Neue Antikoagulantien - klinische Aspekte

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1 Neue Antikoagulantien - klinische Aspekte Duisburg, Dr. med. Hannelore Rott

2 GZRR 3 Hämostaseologen, niedergelassen Diagnostik und Therapie aller hämorrhagischen und thrombophilen Gerinnungsprobleme, Patienten/ Woche nicht nur Befund, sondern schriftliche Therapieempfehlung Depot für Gerinnungsfaktoren (IV-Vetrag, Klinikversorgung) Fach-Gerinnungslabor incl. Molekularbiologie study nurses 30 Mitarbeiter

3 Antikoagulation Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (Marcumar, Falithrom ), Warfarin (Coumadin ) Indirekte Anti-Xa-Hemmstoffe Direkte Anti-Xa-Hemmstoffe Direkte Thrombininhibitoren Unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine, Fondaparinux (Arixtra ), Danaparoid-Na (Orgaran ) Rivaroxaban (Xarelto ), Apixaban (Eliquis ), nur für Knie- und Hüft- TEP Bivalirudin (Angiox ), Dabigatranetexilat (Pradaxa ) nur für Knie- und Hüft-TEP, Lepirudin (Refludan ), Argatroban (Argatra ) *bei HIT 2-Patienten 3

4 Grundlagen der Gerinnung? Fremdoberfläche Geh -wech-thrombo-fass -ihn FX FIX FIXa + FVII + PL + Ca2+ + FVa + PL + Ca2+ Fieberin-oh, geh n Wo-Thrombo-hin? FPA FPB FXIIIa Fieberin 4

5 Indirekte Anti-Xa-Hemmung Inhibition von 1 Molekül Faktor Xa inhibiert wiederum die Bildung von 50 Molekülen Thrombin Erhalt der primären Hämostase Arixtra AT Aktivierung der Gerinnung über TF und Faktor VII nur freier FXa wird inhibiert 1 Xa LMWH AT Prothrombinase- Komplex: Phospholipide + Faktor Va - Faktor Xa + Ca ++ UFH AT II (Prothrombin) Thrombin 50 Fibrinogen Fibrin Gerinnsel

6 Wirkungsweise indirekte Anti-Xa-Hemmung extrinsischer Weg/VIIa ATIII ATIII ATIII Xa Xa Prothrombin Thrombin Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267: Fibrinogen Fibrin clot

7 Indirekte Anti-Xa-Hemmung, Bedeutung der Kettenlänge Thrombinhemmung: 18 Zucker Xa-Hemmung: 5 Zucker

8 Problem Niereninsuffizienz Alter Krea-Cl. < 60 ml nach Cockcroft- Gault , ,3 85 und 96,8 Kreatininblinder Bereich: GFR ml älter mittelgradige Niereninsuffizienz (Grad 3) bei GFR < 60 ab hier Vorsicht bei LMWH 8

9 Problem Niereninsuffizienz Je kleiner das Molekulargewicht, desto größer Arixtra 1728 der Anteil der renalen Elimination auch bei Marcumar verlängert sich die HWZ durch Niereninsuffizienz dramatisch (langer Überhang nach dem Absetzen) 9

10 Vergleich UFH, LMWH, Pentasaccharid UFH LMWH Arixtra Herstellung Tierisches Tierisches synthetisch Produkt Produkt Substanz Gemisch Gemisch Def. Subst. MG HWZ 1 Std. 2 3 Std. 15 Std. Xa:IIa 1:1 4:1 700:1 Bioverfügb % 95-98% 100% HIT-II-Inzid. 2 3% < 1% Keine Kreuzr. Mit HIT-II- 100 % 76 % 0% AK 10

11 Antikoagulation Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (Marcumar, Falithrom ), Warfarin (Coumadin ) Indirekte Anti-Xa-Hemmstoffe Direkte Anti-Xa-Hemmstoffe Direkte Thrombininhibitoren Unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine, Fondaparinux (Arixtra ), Danaparoid-Na (Orgaran ) Rivaroxaban (Xarelto ), Apixaban (Eliquis ) nur für Knie- und Hüft- TEP Bivalirudin (Angiox ), Dabigatranetexilat (Pradaxa ) nur für Knie- und Hüft-TEP, Lepirudin (Refludan ), Argatroban (Argatra ) *bei HIT 2-Patienten 11

