstatt 450 IE/kg/Woche, was hochgerechnet der Therapie mit IE/Woche entspricht) (Empfehlungsgrad (*) B). Die Entwicklung langwirksamer EPO-Proteine (Darbepoetin) erlaubt die Gabe einmal alle 3 Wochen (Darbepoetin 6,75 µg/kg KG) (Empfehlungsgrad (*) A; 6,8-9,11,25,37,48,53). Alternativ können 2,25µg/kg KG einmal wöchentlich angewendet werden. Tabelle 1. EPO-Dosierungen bei Tumorpatienten Initiale Dosierung Hb Anstieg 1g/dl nach 4-6 Wochen Hb Anstieg < 1g/dl nach 4-6 Wochen Epoetin α/β 150 IE/kg KG, 3x/Wo Gleiche Dosis 900 IE/kg KG/Wo oder in Teildosen von 450 IE/kg KG, 1x/Wo 2 bis 7x/Wo Darbepoetin α 2,25 µg/kg KG 1x/W Gleiche Dosis 4,50 µg/kg KG 1x/Wo oder 6,75 µg/kg KG alle 3 Wo wenn kein ausreichender Anstieg nach 9 Wo Stopp 3.1 Indikationen Zugelassene Indikationen Epoetin α/β (Erypo, NeoRecormon ) Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei Dialysepatienten. Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysierten Patienten Behandlung der Anämie bei Tumorpatienten, die eine antitumorale Therapie erhalten. Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten, die Eigenblut spenden (Empfehlungsgrad (*) A; 3,6,8-9,16,34,37,46,48,53). Zur Reduktion von Fremdblut kann Epoetin vor einem großen orthopädischen Eingriff bei Erwachsenen ohne Eisenmangel angewendet werden, bei denen ein hohes Risiko von Transfusionskomplikationen zu erwarten ist. 6

7 Darbepoetin α (Aranesp )) Zur Behandlung der Anämie bei erwachsenen Tumorpatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten. Behandlung der Anämie: induziert durch Chemotherapie, bei chronischen Erkrankungen oder Knochenmarkinsuffizienz Der Hb-Spiegel, bei dem die EPO-Therapie begonnen werden sollte, ist bisher nicht klar definiert. Zahlreiche Studien haben Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie oder Anämie aufgrund einer chronischen Erkrankung mit Hb-Spiegeln < g/dl behandelt (Empfehlungsgrad (*) A; 3,6,8-9,16,37,46,48,53). Bei diesen Patienten kann die Zahl der Bluttransfusionen signifikant gesenkt werden (ca % Reduktion im Vergleich zu Kontrollen) (Empfehlungsgrad (*) A; 46,53,59). Als Interventions-Hb gilt jetzt 9-11g/dl und als Ziel-Hb g/dl. Neben der Senkung der Transfusionsfrequenz wird eine Verbesserung der Lebensqualität insbesondere bei solchen Patienten, die auf die EPO-Gabe ansprechen, erreicht (Empfehlungsgrad (*) A; 6,8-9,46). Patienten, die auf die Standard-EPO-Gabe nicht ansprechen, können von einer Dosissteigerung profitieren (Empfehlungsgrad (*) B,C; 6,8-9,16; Tabelle 1). Nach intensivierten Chemotherapieprotokollen mit autologer und allogener SZT konnte die Zahl der Erythrozytentransfusionen in der EPO-Gruppe ebenfalls signifikant reduziert werden. Dabei zeigte sich kein Effekt auf Engraftment, Fieber, Tage der Hospitalisation, GvHD, Infektionsfrequenz oder transplantationsbedingte Mortalität. Die Anwendung wird häufig im Rahmen kontrollierter Studien durchgeführt (Empfehlungsgrad (*) D; 6,8-9,34,37,53). Bisher gibt es noch wenig Daten zur antitumoralen Wirkungen bzw. Verlängerung der Überlebenszeit durch EPO. In einer Studie ergab sich der Hinweis, dass eine Anämiekorrektur mit EPO die Überlebensdauer von Patienten mit soliden oder hämatologischen Tumoren verlängert. Patienten, die zusätzlich zur Chemotherapie mit EPO behandelt wurden, hatten im Vergleich zur Placebogruppe nach median 26 Monaten einen Überlebensvorteil von durchschnittlich 6 Monaten. Die Aussagekraft dieser Studie ist allerdings begrenzt, da die Überlebensdauer erst nachträglich als Endpunkt definiert und in die Studie integriert wurde (37). In einer anderen Übersichtsarbeit (6) konnte ein grenzwertig positiver Effekt von EPO auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard ratio: 0.84, 95% Konfidenzintervall: ). Allerdings ist die Aussage aufgrund des Studiencharakters einer Metaanalyse begrenzt, so dass diese Frage nur durch weitere prospektive Studien geprüft werden kann. Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen wurde bei anämischen Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren unter Radiotherapie ein schlechteres progressionsfreies Überleben (PFS) in der EPO-Gruppe als in der Placebo-Gruppe gefunden (31), wenngleich der Hb durch die EPO-Therapie signifikant anstieg. Als mögliche Rationale für das ungünstigere PFS wurde die potentielle Stimulation von Tumorzellen durch EPO, z.b. durch eine verbesserte Tumor-Oxygenierung und/oder eine Induktion der Proliferation von EPO-Rezeptoren auf Tumorzellen diskutiert (31). Diese zu den zuvor genannten Publikationen widersprüchlichen Daten sind allerdings bisher durch andere nicht bestätigt worden, dieser Frage wird intensiv in laufenden Studien nachgegangen. Parameter vor Therapiebeginn, wie eine niedrige endogene EPO-Konzentration, das Alter <60 Jahre und die Hb-Konzentration >9g/dl, beeinflussen das Ansprechen auf EPO günstig 7

8 (Empfehlungsgrad (*) A; 6,8-9,37,48,53). Beträgt der EPO-Spiegel nach zweiwöchiger Therapie >200mU/ml und hat sich die Hämoglobinkonzentration nicht um mindestens 0,5g/dl erhöht, liegt die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens <10%. Beträgt der EPO-Spiegel <100mU/ml und ist die Hämoglobinkonzentration >0,5g/dl gestiegen, liegt die Wahrscheinlichkeit eines klinisch relevanten Therapieansprechens bei >90% (3,16). Zum Therapiebeginn kann eine definierte EPO-Dosis zur Behandlung von Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie gewählt werden, die Erhaltung muß allerdings individuell titriert werden (Empfehlungsgrad (*) A; 3,6,8-9,16,37,46,48,53; Tabelle 1). EPO kann bei Patienten a) die zwar noch keine Anämie haben, sich aber unter einer Chemo- oder Radiotherapie befinden und b) solchen, die sich einer Tumoroperation unterziehen, einer Anämie entgegen wirken (Empfehlungsgrad (*) B,C; 3,6,8-9,37,46,48,53). Beides sind jedoch nicht-zugelassene Indikationen und werden nicht generell empfohlen (Empfehlungsgrad (*) D; 6,8-9,28). Behandlung der Anämie bei Patienten mit MDS EPO ist bei der Behandlung der Anämie bei MDS Patienten bisher nicht zugelassen, viele Studien zeigen aber, dass EPO (als alleiniger Wachstumsfaktor) die Anämie und die Lebensqualität bei ca. 20% der Patienten mit MDS verbessern kann (Hb-Anstieg 11,5g/dl ohne Transfusion). Die mediane Dauer des Therapieansprechens liegt bei Monaten (30,55). Das Ansprechen ist höher a) bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko- MDS nach dem 'International Prognostic Scoring System' (IPSS), b) bei einem Serum EPO- Spiegel 500U/l und c) einem Bedarf 2 Transfusion pro Monat (14,30,45,57). Die Kombination von EPO (mediane minimale Dosis: IE/Woche) und G-CSF (mediane minimale Dosis: 90µg/Woche) zeigte eine synergistische Wirkung, das Gesamtansprechen liegt bei 39% (komplettes Ansprechen: 22%) mit einer mittleren Dauer des Therapieansprechens von 23 Monaten. Diese Synergie wird u.a. durch die anti-apoptotische Wirkung von G-CSF auf die MDS Erythropoese erklärt (32,33,57). Bezüglich des Einsatzes von EPO auf das Gesamtüberleben oder Zeit bis zur AML-Transformation wurde kein Einfluss nachgewiesen. (Empfehlungsgrad (*) B) Nebenwirkungen Bei den oben angegebenen Dosen sind