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1 Medizinische Fakultät der Universität Duisburg- Essen Aus der Klinik für Hämatologie Westdeutsches Tumorzentrum und dem Department of Medical Oncology Dana Farber Cancer Institute Quantitative und qualitative Unterschiede in der Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation: Vergleich von Stammzellen aus Nabelschnurblut und solchen aus peripherem Blut bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen. Inaugural Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin durch die Medizinische Fakultät der Universität Duisburg- Essen Vorgelegt von Amin Taha Turki aus Recklinghausen 2012

2 Dekan: Herr Univ.-Prof. Dr. med. J. Buer 1. Gutachter: Herr Priv.-Doz. Dr. med. J. Novotny 2. Gutachter: Herr Prof. Dr. med. H. Wilke 3. Gutachter: Herr Prof. Dr. med. G. Kobbe, Düsseldorf Tag der mündlichen Prüfung: 2. Dezember

3 Jacobson CA, Turki AT, et al. Immune Reconstitution after Double Umbilical Cord Blood Stem Cell Transplantation: Comparison with Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(4):565-74; Epub 2011 Aug 26. 3

4 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 1.1 Die allogene Stammzelltransplantation Identifikation eines passenden Spenders Transplantations-assoziierte Komplikationen Die nachhaltige Eliminierung der vorliegenden malignen Krankheit Die Nabelschnurbluttransplantation (UCBT) bei Kindern und Erwachsenen Die Evidenzproblematik der allogenen Stammzelltransplantation Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation Die Fragestellung dieser Arbeit Material und Methoden 2.1 Patienten Durchflusszytometrie peripherer Blutzellen Serum Immunoglobulin Level HLA Typisierung Analysen des molekularen Chimerismus Statistische Analyse Ergebnisse 3.1 Klinische Charakteristika der Patientengruppen Chimerismusanalysen Rekonstitution der T Zellen und ihrer Untergruppen Rekonstitution von T Zell Subgruppen Rekonstitution der B Zell- und der NK Zellreihen Dendritische Zellen Immunglobulinlevel nach Stammzelltransplantation 39 4

5 4. Diskussion 4.1 Immunrekonstitution GVHD Immunoregulatorische Komponenten: Tregs, Bregs und NK Zellen Tregs Bregs NK Zellen Antitumoreffekte der B Zellen Qualitative Unterschiede in der Immunrekonstitution Klinische Relevanz der Immunrekonstitution Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Tabellen- und Abbildungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Danksagung Lebenslauf 69 5

6 1. Einleitung 1.1 Die allogene Stammzelltransplantation Die Methode der allogenen hämatologischen Stammzelltransplantation wurde in den letzten zwei Jahrzehnten immer häufiger eingesetzt und ist heutzutage als Standardtherapie bei Hochrisikoformen hämatologischer Erkrankungen etabliert. Dabei werden neben hämatologischen Erkrankungen auch solide Tumore, Immundefizienzsyndrome, die Aplastische Anämie, Hämoglobinämien und Enzymdefekte behandelt. Das biologische Ziel einer Stammzelltransplantation besteht darin, eine Radiooder Chemotherapie zu verabreichen, welche die malignen Zellen des Patienten vernichten soll. Dabei werden die malignen und blutbildenden Zellen des Empfängers durch eine Hochdosistherapie (alternativ bei fortgeschrittenem Alter: reduzierte Dosis) zerstört und es wird eine Nische für die konsekutiv applizierten Stammzellen eines allogenen Spenders geschaffen. Im Falle einer Konditionierungstherapie mit reduzierter Intensität ist der allogene graft-versustumor Effekt deutlicher akzentuiert. Die allogenen CD34+ Stammzellen ersetzen das beschädigte Gewebe aus lymphoiden- oder myeloiden Progenitorzellen. Die Einwanderung aus der Peripherie in das Knochenmark (homing) wird durch das Chemokinprofil der Stammzellen und des Knochenmarks determiniert. Der Erfolg lässt sich in einer Recovery der neutrophilen Granulozyten sowie der Thrombozyten messen. Weiterhin ist es entscheidend für das Überleben des Patienten, Toleranzmechanismen zu aktivieren, damit weder die Stammzellen des Spenders abgestoßen werden (graft rejection) noch sich eine Abstoßungsreaktion gegen die Organe des Patienten (graft versus host reaction oder graft versus host disease GvHD) entwickelt. Dabei muss trotz der bestehenden Immunsuppression dennoch der allogene Spendereffekt (graft versus tumor, GVT oder graft versus leukemia, GVL) bewahrt werden, damit die Elimination der malignen Tumorzellen vervollständigt werden kann. Denn eine Hochdosistherapie ohne allogenen Effekt würde bei den hier beschriebenen Erkrankungen keine Heilung erzielen lassen. 6