12 Gründe für die Zulassung NOA - Metaanalyse an < Patienten - Mortalität RR 0,89 - kardiovaskuläre Mortalität RR 0,89 - Schlaganfall, syst. Embolie RR 0,77 - Major bleeding RR 0,86 - intrakranielle Blutungen RR 0,46 Dentali et al: Efficacy and Safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation. Circulation

13 direkte Anti-Xa-Hemmung Arixtra AT Aktivierung der Gerinnung über TF und Faktor VII Prothrombinase- Komplex: Phospholipide + Faktor Va - Faktor Xa + Ca ++ II (Prothrombin) UFH AT LMWH AT Thrombin Rivaroxaban hemmt den freien Faktor Xa den Faktor Xa im Prothrombinasekomplex die Faktor-Xa-Aktivität im Thrombus orale Gabe 1 x tgl. 10 mg postop. Gerinnsel Fibrinogen Fibrin

14 Rivaroxaban - Einnahme Schlaganfallprophylaxe bei VHF 1 x tgl. 20 mg bei Krea-Cl ml: 15 mg Therapie der akuten TVT Bein (und LE) Bis Tag 21: Xarelto 2 x tgl. 15 mg ab Tag 22 Xarelto 1 x tgl. 20 mg Thromboseprophyla xe nach Hüft- oder Knie-TEP elektiv Xarelto 10 mg 1 Tbl. tgl. Max. 35 Tage 14

15 Rivaroxaban - Pharmakokinetik - nach einer Mahlzeit einnehmen - Bioverfügbarkeit oral % - Cmax nach 2-4 h erreicht - HWZ 7-11 h - keine Anpassung bei Lebensalter - 66 % metabolische Inaktivierung (18 % über CYP3A4) - 33 % unverändert im Urin 15

16 Rivaroxaban - Stoffwechsel - Ausscheidung - Krea-Clearance 15-49: Dosisreduktion auf 15 mg - KI bei schwerer Niereninsuffizienz (Krea-Clearence <15) - kein Einfluss der Ernährung - KI bei Leberinsuffizienz mit Koagulopathie - KI bei bekannter Blutungsneigung - keine Zulassung für Schwangerschaft 16

17 Rivaroxaban - OP - Anästhesie - 24 h Zeitintervall zwischen letzter Einnahme und OP - keine Interaktion mit HIT-AK - keine Thrombozytenkontrollen - mögliche Antidots: IE PPSB/kg KG* oder NovoSeven 90 µg/kg KG - nicht dialysierbar *Eerenberg ES et al: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate. Circulation 2011;124:

18 Rivaroxaban - Neben-/Wechselwirkungen - insgesamt 14 % mit Nebenwirkungen Blutungen 3,3 %, Anämie 1% Übelkeit Leberwerterhöhung (GOT, GPT, gamma- GT) - Wechselwirkungen Verstärkung durch Antimykotika, HIV-Med. Abschwächung durch Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut - bei ASS, Clopidogrel, NSAR keine klinisch relevanten Interaktionen - additiver Effekt mit NMH! 18

19 Rivaroxaban - Globalteste der Gerinnung - kein Monitoring notwendig, aber... - Beeinflussung von Quick/INR und PTT, Fibrinogen...! Typischerweise liegt INR bei ca. 1,2-1,7 - INR wurde aber eingeführt zur Standardtisierung einer VKA-Therapie, hier nicht verwendbar - Anstieg der Prothrombinzeit von 13 s auf ca sec 19

20 Rivaroxaban - Globalteste der Gerinnung 20

21 Antikoagulation Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (Marcumar, Falithrom ), Warfarin (Coumadin ) Indirekte Anti-Xa-Hemmstoffe Direkte Anti-Xa-Hemmstoffe Direkte Thrombininhibitoren Unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine, Fondaparinux (Arixtra ), Danaparoid-Na (Orgaran ) Rivaroxaban (Xarelto ), Apixaban (Eliquis ) nur für Knie- und Hüft- TEP Bivalirudin (Angiox ), Dabigatranetexilat (Pradaxa ) nur für Knie- und Hüft-TEP, Lepirudin (Refludan ), Argatroban (Argatra ) *bei HIT 2-Patienten 21

22 direkte Thrombinhemmung Arixtra AT Aktivierung der Gerinnung über TF und Faktor VII direkter Thrombinhemmer: -2 x tgl. 110 mg -oral, postop. Xa UFH LMWH AT AT direkter Thrombinhemmer II (Prothrombin) Fibrinogen Thrombin Fibrin Gerinnsel Beeinflussung der primären Hämostase, BLZ