die Nebenwirkungen meist gering (Übelkeit, grippeartige Symptome, Blutdruckerhöhung). Die Nebenwirkungsrate ist ca. um den Faktor 1,5 für Hypertonie und thromboembolische Komplikation erhöht. Dies bedeutet konkret, daß thromboembolisch Komplikation beispielweise von 4% auf etwa 6% erhöht werden (Empfehlungsgrad (*) A; 3,4,6,8-9,16,34,37,48,53). Unter EPO kann eine erstmalige antihypertensive Behandlung oder ihre Intensivierung bei vorbestehendem Hochdruck erforderlich sein (Empfehlungsgrad (*) A; 1,6,8-9,16). Bei Dialysepatienten konnte aufgrund der verbesserten Einhaltung von Herstellungs-, Transport- und Lagerungsrichtlinien eine Senkung der 'pure red cell aplasia' (PRCA) erreicht werden (4). Bei Tumorpatienten ist die PRCA nicht beschrieben. 4 Thrombopoetin Thrombopoetin bindet sich selektiv an den mpl-rezeptor der Megakaryozyten und ihrer Vorläuferzellen und führt über die Vermehrung und gesteigerte Polyploidisierung der 8

9 Megakaryozyten zu einer Erhöhung der Thrombozytenproduktion. Die Entwicklung der nichtglykosylierten Form des rekombinanten mpl-liganden (megakaryocyte growth and development factor, PEG-rhu-MGDF) ist aufgrund enttäuschender klinischer Ergebnisse eingestellt worden; die rekombinante Version des natürlich vorkommenden Thrombopoetins (rhu-tpo) ist zur Zeit nur im Rahmen klinischer Studien verfügbar (3,16). 5 Interleukin-3 (IL-3) und Stammzellfaktor (SCF) IL-3 und SCF wirken als Multilinienwachstumsfaktoren auf frühe und liniendeterminierte Stammzellpopulationen. Unter beiden HGF werden für den Patient oft störende Nebenwirkungen beobachtet, insbesondere Fieber, Krankheitsgefühl, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen und Urtikaria, die den klinischen Einsatz eingeschränkt haben (Empfehlungsgrad (*) A; 36,44). Für Kombinationen von IL-3 mit G-CSF oder GM-CSF sind nach Transplantation eine geringere Transfusionshäufigkeit von Thrombozyten- und Erythrozytenkonzentraten, eine verbesserte Rekonstitution aller Zellreihen und eine Verkürzung der Hospitalisierungszeit beschrieben worden (Empfehlungsgrad (*) A; 36). Beide Substanzen sind für Studien verfügbar (3,16). 6 Palifermin (rekombinanter humaner Keratinozytenfaktor) Wenngleich Palifermin nicht ein hämatopoetischer, sondern Keratinozyten-Wachstumsfaktor darstellt, ist dieser gerade bei Tumorpatienten (wie andere supportiv eingesetzte HGFs) intensiv geprüft worden. Dabei ist das Bestreben, die Frequenz und das Ausmaß der Mukositis bei Tumorpatienten nach intensiver Radio-/Chemotherapie zu senken oder gänzlich zu verhindern, wofür Substanzen wie Zytoprotektiva (Benzamidin in Phase 3 Studien und Sucralfat), Thalidomid, Glutamin, GM-CSF, und Keratinozytenfaktoren seit Jahren eingesetzt werden. (24,54). Erste Studien mit lokaler Verwendung eines Keratinozytenfaktors (in Form von Mundspülungen) erbrachten initial enttäuschende Ergebnisse. Durch die intravenöse Gabe des Keratinozytenfaktors Palifermin (60µg/kg KG/Tag) in einer doppel-blinden Phase 3 Studie an 212 Patienten mit hämatologischen Erkrankungen nach hochdosierter Radio- Chemotherapie wurde der Grad der WHO Mukositis signifikant gesenkt (63% im Palifermin- vs. 98% im Placebo-Arm), die Dauer insbesondere der schweren Mukositis vermindert und die Menge und Dauer der Opiod-Analgesie reduziert (54). Zudem war die Inzidenz der febrilen Neutropenie im Palifermin-Arm niedriger als im Placebo-Arm (75% vs. 92 (24). Als vorübergehende Nebenwirkungen wurden Juckreiz, Erytheme, Mundtrockenheit und Geschmacksstörungen beschrieben (54). Palifermin ist in den USA zugelassen und in Deutschland seit Oktober 2005 für die Reduktion der Mukositis nach autologer Stammzelltransplantation. Als zukünftige Indikationen wäre der Einsatz von Palifermin zudem bei anderen hochdosierten und Mukositis-induzierenden Chemotherapieprotokollen (z.b. nach Hochdosis-Methotrexat), oder nach allogener Stammzelltransplantation (Senkung GvHD?) von Interesse zu prüfen bzw. wird in laufenden Studien zur Zeit untersucht. 9