7 Es gibt drei Aspekte, welche eine erfolgreiche allogene Stammzelltransplantation ausmachen: 1. Die Identifikation eines passenden Spenders 2. Die Prävention und effektive Behandlung der transplantationsassoziierten Komplikationen 3. Die nachhaltige Eliminierung der vorliegenden malignen Krankheit Identifikation eines passenden Spenders Wenn für einen Patienten eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen wird, muss in der Regel ein HLA kompatibler Spender gefunden werden. Häufig geschieht dies in der nahen Verwandtschaft. In anderen Fällen wird eine Fremdspendersuche von einem anonymen dritten Spender eingeleitet. Die Haupt HLA Loci sind auf dem Chromosom 6 lokalisiert und eng miteinander verbunden. Da jeder Mensch ein Chromosom von seiner Mutter und eines von seinem Vater erhält, hat jedes Geschwister eine Chance von ¼, ein passender Spender zu sein. Bei einer vollständigen Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger stimmen die Loci der Allele für HLA-A, -B und -DR überein. Andere größere Loci, wie HLA-C oder -DQ können das Ergebnis der Behandlung beeinflussen und müssen daher im Rahmen der Suche nach einem unverwandten Spender ebenfalls geprüft werden. Dem HLA- C wird inzwischen eine ebenso große Bedeutung wie den HLA-A und -B zugesprochen. Eine sorgfältige HLA Bestimmung ist lebenswichtig, aktuell werden dazu molekulare Sequenzmethoden angewandt. Die deutsche Knochenmarkspenderdatei (DKMS) hat 2,5 Mio. potentielle Spender registriert; im amerikanischen National Marrow Donor Programme (NMDP) sind es 4 Mio. Spender. Die Wahrscheinlichkeit, aus diesen Datenbanken einen HLA-A, -B und -DR kompatiblen Spender zu finden, liegt daher im Durchschnitt bei 65% bis 70% (Soiffer 2008). In Abhängigkeit vom HLA Typ können sich jedoch erhebliche Unterschiede in der Spenderverfügbarkeit ergeben. Somit kann es viele Monate in Anspruch nehmen, bis ein Spender gefunden, zur Spende freigegeben wird und schließlich sein Knochenmark spenden kann. Auch mit einem vorhandenen komplett gematchten Spender sind Komplikationen, wie im folgenden Abschnitt erläutert wird, keineswegs 7

8 ausgeschlossen. Der Grund dafür sind die minor HLA Antigene, welche die Abstoßungsreaktion hervorrufen und schwer zu bestimmen sind. Das liegt zum einen daran, dass sie nicht auf dem Chromosom 6 liegen und eine komplette Übereinstimmung auf diesem Chromosom damit nicht ausreicht. Je größer die HLA Abweichung ist, desto höher ist das Risiko, eine Komplikation zu erleiden. Eine AB0 Kompatibilität ist zwar wünschenswert aber nicht notwendig Transplantations-assoziierte Komplikationen Zu den Komplikationen der Stammzelltransplantation zählen neben der bereits erwähnten GvHD, infektiöse Komplikationen und behandlungsassoziierte Organschäden. Zu den Letzteren zählen schwere Krankheitszustände wie das Idiopathische Pneumonie Syndrom (IPS), die Interstitielle Pneumonitis (IP), die hepatische Veno-occlusive Erkrankung (VOD), das Hämolytisch-Urämische Syndrom (HUS), eine Kardiomyopathie, neurologische Störungen, eine Katarakt und sekundäre Malignome. Die infektiösen Komplikationen einer Stammzelltransplantation hängen von mehreren Faktoren ab, zu denen vor allem die verlängerte Granulozytopenie und die Beschädigung der Barrierefunktion der Mukosa zählen. Aber auch iatrogene Faktoren wie die Verabreichung von Antibiotika, Immunsuppressiva, ein zentralvenöser Zugang und Störungen der Immunität im Rahmen der Immunrekonstitution oder GvHD erhöhen das Risiko fataler Infektionen. Die Bandbreite der möglichen Infektionen umfasst typischerweise opportunistische Erreger wie den Pneumocystis carinii (PCP), die bei immunsupprimierten Patienten vermehrt vorzufinden sind, kann aber auch alle anderen Formen annehmen. Dabei sind besonders hervorzuheben: Bakterielle Infektionen, die in der Phase der Neutropenie eine akute Notfallsituation darstellen, Pilzpneumonien, denen durch eine kontinuierliche Prophylaxe vorgebeugt werden soll und virale Infektionen aus der Familie der Herpesviridae (HSV, CMV, VZV, EBV). Wichtig ist festzuhalten, dass das Infektionsrisiko die Mortalität entscheidend beeinflusst. 8