23 Dosierungen Pradaxa Therapie Prophylaxe Standarddosis 300 mg/die 220 mg/die reduzierte Dosis 220 mg/die 150 mg/die Einnahmemodus 2 x 150, alle 12 h 2 x 110, beide gleichzeitig Zeitpunkt bei VHF 1-4 h postop. 1 Tbl., dann tgl. 2 Dauer unbegrenzt Tage nach Kniebzw. Hüft-TEP Dosiserniedrigung bei Alter > 80 Jahre hohem Blutungsrisiko Verapamil Gastritis, Ösoph., Reflux Alter > 75 Jahre Amiodaron, Verapamil Krea-Cl KI Krea-Clearance < 30 23

24 Dabigatran - Stoffwechsel - Ausscheidung - Prodrug, Umwandlung in Plasma und Leber - 80 % renale Ausscheidung - KI bei schwerer Niereninsuff. (Krea-Clearence < 30) - cave bei Clearance < 50! Dosisreduktion auf 2 x 75 mg! - bei älteren Patienten Clearance immer bestimmen (rechnerisch oder Cystatin C) - kein Einfluss der Ernährung 24

25 Dabigatran -Pharmakokinetik - Handling - Bioverfügbarkeit: 7 % - HWZ: h - Cmax erreicht: 0,5-2 h - Pellet-Kapseln niemals öffnen, da Bioverfügbarkeit stark steigt (75 %) - Tablette nicht aus Blister entfernen zur Lagerung - Tbl. nicht durch Blister drucken, sondern Folie abziehen - Wirkstoffexposition bei Frauen % verstärkt! Talspiegel bis zu 30 % höher bei Therapie lt. FI! 25

26 Dabigatran perioperativer Umgang - Eingriff falls möglich bis mind. 12 h nach letzter Einnahme verschieben - kein spez. Antidot - ultima ratio: geringfügige Wirkung PPSB 50 IE/kg Kg oder NovoSeven (rek. akt. Faktor VII) 90 µg/kg KG - Dialyse: % Dosisreduktion nach einer 4h- Sitzung - keine rückenmarknahen Anästhesieverfahren - keine Thrombozytenkontrollen, keine Interaktion mit HIT-AK 26 Weitz IJ et al: Periprocedual management and approach to bleeding in patients taking dabigatran. Circulation 2012.

27 Dabigatran - häufige Nebenwirkungen - Blutungen 13-16,5 %, v.a. GI-Blutungen, Nasenbluten - Rote-Hand-Brief vom : mind. einmal jährlich Nierenfunktion testen - 2,8-3,6 % schwere Blutungen - Anämie - Leberwerterhöhung (GOT, GPT, gamma-gt) > 3fach ca. 2,5 % - Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe (Studien) 12 % 27

28 Dabigatran - Wechselwirkungen - Wechselwirkungen Verstärkung durch Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin KI für Chinidin Abschwächung durch Rifampicin, Johanniskraut, Pantoprazol - keine anderen Gerinnungshemmer (auch keine TAH) außer zur Katheterspülung - keine NSAR mit HWZ > 12 h 28

29 Dabigatran - cave Myokardinfarkt - RE-LY-Studie: - MI-Rate 0,64 Warfarin vs. 0,82 % Pradaxa - damit RR-Erhöhung ca. 29 % - daher cave bei - Z.n. Myokardinfarkt - Pat. > 65 J. mit Diabetes bzw. KHK - linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % - Pat. mit mässig beeinträchtiger Nierenfunktion - Pat. mit ASS oder ASS + Clopidogrel 29

30 Dabigatran - Umstellung Antikoagulantien - bei Umstellung auf parenterales Antikoagulans 12 h Pause einhalten nach Absetzen von Pradaxa Pradaxa 12 h Pause Beginn parenterales Antikoagulans 30

31 Dabigatran - Umstellung Antikoagulantien - bei Umstellung von UFH auf Pradaxa: sofort möglich keine Pause notwendig Parenterales Antikoagulans Beginn Pradaxa 31

32 Dabigatran - Umstellung Antikoagulantien - bei Umstellung von VKA auf Pradaxa, wenn INR < 2,0 Marcumar Pause, bis INR < 2,0 Pradaxa 32

