Moderne Antikoagulationsoptionen. Neue Antikoagulantien = DOACs. FIIa. Frage 1. Frage 2. Ansgar Weltermann. TF-FVIIa. FIXa.

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1 Frage 1 Welche Aussage zu den neuen direkt wirkenden oralen Antikoagulantien Dabigatran, und Apixaban trifft zu? Moderne Antikoagulationsoptionen Ansgar Weltermann Krankenhaus der Elisabethinen Linz Abteilung für Hämatologie mit Stammzelltransplantation, medizinische Onkologie und Hämostaseologie 1. Analog zu Vitamin K Antagonisten ist eine überlappende Therapie mit niedermolekularem Heparin sinnvoll. 2. Mit Hilfe der RoutineGerinnungstests (aptt, PTZ) lässt sich die Wirkung der Substanzen gut abschätzen. 3. Eine jährliche Gerinnungskontrolle ist sinnvoll. 4. Das Risiko einer intrazerebralen Blutung ist niedriger als unter Therapie mit Vitamin K Antagonisten. 5. Ein spezifisches Antidot ist verfügbar. Frage 2 Neue Antikoagulantien = DOACs Bei welcher Indikation dürfen die neuen Antikoagulantien (DOACs) nicht angewendet werden? TFPI TFFVIIa FIa 1. Beinvenenthrombose in der Schwangerschaft 2. Höhergradig eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 15 ml/min) 3. Mechanische Herzklappe Apixaban Edoxaban Betrixaban Fa FVIIIa, FVa APC FIa FIIa 4. Valvuläres Vorhofflimmern 5. Alle Antworten sind richtig. Dabigatran FIIa Fibrin Platelet Activation FIIIa, TAFI 1

2 Interessen von Patienten Ärzten Bridging mit neuen Antikoagulantien (DOACs) Dosierungsintervall t ½ (h) Intersubject Variabilität Elimination Enoxaparin BID (OD) 47 30% Niere (85%) Ideal Warfarin Dabigatran (Pradaxa) () ()? Dabigatran Apixaban BID OD BID % 30% 17% Niere (66%), Feces Niere (25%), Feces Niere (35%), Feces (arelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban () () ()??? Edoxaban Betrixaban BID OD Feces (>95%) Betrixaban ()? Problem: sehr unterschiedliche HWZ auch bei Gesunden! Beispiel: bis zu 22 h bei Dabigatran DOACs und Gerinnungstests Veränderung (dosisabhängig) Parameter (Einheit) Dabigatran (Apixaban) PTZ (%) INR (Ratio) aptt (sec) Thrombinzeit (sec) ACT (sec) (bis Unmessbarkeit) Keine Beeinflussung Fibrinogen nach Clauss (mg/dl) Keine Beeinflussung Faktoren VIII, I, I, II (%) Faktoren II, V, VII, (%) Working Group New Oral Anticoagulants of ÖGLMKC and of ÖQUASTA (02/2012) 2

3 Spezifische Gerinnungstests Compliance in klinischen Studien Dabigatran HemoclotTest Dose Cmax,ss (ng/ml) C Talspiegel,ss (ng/ml) 150 mg BID 184 (64443) 90 (31225) BIOPHEN DIaTest Dose Cmax,ss (µg/l) Van Ryn J, Thromb Haemost 2010 C Talspiegel,ss (µg/l) 150 mg BID (a) (b) (c) (d) kurze Einnahmedauer (median 2 Jahre) Studienpatienten sind motivierte Patienten Engmaschige Kontrollen inkl. Laborkontrollen Patiententagebuch Rodriguez RA. et al., J Thromb Haemost 2012 Compliance und Dosierungsintervall Compliance und Medikamentenzahl Krolop L. et al., Internist