9 Die GvHD ist die Ursache vieler Komplikationen bei der Stammzelltransplantation, entweder durch einen direkten Organschaden oder durch infektiöse Komplikationen im Rahmen der Behandlung der GvHD. Sie wird in zwei Formen unterteilt, die historisch aus den Daten zum Langzeitüberleben aus den 1980er Jahren gewachsen sind: die akute agvhd und die chronische cgvhd. Die agvhd entwickelt sich typischerweise in den ersten drei Monaten (vor Tag 100) nach der Transplantation und befällt typische Organsysteme im Rahmen einer massiven Entzündungsreaktion. Diese sind vor allem die Haut, der Magendarmtrakt und die Leber. Dementsprechend ist auch die klinische Klassifizierung geordnet, die sowohl den Schweregrad als auch die typischen Organsysteme umfasst. Es gibt allerdings auch Beschreibungen einer GvHD an anderen Organsystemen, wie z.b. der Lunge. Bei einer allogenen Transplantation mit unverwandten Spendern liegt die Inzidenz einer mittelgradig- bis schweren GvHD (Stadium II-IV) bei ca. 45% bis 70% (Soiffer 2008). Diese Patienten haben eine deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität. Die cgvhd tritt später als die agvhd auf (nach Tag 100 nach allogener Transplantation) und unterscheidet sich klinisch, da sie eher an eine autoimmune Kollagenose erinnert. Die Patienten werden in den Folgemonaten und -Jahren nach der Transplantation mit sklerodermatösen Hautveränderungen, einer Keratokonjunktivitis, Sicca Syndrom, lichenoider Läsionen und pulmonalen Veränderungen vorstellig. Die Einteilung der cgvhd reicht von subklinischen- zu klinischen-, von begrenzten- bis zu extensiven Formen Die nachhaltige Eliminierung der vorliegenden malignen Krankheit Für viele hämatologische Erkrankungen ist die Knochenmarktransplantation (KMT) die einzige wirkliche Heilungsmöglichkeit, daher ist die nachhaltige Eliminierung der Krankheit ein entscheidendes Kriterium in der Begründung der invasiven Therapiemaßnahme. Die Heilungsraten nach einer allogenen Stammzelltransplantation unterscheiden sich je nach Krankheit und Alter des 9

10 Patienten. Zudem spielen die behandlungsassoziierten Komplikationen eine entscheidende Rolle für das Gesamtüberleben. Der entscheidende Vorteil im Vergleich zur Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation liegt in einem immunologischen allogenen Effekt, der auch graft-versus-tumor (GVT) Effekt genannt wird. Die Existenz dieses Effekts wird durch Hinweise aus verschiedenen Quellen belegt: Zuerst einmal findet man eine höhere Rückfallrate der malignen Krankheit bei Patienten, die eine syngenetische Transplantation erhalten haben im Vergleich zu den Patienten, die allogen behandelt wurden (Zittoun et al. 1995). Ein Einflussfaktor ist dabei die Möglichkeit einer Transplantatverunreinigung mit residualen Tumorzellen, die zu einem Rezidiv führen kann. Weiterhin wurde bei den Patienten mit einer GvHD nach allogener Transplantation eine geringere Rückfallrate beobachtet, was die immunologische Komponente im Heilungsprozess verdeutlicht (Sarantopoulos et al. 2009). Zudem sind die Rückfallraten auch bei den Patienten erhöht, bei welchen zur GvHD Prophylaxe die alloreaktiven T Zellen aus dem Spenderprodukt eliminiert wurden (Goldman et al. 1988). In Patienten mit Anzeichen eines Rückfalls kann durch Weglassen der Immunsuppression eine Remission erzielt werden. Ein weiterer direkter Beweis liegt in der Möglichkeit einer donor lymphocyte infusion (DLI), die zuerst bei CML Patienten im Rückfall nach allogener Transplantation angewandt wurden. Dabei werden bei einem Rückfall dem Patienten in mehreren Sitzungen Spenderlymphozyten infundiert, um den GVL Effekt zu stimulieren (Orsini et al. 2000). Bei der CML kann durch eine DLI in >70% der Fälle eine komplette zytogenetische Remission erzielt werden. Es ist wichtig zu bemerken, dass die DLI mit einer erhöhten GvHD Inzidenz assoziiert ist, diese muss aber nicht zwangsläufig induziert werden. Der Erfolg der DLI Therapie hat auch zur schnellen Verbreitung von Induktionstherapien mit reduzierter Intensität geführt, welche vor allem bei älteren Patienten eingesetzt werden. 10

