5 gut investierte Minuten zum Thema Lungenembolie

Transkript

1 Samuel Z. Goldhaber, MD: Guten Tag, ich bin Dr. Sam Goldhaber, Medizinprofessor an der medizinischen Fakultät in Harvard und Direktor der Thromboseforschungsgruppe in Boston. Willkommen zu diesem Programm: 5 gut investierte Minuten zum Thema Lungenembolie. Wir befinden uns auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in Barcelona in Spanien und bei mir ist heute mein Freund und Kollege Stavros Konstantinides. Er ist Ärztlicher Direktor am Centrum für Thrombose und Hämostase der Universitätsmedizin Mainz. Stavros, herzlich Willkommen. Univ.-Prof. Dr. Stavros Konstantinides: Danke, Sam. Guten Morgen. Dr. Goldhaber: In diesem Programm wollen wir die Veränderungen in der Behandlung von Lungenembolien diskutieren, die sich ergeben haben, seit uns neue orale Antikoagulanzien (NOAK) zur Verfügung stehen. Stavros, du hattest eine sehr wichtige Aufgabe als Vorsitzender der Arbeitsgruppe zur Aktualisierung der ESC-Leitlinien zur Lungenembolie. [1] Warum erzählst du uns nicht zunächst etwas über NOAK und wie sie zur Behandlung von Lungenembolie eingesetzt werden und anschießend über die wichtigsten Punkte der neuen Leitlinien, die hier auf der ESC-Tagung herausgegeben wurden?

2 Dr. Konstantinides: In den vergangenen 2 Jahren haben wir neue ESC-Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von Lungenembolie erarbeitet. Diese Leitlinien wurden vor einigen Minuten online gestellt. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Hauptpunkte der neuen Leitlinien (im Vergleich zu den Leitlinien von 2008) ganz eindeutig die an das Risiko angepasste Behandlung der Lungenembolie und natürlich die Gerinnungshemmung betreffen. Wir haben die verfügbare Evidenz für alle neuartigen oralen Antikoagulanzien berücksichtigt, d. h. Rivaroxaban, Apixaban und Dabigatran und zusätzlich Edoxaban, das aktuell von den Zulassungsbehörden geprüft wird. Im Hinblick auf die Akutbehandlung von Lungenembolie empfiehlt die Arbeitsgruppe diese NOAK als Alternative zur Standardtherapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA), gefolgt von niedermolekularem Heparin (NMH), gefolgt von VKA. Dr. Goldhaber: Wenn du Alternative sagst, klingt das für mich sehr nach einem typischen Arbeitsgruppenbegriff. Was soll das für uns, die wir im Alltag Patienten mit Lungenembolie behandeln, bedeuten? Dr. Konstantinides: Wie du dir vorstellen kannst, haben wir die Tatsache, dass uns aus Studien zu venösen Thrombembolien (VTE) gute Nachweise vorliegen, sehr umfangreich und mit zahlreichen Prüfern der Leitlinien diskutiert. Wir verfügen jedoch nicht über viel klinische Behandlungserfahrung, um NOAK als Erstlinientherapie zu empfehlen. Dies ist ganz klar die Nummer 1 und dann kommt die Standardbehandlung. Dr. Goldhaber: Zu diesem Punkt: Haben wir nicht aus verschiedenen der individuellen Pivotstudien und auch aus Metaanalysen ein klares Signal für eine Überlegenheit der NOAK hinsichtlich Sicherheit in der VTE-Behandlung im Vergleich zur Überbrückung zu Warfarin mit NMH, was man als den bisherigen Standard sehen könnte, mit dem NOAK zu vergleichen wären?

3 Dr. Konstantinides: Ja, im Hinblick auf die Wirksamkeit ist die Nichtunterlegenheit gegeben. Es liegt aber keine Überlegenheit vor, wie beispielsweise bei der Indikation Vorhofflimmern, aber wir wissen, dass NOAK mindestens ebenso gut wie die Standardbehandlung sind. Für die meisten dieser Arzneimittel gibt es in der Tat konsistente Anzeichen für eine Überlegenheit bei der Wirksamkeit und bei schwerwiegenden Blutungen. Dies ist ganz eindeutig eine Indikation, aufgrund derer wir für alle diese Arzneimittel eine 1B-Empfehlung ausgesprochen haben.

