Ängste mit Muskelschmerzen und Parkinson in der Verwandtschaft Hereditäre Parkinson Krankheit?

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1 Ängste mit Muskelschmerzen und Parkinson in der Verwandtschaft Hereditäre Parkinson Krankheit? Prof. Dr. med. Jean Marc Burgunder Universitäten Bern Sichuan (Chengdu), Central South (Changsha, Henan) and Sun Yat Sen (Guangzhou, Guangdong), China

2 50 jährige Frau Aengste, Phobien Uebermässige Reaktionen Vorahnungen Einmal Burn out Zittern keine klare Gedanken Wortfindungsstörungen depressive Symptome Besserung auf Citalopram Fallvorstellung Schmerzen, Muskeln, Gliedern Wetterfühligkeit Müdigkeit, rasch erschöpft Bei Stress Verdauungsstörungen Besserung nach Hysterektomie Viele Untersuchungen: keine Diagnose

3 Fragen Angst vor Parkinson (Vererbung?) Welche Diagnose(n)?

4 50 jährige Frau Aengste, Phobien Uebermässige Reaktionen Vorahnungen Einmal Burn out Zittern keine klare Gedanken Wortfindungsstörungen depressive Symptome Besserung auf Citalopram Fallvorstellung Schmerzen, Muskeln, Gliedern Wetterfühligkeit Müdigkeit, rasch erschöpft Bei Stress Verdauungsstörungen Besserung nach Hysterektomie Viele Untersuchungen: keine Diagnose

5 Parkinson Syndrom Positive Familienanamnese bei (2) (35) % aller Patienten mit idiopathischem Parkinsonsyndrom

6 Zwillinge: Konkordanz Daten Kohorte 90 DZ 11.1 % 71 MZ 15.5 % RR: 1.39 ( ) <50 jährig 12 DZ 16.7 % 4 MZ 100 % RR: 6.0 ( ) Tanner et al JAMA 1999, 281: 341

7 Parkinson Gene: Dominant Locus Symbol Gen Alter bei Beginn PARK 1 PARK 4 SNCA -Synuclein Punktmutationen: Triplikation: 30 Duplikation: 40 PARK 8 LRKK2 Leucin rich repeat PARK 17 VPS35 kinase 2 Vacuolar protein sorting 35 homolog 40-50

8 Parkinson Gene: recessiv Locus Symbol Gen Alter bei Beginn PARK 2 PARK2 Parkin PARK 6 PINK1 Pten-induced kinase PARK 7 PARK7 DJ PARK 9 ATP13A2 ATPase type 13A PARK 14 PLA2G6 Phospholipase A2, group VI 0-10 PARK 15 FBOX07 F-box protein PANK2 Pantothenate kinase

9 Genetik: Assoziation mit genetischen Polymorphismen Variationen des LRRK2 Gens als Risikofaktor p.2019g>s Araber in Nordafrika 20% Schweizer 0% p.2385g>r China (Chengdu) 12%

10 Risiko und monogenetische Vererbung Gen Chr Gen Veränderung Assoziation GBA 1 Homozygote Mutationen Morbus Gaucher Heterozygote Mutationen SNCA 4 Punktmutation / Genmultiplikation Polymorphismen Risiko 5.5 x für Parkinson Risiko 8 x für Demenz mit Lewy Körpern Keine Assoziation mit MSA AD vererbtes Parkinson Risiko 2 x für Parkinson MAPT 17 Mutationen familiär vererbte frontotemporale Demenz Polymorphismen Risiko für Parkinson Risiko für progressive supranukleäre Blickparese

11 Monogenetische Ursache und Risikofaktor Pathogener Effekt hoch Seltene Mutationen (SNCA, Parkin, PINK1, LRRK2) hiedrig Häufige Varianten (SNCA, MAPT, GBA, LRRK2) 0.01% 0.1% 0.1% Allelfrequenz

12 Genetische Beratung in Patienten mit Parkinson? Parkinson, sporadisch, >40 jährig Bevölkerungsrisiko Parkinson, >1 Verwandter Risiko leicht erhöht (Europa: 2x) Parkinson, AR Parkinson, AD Genetische Beratung nach üblichen Kriterien Molekulargenetische Analyse?

13 50 jährige Frau Aengste, Phobien Uebermässige Reaktionen Vorahnungen Einmal Burnout Zittern keine klare Gedanken Wortfindungsstörungen depressive Symptome Besserung auf Citalopram Schmerzen, Muskeln, Gliedern Wetterfühligkeit Müdigkeit, rasch erschöpft Bei Stress Verdauungsstörungen Besserung nach Hysterektomie Viele Untersuchungen: keine somatische Krankheit Fallvorstellung

14 Fallvorstellung Seit Kindheit Verminderte Muskelleistung (Turnen) Episoden von Störungen der Feinmotorik Gesamtsymptomatik, weniger stark, episodisch Besserung auf Berroca Vitamin D und B12 Mangel Familienanamnese Vater und sein Cousin mit Zittern, Verlangsamung, kognitive Störungen (Parkinson?) Tochter mit psychologischen Auffälligkeiten Sonst auch Bewegungsstörungen, MS AD