11 1.2 Die Nabelschnurbluttransplantation (UCBT) bei Kindern und Erwachsenen Beginnend mit Stammzellen aus Knochenmark werden regelmäßig neue Stammzellquellen erprobt, da verwandte Spender nicht für alle Patienten verfügbar sind und die behandlungsassoziierte Morbidität und Mortalität weiterhin hoch sind (Soiffer 2008). GCSF-mobilisierte periphere Stammzellen stellen bei unverwandten Spendern heute die größte Stammzellfraktion dar. Dabei werden die Spender über wenige Tage mit GCSF stimuliert und ihre Stammzellen aus peripherem Blut apharisiert. Stammzellen aus Nabelschnurblut (umbilical cord blood = UCB) werden bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien eingesetzt, wenn diese keinen passenden HLAgematchten Spender finden. Aufgrund seiner begrenzten Stammzellquantität wurden Stammzellen aus Nabelschnurblut zunächst nur bei Kindern eingesetzt (Laughlin et al. 2001b), aber seit ca. 10 Jahren auch regelmäßig bei erwachsenen Patienten. Sie bietet für Patienten, die keinen geeigneten Spender finden können, vielfältige Vorteile (Gluckman 2001). Besonders ethnische Minderheiten, Patienten mit Migrationshintergrund und gemischter Ethnie können von dieser Möglichkeit profitieren, da sie in den klassischen Spenderdatenbanken seltener ein passendes Match finden. Dennoch bleibt dieses Behandlungsverfahren mit einer erhöhten behandlungsassoziierten Morbidität und Mortalität im Vergleich zu den etablierten traditionellen Methoden behaftet (Barker et al. 2005). Es hat sich herausgestellt, dass die geringe Zellzahl und das verlängerte Engraftment die Haupthürde für eine standardisierte Nutzung der Nabelschnurbluttransplantation darstellen (Wagner et al. 2002). Der erste Einsatz von Stammzellen aus Nabelschnurblut im Rahmen einer allogenen Transplantation (umbilical cord blood transplantation, UCBT) fand 1988 in Paris durch Eliane Gluckman bei einem pädiatrischen Patienten mit Fanconi Anämie statt (Gluckman et al. 1989). In der Folge wurde diese Methode auch in erster Linie bei Kindern angewandt. Alle Studien in den 1990er Jahren konzentrierten sich auf diese Zielgruppe. Über lange Zeit wurde 11

12 die limitierte Stammzellmenge im Nabelschnurblut als Begründung der Unmöglichkeit seiner Verwendung bei erwachsenen Patienten angesehen. Aber die Verwendung neuer Konditionierungsregime mit reduzierter Intensität und die Einführung von doppelt-gemismatchten Blutprodukten unter der Verwendung von zwei verschiedenen Nabelschnurblut-Spendern eröffnete zum Ende der 1990er Jahre neue Perspektiven für adulte Patienten und selbst Senioren veröffentlichten Laughlin und Kollegen (Laughlin et al. 2001a) die erste Studie zu adulten Patienten inklusive klinischer Daten zum Engraftment und zum Überleben. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie wurden in größeren Untersuchungen von der Studiengruppe um Laughlin (Laughlin et al. 2004) und von der EUROCORD Gruppe unter der Leitung von Rocha und Gluckman (Rocha et al. 2004) publiziert. Beide Studien wurden in derselben 2004er Ausgabe des New England Journals of Medicine (NEJM) veröffentlicht und berichteten von zwei Patientenkohorten, die jeweils Nabelschnurblutstammzellen oder Knochenmarkstammzellen erhielten. Die oben genannten Studien zeigten, dass das Leukozyten Engraftment bei den Patienten mit Knochenmarkstammzellen von unverwandten Spendern schneller verlief und die Nabelschnurblutkohorte eine höhere Inzidenz und Mortalität bei Infektionskrankheiten aufwies. Die Patienten der Nabelschnurblutkohorte entwickelten hingegen geringere Raten von sowohl akuter- als auch chronischer graft-versus-host-disease (GvHD). Obwohl UCB Transplantate immer HLA-teilmismatched sind, wurde in einigen Studien gezeigt, dass die Inzidenz von akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen (graft-versus-hostdisease GvHD) im Vergleich zur konventionellen Transplantation mit gematchten Stammzellen nicht erhöht ist. Dies gilt sowohl im Vergleich zu GCSF-mobilisierten Stammzellen aus peripherem Blut als auch im Vergleich zu klassischem Knochenmark (Rocha et al. 2000, Madrigal et al. 1997). Dennoch gab es einige unstimmige Ergebnisse zwischen den beiden Studien, die weitere Fragen offen ließen. Dem Problem der verzögerten Erholung der Neutrophilen Granulozyten wurde mit Konditionierungsregimes von reduzierter Intensität (Mini-allo TX) begegnet, die in einer verbesserten Neutrophilen Erholung resultierten (Barker et al. 12