4 Dr. Goldhaber: Was bedeutet 1B hier? Dr. Konstantinides: 1B bedeutet, dass wir diese Arzneimittel empfehlen. Wir sagen nicht, dass eine bereits langfristig eingesetzte Standardbehandlung nicht mehr verwendet werden sollte. Wenn sie erfolgreich ist, kann sie problemlos fortgesetzt werden. Sehr wohl sagen wir jedoch, dass es nun eine klare Alternative gibt und dass wir die Anwendung dieser Arzneimittel empfehlen. Für jedes Arzneimittel besteht eine separate Empfehlung. Wir haben dies ausführlich diskutiert. Für jedes Arzneimittel haben wir eine große Phase-III-Studie, das entspricht der Evidenzstufe B, die in der Tat die Anwendung dieser Arzneimittel, ihre Wirksamkeit und insbesondere ihre Sicherheit unterstützt. Diese Arzneimittel sind ganz eindeutig keine Eintagsfliege. Sie gehören nun zu unserem Instrumentarium bei der Behandlung von Lungenembolien und zwar auch zur langfristigen Behandlung. Dies ist auch eine Innovation. Bisher stand uns für Patienten nach einer Lungenembolie über die erste Standardphase der Gerinnungshemmung hinaus, also ungefähr 3 6 Monate, nur die langfristige VKA-Therapie zur Verfügung. Basierend auf den Daten dieser Studien haben wir jetzt eine sehr gute und sichere Möglichkeit, diese Patienten über längere Zeiträume mit den neuen Arzneimitteln zu behandeln. Dr. Goldhaber: Jetzt möchte ich dich bitten, die Evidenz und die aktualisierten Leitlinien einmal unter Berücksichtigung deiner eigenen klinischen Praxis anzuwenden, da du diese Patienten als Kardiologe behandelst. Ich möchte 2 Fälle vorstellen, bei denen es sich um sehr unterschiedliche Patienten handelt.

5 Zunächst haben wir eine 19-jährige Frau, die im Team ihrer Universität Hockey spielt und kürzlich bei einem Wettkampf eine Beinverletzung erlitt. Zudem nimmt sie die Pille. Sie hat eine Lungenembolie entwickelt. Wie würdest du sie behandeln: mit einem NOAK oder muss sie ins Krankenhaus?

6 Dr. Konstantinides: Deiner Beschreibung zufolge handelt es sich um eine Lungenembolie-Patientin mit niedrigem Risiko. Das Risiko unerwünschter Ereignisse innerhalb der ersten Tage ist bei dieser Patientin sehr niedrig und es gibt neue Daten, die wir auch in den Leitlinien berücksichtigt haben, aufgrund derer diese Patientin so rasch wie möglich entlassen werden kann. Dies kann am selben Tag geschehen, wenn es für sie, ihre Familie und die Klinik logistisch möglich ist. Die Situation präsentiert sich nicht in allen Ländern gleich. In manchen Ländern ist das sehr einfach und wird schlicht so gehandhabt. In anderen Ländern ist es schwieriger, aber vom medizinischen Standpunkt aus kann diese Patientin entlassen und zu Hause behandelt werden. Nun stellt sich die Frage: Womit? Natürlich gibt es bereits Studien für die Behandlung mit NMH zu Hause, gefolgt von einem VKA. Dies sollte hier möglich sein, da es sich um eine junge Patientin in guter körperlicher Verfassung handelt. Ich denke, sie könnte rasch lernen, sich selbst die Injektionen zu verabreichen. In den Leitlinien wird nun eine hervorragende alternative Möglichkeit angegeben. Die Behandlung mit einem einzigen oralen Arzneimittel kann entweder mit Rivaroxaban oder Apixaban erfolgen, die beide für die Behandlung von Lungenembolie zugelassen sind. Diese Patientin kann die erste Dosis Rivaroxaban bzw. Apixaban sofort erhalten. Ich erinnere alle daran, dass dies in den ersten drei Wochen für Rivaroxaban und in der ersten Woche für Apixaban eine erhöhte Dosis sein sollte. Hier bestehen Unterschiede. Diese Patientin kann mit der oralen Behandlung nach Hause entlassen werden und muss kein Heparin injizieren und auch später nicht auf Warfarin oder Ähnliches umstellen. Dr. Goldhaber: Wie sieht es mit den anderen beiden NOAK aus, wo die Möglichkeit besteht, über die ersten fünf Tage NMH zu injizieren und dann auf das NOAK umzustellen? Wie entscheiden Arzt und Patient, welche Möglichkeit gewählt werden soll? Ich kann mir vorstellen, dass dabei viele Faktoren abzuwägen sind. Viele meiner Patienten vergessen, ihre Arzneimittel einzunehmen, insbesondere wenn diese zweimal täglich eingenommen werden müssen. Könntest du auf die Frage der Therapietreue eingehen? Meine andere Frage ist eher wissenschaftlicher Natur: Gibt es Vorteile im Hinblick auf die entzündungshemmende Wirkung, wenn über die ersten Behandlungstage Heparin gegeben wird?