4 Compliance und Betreuung Studienpopulation 502 of 1011 Patienten mit Einnahme von 5 Tabletten/Tag für eine chronische Erkrankung, die als nicht compliant eingestuft wurden Randomisierung Telefonbetreuung (n = 219) oder Kontrollarm (n = 223) Wu JYF, et al, BMJ 2006 Empfehlungen zum Patienten Follow Up Therapiebeginn PPI?, ASS?, Basislabor (Hb, Nieren und Leberfunktion), Aufklärung, Antikoagulationskarte, Folgetermin Monat 1, 3 und 6 Anamnese (Compliance, Thrombose, Blutungen, NW, Begleitmedikamente), Überprüfung (Kontra) Indikation, wiederholte Aufklärung, Folgetermin Jährlich Anamnese (Compliance, Thrombose, Blutungen, NW, Begleitmedikamente), Überprüfung (Kontra) Indikation, wiederholte Aufklärung, Folgetermin, Basislabor (Hb, Nieren und Leberfunktion) Ausnahmen 3 monatliche Kontrolle mit Labor bei KreaClear 1530 ml/min 6 monatliche Kontrolle bei KreaClear 3060 ml/min oder Dabigatran und Alter > 75 Jahre oder fragiler Patient Heidbuchel H, ESC 2013 Frage 3 Aus den großen Studien zur Langzeitantikoagulation ist bekannt, dass pro Jahr bei einem von 10 Patienten ein operativer Eingriff erforderlich ist. Welche Aussage zum perioperativen Management ist richtig für Patienten mit einem neuen Antikoagulans (DOAC)? 1. Für die präoperative Gerinnungskontrolle sollte die Antikoagulation 12 Wochen vor der Operation kurzfristig unterbrochen werden (24 h Pause). 2. Eine Therapiepause von 5 Tagen vor großen Operationen ist angemessen. 3. Spezifische Gerinnungstests (z.b. HemoclotTest) sind vor Operationen nicht indiziert. 4. Für eine Zahnextraktion ist eine Unterbrechung der Therapie für 24 h zu empfehlen. 5. Die Dauerantikoagulation kann am ersten, spätestens 2. postoperativen Tag wieder aufgenommen werden. Empfehlungen zum perioperativen Management Kein Bridging bei niedriger Blutungs/Komplikationsgefahr Zahnextraktion Kleine chirurgische Eingriffe (Kompression von außen möglich) Elektrische Kardioversion Endoskopische Niedrigrisikoeingriffe 1 Dosis (am Tag des Eingriffs) auslassen bei Ablation bei Vorhofflimmern Weltermann A et al., WiKlWo

5 Empfehlungen zum perioperativen Management Empfehlungen zum perioperativen Management Bridging bei hoher Blutungs/Komplikationsgefahr des Eingriffs mindestens 1 Tag Pause ( 36 h) große Operationen Endoskopische Hochrisikoeingriffe Elektiver Herzkatheter Weltermann A et al., WiKlWo 2012 adapted from Heidbuchel H, ESC 2013 Indikation Vorhofflimmern Der alte und der neue Score Studienvergleich (Thromboembolierate) Ereignisse pro Jahr CHADS 2 classical Score CHA 2 DS 2 VASc Score Congestive heart failure 1 Congestive heart failure* 1 Hypertension 1 Hypertension 1 Age > Age > 75 2 Diabetes 1 Diabetes 1 Stroke / TIA 2 Stroke / TIA 2 Vascular disease 1 Female 1 * LVEF < 40 % Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC): European Heart Journal Advance Access published September 25, NNT 169 NNT 333 NNT 303 RELY (Dab 150) ROCKET ARISTOTLE VKA New Anticoagulant 5

6 Studienvergleich (Schwere Blutungen) Ereignisse pro Jahr RELY Studie Intrazerebrale Blutungen 6 5 NNH 333 NNH 1000 NNT RELY (Dab 150) ROCKET ARISTOTLE VKA New Anticoagulant Höhere Konzentration = mehr Effektivität? Frage 4 Für die Therapie einer akuten Beinvenenthrombose sind folgende neue orale Antikoagulantien (DOACs) zugelassen: 1. Apixaban (Eliquis ) 2 x 5 mg 2. Dabigatran (Pradaxa ) 2 x 150 mg nach initialer Therapie mit Heparin 3. Dabigatran (Pradaxa ) 2 x 110 mg ab Diagnose der Thrombose 4. (arelto ) 2 x 15 mg für 3 Wo, gefolgt von 1 x 20 mg po 5. Die Antwortmöglichkeiten1, 2 und 4 sind richtig. FDA Medical Report 6