10 7 Literatur 1. Appelbaum FR. Use of granulocyte colony-stimulating factor following hematopoietic cell transplantation: does haste make waste? J Clin Oncol 22 (2004) Balducci L, Lymann GH. Patients aged >70 are at high risk for neutropenic infection and should receive hemopoietic growth factors when treated with moderately toxic chemotherapy. J Clin Oncol (2004). 3. Bennett CL, et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 351 (2004) Berger D, Engelhardt R, Mertelsmann R. Das Rote Buch, 2. Auflage, Ecomed Verlag. 5. Bishop MR, Tarantolo SR, Geller RB, et al. A randomized, double-blind trial of filgrastim (granulocyte colonystimulating factor) versus placebo following allogeneic blood stem cell transplantation. Blood 96 (2000) Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Erythropoietin for patients with malignant diseases (Cochrane Review). The Cochrane Library (2004). 7. Bohlius J, Reiser M, Schwarzer G, Engert A. Granulopoiesis-stimulating factors to prevent adverse effects in the treatment of malignant lymphoma (Cochrane Review). The Cochrane Library (2004). 8. Bokemeyer C, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Can 40 (2004) Bokemeyer C, Foubert J. Anemia impact and management: focus on patient needs and the use of erythropoietic agents. Semin Oncol 31 (suppl 8) (2004) Bolwell B, Goormastic M, Dannley R, et al: G-CSF post-autologous progenitor cell transplantation: A randomized study of 5, 10 and 16 micrograms/kg/day. Bone Marrow Transplant 19 (1997) Canon et al. Results of a randomised, double-blind, active-controlled trial of darbepoetin alfa administred once every 3 weeks for the treatment of anaemia in patients receiving multicycle chemotherapy (abstract). Haematologica 90 s2 (2005) Cazzola M et al. Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. British Journal of Haematology, 2003, 122, Clark OAC, Lyman G, Castro AA, Clark LGO, Djulbegovic B. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia (Cochrane Review). The Cochrane Library (2004). 14. Clavio M et al. Haemopoietic growth factors in myelodysplastic syndromes: towards patient-oriented therapy? J Exp Clin Cancer Res. 24 (2005) Cottler-Fox MH, Lapidot T, Petit I, et al. Stem cell mobilization. Hematology (American Society of Hematology Education Program): Blood (2003) Engelhardt M, Bertz H, Afting M, et al. High-versus standard-dose filgrastim (rhg-csf) for mobilization of peripheral-blood progenitor cells from allogeneic donors and CD34(+) immunoselection. J Clin Oncol 17 (1999) Engelhardt M, Bertz H, Wasch R, Finke J. Analysis of stem cell apheresis products using intermediate-dose filgrastim plus large volume apheresis for allogeneic transplantation. Ann Hematol 80 (2001) Engelhardt M, Douville J, Behringer D, et al. Hematopoietic recovery of ex vivo perfusion culture expanded bone marrow and unexpanded peripheral blood progenitors after myeloablative chemotherapy. Bone Marrow Transplant 27 (2001) Engelhardt M, Guo Y, Fetscher S, Mertelsmann R. Haematopoietic Growth Factors: Therapeutic Uses. Encyclopedia Life Sciences (2004) (in press). 10

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