7 Dr. Konstantinides: Die erste Frage ist, wie man als Arzt den Patienten behandeln soll und wie der Patient behandelt werden will denn nun haben wir verschiedene Optionen. Zuvor gab es nur eine Möglichkeit und das war s. Aber nun verfügen wir über mehrere Möglichkeiten. Wie man sich vorstellen kann, steht in den Leitlinien nicht, dass ein Patient mit Apixaban, ein zweiter mit Dabigatran und ein dritter mit Rivaroxaban zu behandeln ist. Die Frage lautet vielmehr: Wie gehen wir bei der Behandlung basierend auf der Datenlage vor? Ich beschreibe einfach einmal meine bevorzugte Vorgehensweise. Bei Lungenembolie-Patienten mit niedrigem Risiko, wie der eben von dir beschriebenen jungen Patientin, die nach Hause gehen wollen und eine möglichst einfache Behandlung wünschen, ziehe ich die orale Monotherapie vor. Das heißt, ich gebe dieser Patientin vorzugsweise Rivaroxaban oder Apixaban und informiere sie, dass sie diese erhöhte Dosis des Arzneimittels über den zugelassenen Zeitraum nehmen muss. Natürlich ist es aus medizinischer Sicht korrekt, der Patientin zu sagen, dass sie Heparin injizieren und dann eine Woche später auf Dabigatran umstellen muss. Das ist absolut in Ordnung. Aber ich würde diese Möglichkeit nur wählen, wenn ich den neuen Arzneimitteln aus irgendeinem Grund nicht trauen und weiter die Behandlung mit Heparin vorziehen würde, das ich seit 15 Jahren kenne, aber das ist nicht wirklich erforderlich. Für diese Patientin, d. h. für Patienten mit niedrigem Risiko, ist das praktischer. Es ist nicht korrekter, aber praktischer und für die Therapietreue besser. Zudem ist dies eine Möglichkeit für ältere Patienten, die Probleme haben, sich selbst eine Injektion zu verabreichen. Es ist praktischer, hier die orale Monotherapie zu wählen. Dr. Goldhaber: Sehen wir uns den nächsten Fall an. Im zweiten Fall geht es um einen Patienten, der viel ernsthafter erkrankt ist. Der Patient ist ein 64-jähriger Mann mit einer submassiven Lungenembolie. Submassiv bedeutet hier, dass der rechte Ventrikel größer als der linke ist, wie auf einer Computertomografie (CT) des Brustkorbs erkennbar. Es gibt Hinweise auf einen Mikroinfarkt im rechten Ventrikel mit erhöhten Troponinwerten und der Patient sieht auch krank aus. Keine Frage: Er muss in die Klinik eingewiesen werden und ist gemäß den ESC-Leitlinien der klassische Kandidat für eine Thrombolyse. Tatsächlich erhält er nicht Tenecteplase, das du in der PEITHO-Studie verwendet hast, [9] sondern einen anderen gewebespezifischen Plasminogenaktivator (tpa).

8 Nun stellt sich die Frage: Wie stellen wir ihn auf ein NOAK um? Und: Verwenden wir von Anfang an einen parenteralen Gerinnungshemmer oder einen oralen Gerinnungshemmer? Wie behandelst du diesen Patiententypen? Dr. Konstantinides: Dies ist wirklich ein sehr interessanter Fall. Wir haben ja beide viele Jahre an dieser submassiven Kategorie der Lungenembolie gearbeitet. Zunächst einmal ist dies selbst ohne Thrombolyse ein Patient, den ich zuerst parenteral behandeln würde, da die Möglichkeit besteht, dass er dekompensiert und zumindest über die ersten 2 bis 3 Tage eine Thrombolyse benötigt. Das haben wir in unserer PEITHO-Studie gezeigt. Dr. Goldhaber: Würdest du ein kontinuierlich intravenös (i.v.) verabreichtes unfraktioniertes Heparin (UFH) oder NMH bzw. Fondaparinux einsetzen? Dr. Konstantinides: Nicht unbedingt UFH. Solange kein Schock vorliegt und der Blutdruck normal ist, können wir NMH nehmen. Dr. Goldhaber: Okay. Dr. Konstantinides: Ich würde diesen Patienten bestimmt nicht auf ein NOAK umstellen: Wenn eine Thrombolyse erforderlich wird, ist der orale Gerinnungshemmer bereits in seinem System und dann haben wir ein Problem! Wurde er bereits thrombolysiert? Dr. Goldhaber: Ja. Dr. Konstantinides: Was ist dann der nächste Schritt? Ich würde dem folgen, was wir im Prüfplan unserer Großstudie getestet haben und das sich als sicher erwiesen hat: nämlich die Fortsetzung der parenteralen Heparinbehandlung (NMH) über 48 Stunden. Dr. Goldhaber: Ja.