7 Frage 5 Akute venöse Thromboembolie Therapie beim hämodynamisch stabilen Patienten Aufgrund der zunehmenden Arbeitsbelastung (Ärztemangel, ) belohnen sich mit einem Urlaub in Australien (Langstreckenflug). Relevante Vorerkrankungen haben Sie glücklicherweise keine. Welche präventiven Maßnahmen würden Sie für sich neben allgemeinen Maßnahmen (ausreichende Flüssigkeitsmenge, Bewegung) empfehlen? 1. Keine weiteren Maßnahmen 2. Kompressionsstrumpf Klasse II 3. Niedermolekulares Heparin (z.b. 40 mg Lovenox) 4. Dabigatran 110 mg po vor Flugantritt und 12 h später mg po bei VTEVerdacht sofort niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosierung ambulantes Management bei stabiler Beinvenenthrombose ab Tag 1 Beginn Umstellung auf Vitamin K Antagonisten Heparin bis die INR an 2 aufeinanderfolgenden Tagen >2.0, aber mindestens 5 Tage Metaanalysis Relative risk for recurrent VTE with novel anticoagulants versus traditional treatment with vitamin K antagonists zur Behandlung der akuten Beinvenenthrombose Enoxaparin/Vit K Antagonist (INR23) R 3, 6 oder 12 Monate 2 x15 mg für 3 Wo, gefolgt von 1x20 mg/tag Studie EINSTEINDVT NichtÜberlegenheit von vs Heparin/VKA Studiendesign: Randomisiert, doppelblind Primärer Endpunkt: Symptomatische RezidivVTE, Blutung 3449 Patienten Fox, BMJ 2012 Einstein Investigators, New Engl J Med

8 Cumulative event rate (%) zur Behandlung der akuten Beinvenenthrombose zur verlängerten Sekundärprophylaxe ARR 0,9% 0,4% 1,3% p 0,001 (for nonsign.) 0,62 0, NNT 111 NNT 77 R 20 mg/d po Plazebo RezidivVTE Lovenox / VKA NNH 250 Schwere Blutungen Einstein Investigators, New Engl J Med 2011 Net Clinical Benefit Studienziel EINSTEIN ETENSION Überlegenheit von zusätzlichen 6 bzw. 12 Monaten Sekundärprophylaxe Studiendesign: Randomisiert, doppelblind Primärer Endpunkt: Symptomatische RezidivVTE 1197 Patienten Connolly SJ, New Engl J Med 2009 zur verlängerten Sekundärprophylaxe AMPLIFYET Apixaban zur verlängerten Sekundärprophylaxe HR=0.184; p< RRR 82% NNT 15 Placebo Time to event (days) Connolly SJ, New Engl J Med 2009 Agnelli, New Engl J Med

9 AMPLIFYET Apixaban zur verlängerten Sekundärprophylaxe Sekundäre Thromboseprophylaxe Prophylaxedosis getestet (2 x 2,5 mg) (in EINSTEIN Studien zu wurde eine therapeutische Dosierung getestet: Blutungen 6% vs 1%) Sekundäre TVT oder Pulmonalembolie Operation, Trauma, Geburt, Pille, Reise (>8h) Spontane distale TVT 3 Monate Spontane proximale TVT, Spontane Pulmonalembolie Mindestens 3 Monate Evaluierung für Dauertherapie bei proximaler TVT oder PE; Regelmäßige Evaluierung der Indikation und KI Agnelli, New Engl J Med 2012 American College of Chest Physicians 2012 Reisethrombose Mythen und Facts Reisethrombose Therapieempfehlung Prävention Effektivität der VTEProphylaxe NNT NNH Ideal NMHeparin 0, Stützstrümpfe 0, * Aspirin 0, Number of Needed to Treat Number of Needed to Harm (Major Hemorrhage) * 3% Thrombophlebitiden Gruppe 1: Niedriges Risiko keine individuellen Risikofaktoren für eine Thrombose vorliegend Allgemeinmaßnahmen Gruppe 2: Mittleres Risiko Schwangerschaft/Postpartum Phase, Alter >60, Thrombophilie, positive Familienanamnese, ausgeprägte Varikositas, chronisch venöse Insuffizienz, Orale Kontrazeption, Hormonersatztherapie, Adipositas (BMI >30) Allgemeinmaßnahmen Kompressionsstrümpfe Klasse I/II (10 20 mm Hg; mmhg bei CVI) in besonderen Situationen evt. LMWH Gruppe 3: Hohes Risiko stattgehabte VTE, aktive Tumorerkrankung oder andere schwere Erkrankung, Gips bzw. ruhiggestellte Extremität, rezente Operation mit hohem Thromboserisiko Allgemeinmaßnahmen und Kompressionsstrümpfe und evt. LMWH Rosendaal F, J Thromb Haemost 2006 Schobersberger, Vasa