15 Atmungskette H + Intermembrane space H + H + I II CoQ CytC III IV ATP synthase NADH NAD + O 2 H 2 O Fumarate Succinate Matrix ADP + Pi +H ATP

16 Abr. Bezeichnung Merkmale LHON MERRF Leber Hereditary Optic Neuropathy Mitoch. Enzephalopathie mit ragged red Fasern Subacute visuelle Störung. Atrophie N opticus Myklonus Epilepsie, Demenz, Parkinson, Hörstörung, Optikusatrophie, Lipomatose, Fußdeformität MELAS CPEO Mito. Encephalopathie mit Laktatazidose und Stroke like Episoden Chronic progressive external ophthalmoplegia Schlaganfall ähnliche Episoden, Epilepsie, Migräne, Verwirrtheit, Visusstörungen, Kleinwuchs, Laktazidose Ptose, Ophthalmoparese/plegie, Herzrhythmusstörungen KSS Kerns Sayres Syndrome Ophthalmoparese, Ptose, Kleinwuchs, AV Block III, Retinopathie, Liquor Eiweiß erhöht, Kleinwuchs, Glaukom,Hörstörung, Diabetes NARP Neuropathie ataxie zerebelläre Ataxie, Retinitis pigmentosa, Polyneuropathie, Demenz, Epilepsie, Hörstörung LS Leigh Syndrom Psychomot. Entwicklungsstörung, zerebelläre Ataxie, Epilepsie, Hirnstammläsion, Muskelhypotonie, Polyneuropathie

17 Molekulare Diagnosen in der Familie Onkel Tremor, Bradykinese, Posturale Reflextörung, Akathisie, Myalgien Im Muskel Deletionen mitochondrialen Genom 3 4 kbp % Vater Tremor, Bradykinese, Rigor, cognitive Störungen Myalgien, Muskuläre Leistungsabnahme Herzrhythmusstörungen Im Muskel Deletionen mitochondrialen Genom 4 10 kbp 78 95%

18 Mito Psy Cf Fattal 2006 (look WEB for better resolution tables). Fattal 2007

19 Fattal 2007

20 Mito Psy Fattal 2007 Temporal relationships

21 Psychiatrische Morbidität in mitochondrialen Syndrome Anglin 2012

22 Psy und Mito Mitochondriale Dysfunktion in Schizophrenie Bipolare Störung Schwere Depression Komorbidität MELAS Abnorme mitochondrialemorphologie Veränderte metabolische Activität

23 Kasahara 2006 Psy in Mito Mäuse

24 Psy in Mito Mäuse Störungen auch circadianer Verhaltensrhythmus Bewegungen während Zyklus Verschlimmerung nach Amitryptilin Besserung nach Lithium Kasahara 2006

25 Psychiatrische morbidität in mitochondrialen Syndrome Hinweise aus der Anamnese Beginn in der Kindheit Belastungsabhängige Myalgien Multisystemische Beschwerden Positive Familienanamnese Abnorme neurologische Untersuchung Anglin 2012

26 Abklärung Detaillierte Anamnese Myalgien, muskuläre Leistungsintoleranz Fatigue Hörstörung Diabetes mellitus, Vitamin Mangel Gastrointestinale Beschwerden Epilepsie Migraine Herzbeschwerden Ptose Ophthalmoplegie kognitive Störungen Neurologische Untersuchung

27 Eine Serie von Patienten mit Deletionen im mitochondrialen Genom: eine Berner Serie Verschiedene Deletionen, im Muskel nachgewiesen Muskelbeschwerden in den meisten Patienten Neuropsychiatrische Symptomatik und Befunde Organbeteiligung

28 Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Ziele: Beschreibende Aetiologische Diagnose Anamnese Klinische Untersuchung ZNS? Muskel? Systemisch?

29 Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Allgemeine Schritte Blut CK Laktat, Pyruvat, Aminosäure (Alanin) Carnitin und Profil Urin Myoglobin Organische Säure

30 Mitochondriale Cytopathie: Abklärung ZNS Befall MRI MR Spektroskopie (Laktat) EEG Liquor Laktat

31 Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Muskel Befall EMG Neurographie Belastungstest Muskelbiopsie Histologie Biochemie Physiologie Molekulare Genetik

32 Muskelbiopsie SDH COX neuropathology web.org Kollberg 2005

33 Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Systemisch Endokrin Niere Herz Gastrointestinal...

34 Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Molekular-genetische Diagnose Syndrom Suche nach spezifischen oder häufigen Mutationen im mitochondrialen Genom Im nukleärem Genom Myopathie Screening des ganzen mitochondrialen Genoms

35

36 Genetische Beratung bei mitochondrialen Cytopathien Vererbung autosomal dominant autosomal rezessiv maternal Phänokopien Buntes Bild Variable Expression

37 Behandlung Symptomatisch Psychotherapie Antiepileptika Migraine Therapie Hormon/Vitamin Substitution... Substanzen, welche die mitochondriale Funktion stimulieren Carnitin, Creatin, Coenzym Q, Liponsäure

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