13 2003b). Dennoch stellt die vergleichbar geringe Zahl an Stammzellen in den UCB Blutprodukten eine Begrenzung für die Verwendung bei erwachsenen Patienten dar. Dies führte in der Vergangenheit regelmäßig zu einer verzögerten und häufig zu insuffizienter Rekonstitution der lymphoiden und myeloiden Zellreihen (Barker 2003a, Rocha et al. 2000, Gluckman et al. 1997). Die verzögerte Immunrekonstitution führt bei adulten Patienten zu einem erhöhten Infektionsrisiko in der verlängerten Neutropeniezeit. Bei Kindern hingegen lassen sich regelmäßig suffiziente Stammzellzahlen erreichen, die Behandlungsmethode gilt bei dieser Patientengruppe bereits als etabliert. Da die absolute Zahl an Leukozyten und besonders an CD34+ positiven Zellen ein prädiktiver Faktor für das Engraftment der neutrophilen Granulocyten und Thrombozyten darstellt, sind viele UCB Blutkonserven aufgrund ihrer Zellzahl nicht für Erwachsene geeignet. Einzelne Zentren öffnen die Möglichkeit der UCB Transplantation ausschließlich für Kinder (Barker et al. 2005). Eine Option, suffiziente CD34+ Mindestzellzahlen für erwachsene Patienten zu erreichen, erschließt sich daher aus der Transplantation mehrerer UCB Produkte von mehreren Spendern, die jeweils HLA gemismatched sind (Ballen et al. 2007, Thomson et al. 2000). Diese doppelte Nabelschnurbluttransplantation (DUCBT= double umbilical cord blood transplantation) hat im Vergleich zu historischen Kontrollen aus bereits publizierten Studien eine Verringerung der Zeitspanne zum Engraftment der Neutrophilen Granulocyten und Thrombozyten gezeigt (Ballen et al. 2007, Thomson et al. 2000). Eine doppelte Nabelschnurbluttransplantation bei einer Konditionierung mit reduzierter Intensität korreliert mit einer höheren Überlebensrate als eine Transplantation mit Stammzellen aus der Nabelschnur eines einzelnen Spenders (Barker et al. 2003b). In der Tat sank dabei die behandlungsassoziierte Mortalität (treatment-related mortality). Hingegen erhöhte sich die Rate der agvhd im Vergleich zu Nabelschnurbluttransplantationen mit einem einzelnen Spender. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass die Transplantation mit 2 jeweils partiell gemismatchten DUCB Produkten nicht zu einem erhöhten Risiko einer akuten oder chronischen GvHD führte (Ballen et al. 2007, Brunstein et al. 2011). Es 13

14 gibt allerdings bis zum heutigen Tag noch keine prospektive Untersuchung, welche den Vorteil der verkürzten Zeitspanne beim Engraftment belegt. Die Datenlage bleibt weiterhin verbesserungswürdig Die Evidenzproblematik der allogenen Stammzelltransplantation Die allogene Stammzelltransplantation ist ein intensiver, kurativer Therapieansatz, welcher aufgrund der starken behandlungsassoziierten Morbidität und Mortalität nur für bestimmte Patientengruppen sinnvoll ist. Die Beurteilung, ob eine Transplantation für einen Patienten eine geeignete Therapie darstellt, ist schwierig zu beantworten, da die Antwort auf der Einschätzung beruht, ob der Patient aus der intensiveren Therapie einen Überlebensvorteil erzielt, der den potentiellen Risiken der Behandlung statistisch überlegen ist. Für die Krankheiten, wie der rezidivierten akuten Leukämie, wiederkehrendem Hodgkin Lymphom oder niedriggradigen Lymphomen stellt diese Behandlung oftmals die einzige Heilungsmöglichkeit dar. Da es in der Vergangenheit nur eine überschaubare Anzahl randomisierter klinischer Studien gab, welche die Stammzelltransplantation mit der konventionellen Therapie verglichen, obliegt die Einschätzung bei häufig auftretenden Grenzfällen der Erfahrung des Transplanteurs. Man geht heute davon aus, dass z.b. Patienten mit komplexen Chromosomenaberrationen (z.b. hoch aberranter Karyotyp) bei einer AML und einem Philadelphia Chromosom (bcr-abl Translokation, t9;22) bei einer ALL eine allogene Transplantation in der ersten kompletten Remission (CR1) empfohlen werden kann. Bei anderen Patienten mit derselben Grunderkrankung ist die Datenlage weniger deutlich und es gibt sogar gegensätzliche Ergebnisse aus verschiedenen nicht-randomisierten Studien, dies betrifft vor allem Patienten mit intermediärem Risiko. Es gibt aber aktuell Bestrebungen, die Evidenz in dieser Frage über die Diskussion im Rahmen von Metaanalysen zu erhöhen (Pidala et al. 2011). Zurzeit gibt es zusätzlich neue Ansätze in der Frage der Randomisierung, in diesem Zusammenhang soll besonders die Mendelian Randomization erwähnt 14

15 werden (Wheatley und Gray 2004). Bei dieser mendelischen Art der Randomisierung erfolgt die Kohorteneinteilung ausschließlich nach der Spenderverfügbarkeit innerhalb der Siblings. Das Vorhandensein eines passenden Spenders wird dabei als Surrogatmarker der Randomisierung angesehen. Wenn eine Fremdspendersuche eingeleitet werden muss, wird dieser Patient in die zweite Kohorte randomisiert. Da das Vorhandensein eines Familienspenders als aleatorisch angenommen wird, erfolgt somit eine Randomisierung, die nicht mit der Transplantationsentscheidung interferiert und auch unabhängig von dieser Entscheidung erhalten bleiben muss. Der Zweck dieser Bemühungen ist es, die Vergleichbarkeit der Ergebnisse im Sinne der evidence based medicine (EBM) zu erhöhen. Obwohl es zum heutigen Zeitpunkt einzelne Übersichtsarbeiten zur Verwendung von Nabelschnurblutprodukten in der allogenen Transplantation gibt (Brunstein und Weisdorf 2009), existiert keine systematische Übersichtsarbeit zu randomisierten klinischen Studien (RCTs). Ein Cochrane Review Projekt zu dieser Frage befindet sich derzeit in der Vorbereitung. Die Entscheidung zwischen einer klassischen und einer auf Nabelschnurblut basierenden Transplantation wird weiterhin unter dem Gesichtspunkt der Spenderverfügbarkeit getroffen. Eine Beurteilung der Überlebens- und Rückfallraten aus einer randomisierten Studie wäre wünschenswert, um den Stellenwert der Nabelschnurbluttransplantation zu klären. Aktuell gibt es zwei offene randomisierte Studien, die den Effekt der UCBT bei einer adulten Patientenpopulation untersuchen (NIH, Clinical Trial Database, 2012) Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation Obwohl der Prozess des Engraftment über die letzten Jahre signifikant verbessert wurde, ist der Prozess der Immunrekonstitution nach der Stammzelltransplantation bisher unzureichend geklärt. Im Vergleich zur klassischen Stammzelltransplantation bleiben die Morbidität und Mortalität bei diesem Verfahren hoch (Rocha et al. 2001). Diese Tatsache illustriert am deutlichsten die funktionellen Unterschiede in der Immunrekonstitution zwischen den beiden Patientengruppen, die auf zellulärer und molekularer 15

16 Ebene liegen (Godfrey et al. 2005). Bei pädiatrischen Patienten wurden in der Vergangenheit signifikante Unterschiede in der Immunrekonstitution zwischen Patienten mit Stammzellen aus Nabelschnurblut und solchen mit Stammzellen aus dem Knochenmark beschrieben (Inoue et al. 2003, Thomson et al. 2000). Bei erwachsenen Patienten ist jedoch erst in letzter Zeit eine entsprechende Studie veröffentlicht worden (Jacobson, Turki et al. 2011). Trotz dieser Fortschritte bleibt die UCB Transplantation mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität assoziiert, die in erster Linie dem Immundefizit geschuldet ist, welches verstärkte Infektionen mit sich zieht. In früheren Studien mit einfacher UCB Transplantation bei erwachsenen Patienten wurde ein schlechtes Anwachsen der T Zellen und in der Folge eine eingeschränkte Immunität beschrieben (Thomson et al. 2000, Klein et al. 2001, Pavletic et al. 1998). Daneben liegen Daten vor, die adulten Patienten eine eingeschränkte Fähigkeit zur thymischen Generation naiver T Zellen zusprechen (Komanduri et al. 2007). Dies spiegelt sich auch in der Klinik wider, denn die Patienten mit einer beschleunigten funktionellen Thymusregeneration haben verbesserte Werte der naiven und reifen T Zellen und überleben diese einschneidende Behandlung deutlich besser (Komanduri et al. 2007, Brown et al. 2010). Unabhängig von der thymischen Funktion scheinen sich aber gerade B Zellen und NK Zellen bei Patienten mit UCB Transplantaten besser zu erholen (Niehues et al. 2001). Regulatorische Mechanismen wurden bislang im Rahmen der Nabelschnurbluttransplantation unzureichend untersucht. Es konnte allerdings in der Vergangenheit gezeigt werden, dass UCB Produkte einen relativ erhöhten Anteil von CD4+CD25+ regulatorischen T Zellen (Treg) enthalten, die eine Suppressoraktivität aufweisen (Godfrey et al. 2005). 16