10 Zusammenfassung DOACs laut Zulassungstext einsetzen Schneller Wirkungseintritt von 23 Stunden (kein Bridging) Die Wertigkeit von Routinegerinnungstests wie auch Spezialtests ist gering. Das perioperative Management, insbesondere das Pausieren der Antikoagulation, richtet sich nach dem Blutungsrisiko des Eingriffs und der Nierenfunktion. Regelmäßige Follow Up Untersuchungen, insbesondere wiederholte Aufklärung zum Erhalt der Compliance Rechenbeispiel NCB je nach Compliance Nutzenabwägung Compliance bei 1000 Patienten Net Clinical Outcome*: Compliant OAC 95% (n=950) ARISTOTLE: OAC 4,1%/a, Apixaban 3,2%/a ohne Antikoagulans 5,3%/a (Major Bleeding +0,3%/a) 90% (n=900) New AC 85% (n=850) Patienten (n NCB/a) Non compliant 5% (n=50) 10% (n=100) 15% (n=150) Patienten (n NCB) SUMME Patienten (n NCB/a) * Stroke, systemic thromboembolism, major bleeding 80% (n=800) 20% (n=200) 10

11 Risiko einer Blutung #1173 Hair Loss Is a Potential Side Effect of Novel Oral Anticoagulants Findings From the Dresden Noac Registry The total incidence of newly reported hair loss in our registry is 4.4 per 100 patient years. The mean time between start of NOAC and first report of hair loss was 68±76 days. C, Circulation 2010 Nutzenabwägung (Ereignisse pro 5 Jahre) Präoperatives Vorgehen (Konsensus) Dabigatran Pradaxa mindestens 1 Tag prä Op pausieren* ohne AC Rezidivthrombose 1 25% Fatales Rezidiv 2 2,5%* Schweres PTS (5%) 3 2,5% mit AC 2,5% 0,25% 0,25% absolutes Risiko 22,5% (RRR 90%) 2,25% 2,25% A preoperative laboratory control is usually not meaningful. A dabigatran sensitive coagulation test (Hemoclot test or ECT) Keine Laborkontrolle may help to determine whether haemostasis is still impaired. Pradaxa Pause Tage OP Schwere Blutung 4 3,0% Intrazerebrale Blutung 4 1,5% 5,5% 2,3% + 2,5% + 0,7% NMHThromboseprophylaxe* 1 American College of Chest Physicians 2008: Schulman NEJM 1997; Kearon NEJM 1999; Palaretti NEJM Douketis ANN INTERN MED 2007; Kearon C, CIRCULATION Kahn ANN INTERN MED 2008; Prandoni ANN INTERN MED Ost JAMA 2005 (Metaanalyse) Anmerkung: niedrigere Raten in VHF Studien: ICH 0,23% ohne VKA, 0,46% mit VKA (p 0.003) * Casefatality rate of recurrent disease was 9.0% (CI, 6.8% to 11.8%) for any fatal PE. * Bei Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min) oder bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko früherer Therapiestopp (3 bis 5 Tage). (Empfehlung 1C) Weltermann A et al., WiKlWo

12 Präoperative NMHDosis Pradaxa mindestens 1 Tag prä Op pausieren* Präoperatives Vorgehen Keine Laborkontrolle Pradaxa Pause Tage OP arelto mindestens 1 Tag prä Op pausieren* NMHThromboseprophylaxe* Bei Therapiepause von mehr als einem Tag ist bei Patienten mit Vorhofflimmern und einem CHADS2Score > 2 bzw. bei Z.n. ischämischem Insult eine Umstellung auf gewichtsadaptiertes LMWH zu überlegen. Die Umstellung sollte frühestens 12 Stunden (CrCl > 50ml/min) bzw. 24 Stunden (CrCl < 50ml/min) nach der letzten Gabe von Dabigatran erfolgen. (Empfehlung 1C) Therapeutische Dosierungen von LMWH sollte entsprechend der internationalen Empfehlungen spätestens 24 Stunden vor dem Eingriff beendet werden. Keine Laborkontrolle arelto Pause Tage OP NMHThromboseprophylaxe* * Bei Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) oder bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko früherer Therapiestopp (2 Tage) Weltermann A et al., WiKlWo 2012 Postoperatives Vorgehen NMHDosis prophylaktisch Verzögerter Wiederbeginn in Abhängigkeit von klinischer Situation und bei niedrigem Thromboembolierisiko Pradaxa/arelto Wiederbeginn Tage OP Weltermann A et al., WiKlWo