Prognostische und prädiktive Marker beim KRK

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1 PATHOLOGIE LEIPZIG Pathologie Bochum Prognostische und prädiktive Marker beim KRK Andrea Tannapfel Institut für Pathologie Ruhr-Universität Bochum

2 Prognose oder Prädiktion? Prognosefaktor Prognose des Krankheitsverlaufs unabhängig von Therapie Prädiktiver Faktor Prädiktion zur Effektivität einer Therapie

3 Prognose oder Prädiktion? Prognosefaktor Prädiktiver Faktor

4 Prognose oder Prädiktion? MSI Prognosefaktor BRAF K-ras N-ras Prädiktiver Faktor PI3K pten

5 MSI ist Prognosemarker N = 893 UICC I-III Malesci A et al. (2007) Clin Cancer Res 13:

6 MSI als Prognosemarker - Literaturübersicht - Autor und Journal Jahr Anzahl Methode Häufigkeit Watanabe et al., NEJM MSI/ICH 20% Samowitz et al., Cancer Epid Prev MSI 12% Barratt et al., Lancet MSI/IHC 24% Ribic et al., NEJM MSI/IHC 17% Westra et al., J Clin Oncol MSI 16% Sinicrope et al., Gastroenterology IHC 18% Malesci et al., Clin Cancer Res MSI 10% Deschoolmeester et al., EJC MSI 12% Nehls et al., IJCD MSI 15% Kim et al., Cancer ChemoPrev MSI 9% Qui tal., CancGenProt MSI 10% Lin et al., IJCD MSI 9% Yoon et al., JournalGastroHepatol IHC 10% %

7 MSI: geringere Rezidivrate - unabhängig von KRAS - N = 1913 pts. Quasar-Studie Rezidivrate geringer bei MSI Tumoren (p <0.001) Rezidivrate höher bei KRAS - mutierten Tumoren (p = 0.02) Hutchins G et al. JCO 2011;29:

8 Was sagt die WHO zu MSI und sporadischen KRK? Adenocarcinomas, that have MSI-high, behave as low grade WHO-Classification of Tumours of the Digestive System, Fourth Edition; 2010

9 WHO 2010 Vorschlag Leitlinie KRK 2012 Schlecht differenzierte Adenokarzinome (muzinöse und undifferenzierte Karzinome) mit Hinweis auf hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sind als niedriggradig (low grade) einzustufen. Immunhistochemie MLH1 und MSH2

10 Ist MSI prädiktiv? Sargent 2008: MSI ist negativ prädiktiv für 5-FU Tejpar 2009: MSI nicht prädiktiv für 5-FU, prognostisch! Tejpar, ASCO 2009, #4001

11 Ist MSI prädiktiv? Sargent 2008: MSI ist negativ prädiktiv für 5-FU Tejpar 2009: MSI nicht prädiktiv für 5-FU, prognostisch! Tejpar, ASCO 2009, #4001

12 Internationale Empfehlungen Kolonkarzinom UICC-Stadium II Mikrosatelliten instabil (MSI-high) Mikrosatelliten stabil (MSI-low) Non high-risk High risk pt4 High grade Perforation Obstruktion < 12 LK Observation Keine Chemotherapie Chemotherapie consider

13 Prognose oder Prädiktion? MSI Prognosefaktor BRAF KRAS Prädiktiver Faktor PI3C

14 KRAS mutiert und dann? Amino acid substitution Kodon 12 Aspartate (G12D) Valine (G12V) Cysteine (G12C) Serine (G12S) Alanine (G12A) Arginine (G12R) KRAS mutation ~ 40% aller KRK-Patienten Nucleic acid substitution G35A G35T G34T G3A G35C G34C Relative Incidence, % Rel.Häufigkeit Absolute Incidence, % Absolute Häufigkeit Kodon 13 Aspartate (G13D) Other mutations G38A Normanno et al Nat Rev Clin Onc 2009; 6: ; Tejpar et al., ASCO 2011; #3511

15 KRAS Kodon 13 Mutationen KRAS Kodon 13 sind häufiger in kolorektalen Karzinomen als in Pankreasund Lungenkarzinomen zeigen eine geringere in vitro transforming activity als Kodon 12 Mutationen Zellkultur: - KRAS G12V Mutationen insensitiv gegenüber ERBITUX - KRAS G13D Mutationen sensitiv gegenüber ERBITUX De Roock et al. JAMA 2010

16 KRAS G13D Mutation und anti-egfr Studie Population Median (Monate) CET+CTX vs. CTX allein HR [95% CI] pooled CRYSTAL OPUS Tejpar et al., ASCO 2011; #3511

17 KRAS G13D Mutation und anti-egfr KRAS G13D Mutation Gesamt- und Progressions-freies Überleben und gleiches Ansprechen wie bei wild-typ KRAS Tejpar et al., ASCO 2011; #3511

18 Wild Typ- KRAS und dann? Bardelli, JCO 2010, 28

19 Kombination der Marker?

20 Was kombinieren bei KRAS wild typ? Anti-EGFR EGFR P P P P P P Wildtyp RAS Wildtyp BRAF Mutation von - BRAF 8-10% - NRAS 3-5% Wildtyp PI3CA Wildtyp pten DNA Transkriptionsfaktor Genexpression Zellkern - PIK3CA Exon 20 7% - LOE pten 6-10% ASCO 2011: Bestes Ansprechen: vierfach negative Tumoren

21 Zusammenfassung Prädiktive Marker sind häufig auch Prognosemarker Adjuvant: MSI: prognostisch und wohl nicht prädiktiv MSI Analyse bei Stadium II und G3-Adenokarzinomen Palliativ: KRAS Mutationen (Mutation beachten) N-RAS, BRAF, PI3K, pten Kombination der Marker sinnvoll und machbar?