33 Umstellung von Pradaxa auf Vitamin-K-Antagonist Herstellerempfehlung: Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7 Marcumarbeginn bei Krea- Clearance > 50 3 Tage Überlappung Pradaxa kein Pradaxa mehr Marcumarbeginn bei Krea-Clearance Tage Überlappung - meine Empfehlung: erst auf Pradaxa umstellen, wenn INR ca. 2,0, dann VKA sofort weglassen 33

34 Dabigatran - Globalteste der Gerinnung - kein Monitoring notwendig, aber... - Beeinflussung von PTT und PTZ, Quick und INR nur gering 34

35 Vorgehen bei Schlaganfall, wann Lyse möglich? Lyse bei Schlaganfall Xarelto = Rivaroxaban Thrombinzeit < 4 fach der Norm oder normale PTT Pradaxa = Dabigatran Quick und PTT normal Steiner T: Neue direkte orale Antikoagulantien: Was im Notfall zu beachten ist. Deutsches Ärzteblatt;109 (39) :A

36 Spiegelbestimmungen - direkte Spiegelbestimmungen der Substanzen sind möglich, die Testsysteme in den Labors stehen - Anti-Xa-Spiegel für Xarelto - Anti-IIa-Spiegel für Pradaxa - alternativ: Ecarin-Clotting-assay (ECA) oder PICT u.v.m. - Spiegel für Wirksamkeit: 2-4 h nach Einnahme - bei Testung der Gerinnung möglichst ohne Störeinfluss: am besten direkt vor der nächsten Einnahme (Talspiegel!) 36

37 Vergleich neue Antikoagulantien Anwendung Cmax nach oraler Einnahme Rivaroxaban (Xarelto ) VHF, akute TVT, Z.n. Knie-/ Hüft-TEP nach 2-4 h erreicht Dabigatran-Etexilate (Pradaxa ) VHF, Z.n. Knie-/Hüft-TEP nach 0,5-2 h erreicht HWZ 7-11 h h Ausscheidung 30 % renal 80 % renal KI Niereninsuffizienz Nebenwirkungen < 15 ml < 30 ml Übelkeit, Blutungen beeinflusste Gerinnungsteste Antidot cave 37 Prothrombinzeit (Quick/INR), PTT PPSB, ggf. NovoSeven und Tranexamsäure, Aktivkohle PTT, PTZ, minimal Quick ggf. NovoSeven/PPSB + Tranexamsäure, Dialyse, Aktivkohle Substanz bei Frauen wirksamer, keine gleichzeitige Gabe von TAH

38 Patientenausweise 38

39 Kosten pro Tag Medikament Dosis Prophylaxe Prophylaxe Dosis Therapie Therapie Marcuphen Tbl. 3 mg ca. 0,20 Clexane Clexane 40 6,03 Clexane Arixtra 2,5 mg 6,- 7,5 mg 18,91 Xarelto 10 mg 3,23 20 mg 3,23 Pradaxa 220 mg 3, mg 3,23 39 Dr. med. Hannelore Rot gerinnungszentrum rhein-ruhr

40 Aber: - Subtherapeutische Antikoagulation führt zu einer OR für PTS von 2,7 (wenn < 50 % der Zeit INR < 2,0) - dies kommt bei etwa 30 % der Patienten vor insbesondere in den ersten 4 Therapiewochen - diese 4 Wochen sind entscheidend für die PTS- Entwicklung - Intensität der Antikoagulation nach 3 Monaten steht nicht in Relation zum PTS - Studie: NMH weiter statt VKA -> deutlich vermindertes PTS (25 % weniger) - möglicher Benefit durch Rivaroxaban diesbzgl.? T. Baglin: Prevention of post-thrombotic syndrome: a case for new oral anticoagulant drugs or for heparins? J Thromb Haemost 2012;10: van Dongen CJ et al: Relation between qualitiy of anticoagulant treatment and the developement of the postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost 2005;3:

41 Take home message - immer bei Patienten > 65 Jahre vor Antikoagulantienverordnung eine Kreatinin-Clearance bestimmen - Bestimmung über Cockroft-Gault-Formel über Kreatinin, Alter, Geschlecht und KG - oder über Cystatin C-Bestimmung - ggf. Dosisreduktion - gilt für alle Antikoagulantien - auch wichtig beim Bridgen! 41

42 Grad der Kumulation bei Niereninsuffizienz = Blutungsgefahr direkte Thrombinantagonisten (Pradaxa, Refludan, Revasc) hohe Blutungsgefahr bei NI Arixtra Clexane, Xarelto Innohep UFH, Marcumar 42

43 Vortrag erwünscht zum Nachlesen?

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