17 1.3 Die Fragestellung dieser Arbeit Um den immunologischen Effekt einer Transplantation mit zwei unverwandten HLA-teilgemismatchten UCB Produkten bei Erwachsenen zu untersuchen, wurde prospektiv eine Kohorte von 42 Patienten rekrutiert, die zwischen 2003 und 2008 am Dana-Farber/ Harvard Cancer Center transplantiert wurden. Um eine gute Vergleichbarkeit der Daten zu erreichen, wurde ebenfalls im gleichen Zeitraum eine Kohorte von 102 erwachsenen Patienten untersucht, welche GCSF mobilisierte Stammzellen von unverwandten HLA-matchten Spendern erhalten haben. Ausgehend von der uneinheitlichen Datenlage aus bereits veröffentlichten Studien ist die Evaluation der Immunrekonstitution in dieser Patientengruppe das Ziel dieser Arbeit. Dabei sollen Interaktionsmechanismen des Immunsystems im Allgemeinen und besonders unter der Sondersituation der Transplantation beleuchtet werden. Im Rahmen der Stammzelltransplantation ist konzeptuell eine Besonderheit der experimentellen Medizin gegeben. Die Patienten werden einer Situation ausgesetzt, in welcher sich das Immunsystem komplett neu etablieren muss. Dieser Prozess wird auch als Immunrekonstitution bezeichnet. Diese Sondersituation erlaubt eine Studie von diversen Mechanismen des Systems, welches hier nicht nur in einzelnen Aspekten in vitro studiert werden kann, sondern eine Gesamtbetrachtung der Interaktionen der beteiligten Zellgruppen und Faktoren in vivo erlaubt. Trotz einer geringeren Trennschärfe in der Betrachtung der einzelnen Mechanismen ist das Ziel dieser Arbeit, generelle Tendenzen in der Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation aufzuzeigen. 17

18 2. Material und Methoden 2.1. Patienten Für diese Studie wurden zwei Kohorten Patienten mit hämatologischen Malignomen eingeschlossen, die im Dana-Farber/Harvard Cancer Center eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben. Die DUCB Kohorte (42 Patienten) erhielt zwei teilweise gemismatchte unverwandte Nabelschnurblutprodukte (DUCB) zwischen Dezember 2003 und Januar Die MUD Kohorte (102 Patienten) erhielt GCSF-mobilisierte periphere Stammzellen vom HLA gematchten unverwandten Spendern (matched unrelated donors) zwischen Januar 2005 und Februar Alle Patienten wurden durch eine nicht-myeloablative Konditionierung (reduced-intensity) auf die Transplantation vorbereitet. Patienten, die vor Tag +100 nach Transplantation starben oder einen Rückfall erlitten, wurden ausgeschlossen. Die klinischen Eigenschaften der beiden Gruppen sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Eine dritte Kohorte von 30 gesunden Erwachsenen, deren Proben mit denselben Methoden analysiert wurden, ist für Vergleichszwecke ebenfalls aufgeführt worden. Für die immunphänotypische Analyse wurden Patientenproben in der Regel in den Monaten 1, 3, 6, 9, 12, 18 und 24 nach Stammzelltransplantation entnommen. Alle Proben wurden mit schriftlichem Einverständnis der Probanden, einem Votum der lokalen Ethikkommission, dem Human Subjects Protection Committee of the Dana-Farber/Harvard Cancer Center (Protokoll Nummer ) und im Einklang mit der Deklaration von Helsinki gewonnen. 2.2 Durchflusszytometrie peripherer Blutzellen Die Durchflusszytometrie wurde anhand von zwei unterschiedlichen Methoden durchgeführt. Bei der ersten, die für 47% der Proben repräsentativ ist, wurde frisch entnommenes EDTA Vollblut im FACS (fluorescence activated cell sorting) unter Verwendung eines 6 Farben Reagens von monoklonalen Antikörpern, spezifisch für CD3 (FITC), CD16 (PE), CD45 (Per-CP-cy5.5), CD4 (PE-Cy7), CD19 (APC) und CD8 (APC-Cy7) analysiert. Das Vollblut wurde mit 18

19 dem kommerziell verfügbaren Sample Prep Assistant II (Becton Dickinson) zur Durchflusszytometrie vorbereitet. Die Erythrocyten wurden unter Verwendung einer FACS lysis Lösung lysiert und Leukozyten vor der Analyse fixiert. Die Zellen wurden mit einem FACS Canto II Gerät (BD) und der zugehörigen Software analysiert. Die Messqualität wurde durch eine Mindestzellzahl von im Lymphozytengate gesichert. Bei der zweiten Methode, die für 53% der Proben repräsentativ ist, wurde frisch entnommenes EDTA Vollblut im FACS mit Hilfe eines 5- oder 7- Farben Antikörperpanels untersucht, die die folgenden Oberflächenantigene abdeckte: CD3, CD4, CD5, CD11c, CD14, CD16, CD19, CD25, CD27, CD45, CD45RO, CD56, CD127, NKG2D (BD Biosciences, San Jose, CA); CD3, CD8, CD14, CD20, CD56 (Beckman Coulter, Fullerton, CA); und CD123 (Miltenyi, Bergisch Gladbach, Germany). Die Reagenzien wurden auf 4-6 FACS Röhrchen verteilt und die Erythrocyten unter Verwendung einer kommerziellen FACS Lösung (BD Pharm Lyse oder TQ Prep workstation, Beckman Coulter) lysiert. Die Zellen wurden danach mit einem FACS Canto II Gerät (BD) und der zugehörigen Software analysiert. 2.3 Serum Immunoglobulin Level Die Immunglobulinlevel im Serum wurden durch standardisierte Methoden des klinischen Labors bestimmt. Die IgG, IgA und IgM Assays wurden mit einem Nephelometer durchgeführt. 2.4 HLA Typisierung Eine hochauflösende HLA-Typisierung erfolgte mittels polymerase chain reaction (PCR) restriction fragment length polymorphism (RFLP) am Brigham and Women s Hospital Tissue Typing Lab. Sequenz-spezifische Oligonukleotid Primer SSP (Invitrogen) und Sequenz-spezifische Oligonukleotid Primer SSO (Tepnel + One Lambda) Techniken wurden zur Bestimmung der HLA-A, -B, -C, DR und DQ loci verwandt. Zur PCR wurden Thermocycler eingesetzt (ABI 19

20 2720, 9600, 9700, Applied Biosystems, Foster City, CA). Das hochauflösende Typing der Nabelschnurprodukte wurde durch die jeweiligen Spenderzentren durchgeführt und wenn möglich vor Ort bestätigt. Nur die HLA-A, -B, und DR Loci wurden für den Matchingprozess einbezogen. Eine Mindestkompatibilität von 4/6 Allelen für jeweils HLA-A, -B und -DR wurde für jeden Patienten festgelegt, jeweils im Verhältnis zueinander, die beiden Mismatche dürfen zudem nicht auf demselben Locus liegen. 2.5 Analysen des molekularen Chimerismus Zur Analyse des molekularen Chimerismus der peripheren Leukozyten, der CD3-T-Zellen und der CD15 Granulozyten wurden EDTA Blutproben der Patienten erhoben. Weitere Proben aus Knochenmarkpunktionen wurden zur Bestimmung des Knochenmarkchimerismus herangezogen. Für jeden Patienten wurden alle vier Arten des Chimerismus mindestens einmal bestimmt. Der Spenderchimerismus wurde sowohl aus peripherem Blut als auch aus Knochenmark bestimmt. Für diese Analyse wurden Daten aus den Zeitpunkten 1, 2, 3, 6, 12 und 18 Monate nach Transplantation berücksichtigt. Die Chimerismus Analysen wurden mit short tandem repeats (STR) aus einem multiplex PCR Paket mit Primern für 9 verschiedene STR Loci und einen Amelogenin Locus für X- und Y-Chromosomen durchgeführt (AmpFlSTR Profiler Plus, Applied Biosystems Inc.). Die Auswertung erfolgte mittels eines 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosystems). 2.6 Statistische Analyse Die Patientenstammdaten wurden numerisch gesammelt und mit Hilfe eines Fischer- oder Wilcoxin-rank-sum Tests verglichen. Die Daten zur Immunrekonstitution und zum Chimerismus wurden für jeden definierten Zeitpunkt deskriptiv analysiert und unter Verwendung eines Wilcoxin-rank-sum Tests verglichen. Alle P-Werte wurden beidseitig mit einem Signifikanzniveau von 0.05 angegeben, sie wurden nicht an multiple Vergleiche angepasst. 20

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