9 Dr. Konstantinides: Nach den ersten 48 Stunden können wir dann überschneidend mit einem VKA anfangen oder auf ein NOAK umstellen. Dr. Goldhaber: Würdest du in dieser Situation eines der vier NOAK einsetzen? Dr. Konstantinides: Das ist eine gute Frage. Keine der Studien zu den neuen Arzneimitteln geht spezifisch auf diesen Patiententyp ein, denn Patienten mit vorangegangener Thrombolyse oder einem aktuellen Thrombolysebedarf wurden aus allen Studien ausgeschlossen. Aber in der klinischen Praxis stellen wir diese Patienten um und das haben wir bereits getan. Vielleicht nicht nach zwei Tagen, aber nach etwa vier bis fünf Tagen. In der Praxis würde ich zwei weitere Tage warten. In den Studien zu Dabigatran und Edoxaban (das noch nicht zugelassen ist) wurde eine ausdrückliche Umstellung gefordert, aber in der Praxis stellen viele Ärzte auch nach einer Woche auf Rivaroxaban oder Apixaban um. Ich glaube nicht, dass dies falsch ist. In diesem Fall obwohl auch dies umstritten ist ist es empfehlenswert, die höhere Dosis zu verwenden. Also muss man die fünf Tage abziehen, die der Patient parenteral behandelt wurde, und dann für die nächsten, sagen wir, vier Tage mit Apixaban oder die nächsten 2½ Wochen mit Rivaroxaban in der höheren Dosis behandeln. Ich denke, beides ist in Ordnung. Dr. Goldhaber: Welche Rolle spielt schließlich Heparin während der ersten paar Tage bei Patienten mit submassiver Lungenembolie, abgesehen vom gerinnungshemmenden Effekt? Dr. Konstantinides: Hierüber wird seit Jahrzehnten spekuliert und viele Kollegen sind der Überzeugung, dass Heparin zusätzliche antithrombotische Wirkung hat. Tatsächlich besteht Evidenz aus der Grundlagenforschung, dass dies auch bei NOAK der Fall sein kann. Man verfügt über einige Daten für Faktor-Xa-Hemmer wie Rivaroxaban oder Apixaban. Vom Standpunkt des Arztes aus würde ich sagen, dass es vielleicht zu früh ist, um diese Vermutungen in die klinische Praxis zu übertragen. Ich kann mir nicht vorstellen, dass dies vom klinischen Standpunkt aus ein so wichtiges Thema ist. Als Arzt wäre für mich vor allem die Sicherheit bei der Gabe von Heparin ein Faktor, so dass ich bei Bedarf eine Thrombolyse vornehmen kann. Aber ich denke nicht, dass die entzündungshemmende Wirkung ausreichend belegt ist, um in die klinische Praxis übertragen zu werden. Dr. Goldhaber: Ja, das ist verständlich. Möchtest du in der nächsten halben Minute unseren Zuschauerinnen und Zuschauern einen zusammenfassenden Überblick über NOAK und die Behandlung von Lungenembolien geben? Dr. Konstantinides: NOAK sind zu einem Bestandteil der VTE-Behandlung geworden. Sie werden bleiben. Ihre überlegene Sicherheit ist wie bei den anderen Indikationen belegt, so dass sie bereits eine echte alternative Option zur Standardbehandlung darstellen. Sie entwickeln sich zunehmend zu einer Behandlung der ersten Wahl und dies wird sich wahrscheinlich in den nächsten paar Jahren in dem Maß fortsetzen, in dem man Daten aus der klinischen Praxis erhält.

10 Dr. Goldhaber: Wunderbar. Stavros, vielen Dank, dass du dir für diese interessante Diskussion und die Debatte über NOAK bei Lungenembolie Zeit genommen hast. Vielen Dank für deine Teilnahme an diesem Programm. Klicken Sie bitte auf den Link Earn CME Credit auf dieser Seite, um zum nachfolgenden CME-Test und zur Programmbeurteilung zu gelangen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Dieses Transkript wurde hinsichtlich Stil und Verständlichkeit überarbeitet.

11 Literatur 1. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J Aug 29. [Epub antes de la impresión] 2. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369: EINSTEIN PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366: Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361: Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129: Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Eliquis [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al; PEITHO Investigators. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014;370: The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369: