Blutbasierte Diagnostik bei psychischen Erkrankungen

Transkript

1 Blutbasierte Diagnostik bei psychischen Erkrankungen Stefan Bleich Helge Frieling

2 Warum brauchen wir Biomarker bei psychischen Störungen? Beispiel: Depression

3 emotionalinstabil schizoid abhängig paranoid selbstunsicher ängstlich/ vermeidend Persönlichkeitsstörungen anankastisch Kombinierte histrionisch narzisstisch PS Phobien Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie Antibiotika Angststörungen Insomnien Glucocorticoide Cannabis Stimulantien Alkohol Substanzstörungen Halluzinogene Glückspiel Opiate Verhaltensstörungen nicht Substanz-gebunden Entaktogene Generalisierte Angststörung Kaufsucht Internet / Medien Essstörungen Binge, Anorexie, Bulimie Demenzen Stroke Organisch-induzierte psychische Störungen Depression Infektionen Systemerkrankungen mit ZNS-Beteiligung Zwangsstörungen Malignome Lipidsenker Medikamente Antipsychotika Schizophrenie Schizotypie Morbus Parkinson Zytostatika postpartal Interferone posttraumatisch Anpassungstörungen Somatoforme Störungen Epilepsien

4 Ziele blutbasierter Diagnostik - Präzisere Phänotypen - Prädiktion von - Therapieansprechen = passgenauere Therapie - Nebenwirkungen = sicherere Therapie - Verlaufstypen = Rückfälle / Rezidive vorhersagen und vermeiden - Risikoeinschätzung - z.b. Vorhersage von Suizidalität - Einschätzung von Fremdgefährdendem Potential - Messung des individuellen Risikos, eine Erkrankung zu entwickeln

5 Prädiktion des Therapieerfolgs 2 Fragen bei Beginn der Behandlung: 1. Sollte dieser Patient medikamentös behandelt werden? 2. Wenn ja, welches Medikament ist das richtige für diesen Patienten?

6 Definition: Therapieresistente Depression - Keine allgemeingültige Definition - Klinisch pragmatisches Vorgehen: Kein Ansprechen auf mindestens 2 Antidepressiva unterschiedlicher Wirkklassen in ausreichender Dosierung über ausreichend lange Zeit Ausreichend hohe Dosierung sollte ggf. mittels Spiegelbestimmung überprüft werden (Poor vs. Rapid Metabolizer) Besserer Begriff: Pharmakoresistenz!

7 Konsequenzen der Therapieresistenz 1. Von vier Patienten mit Therapieresistenz erreicht nur einer die Remission! 2. Je mehr Behandlungsschritte ein Patient benötigt, desto höher ist seine Rezidivwahrscheinlichkeit! 3. Mit jeder Episode steigt die Wahrscheinlichkeit für eine weitere Episode! Unter Umständen entscheidet die Behandlung der ersten Episode über den lebenslangen Krankheitsverlauf des Patienten!

8 Rekrutierungspraxis in RCT und Beobachtungsstudien der Depression

9 Rekrutierungspraxis in RCT und Beobachtungsstudien der Depression

10 Ziel einer besseren Diagnostik A B C D

11 Genetische Marker für die diversifizierte Diagnostik? Bislang kaum biologischen Subgruppen mit echten therapeutischen Implikationen Im Verlauf eines Lebens kann sich die Subgruppe der Erkrankung ändern (und damit die beste Therapieoption) Gene ändern sich aber nicht (trait-marker) ABER: Gene werden unterschiedlich reguliert durch epigenetische Mechanismen

12 Epigenetische Biomarker zur Therapiesteuerung

13 Der epigenetische Schalter Gen eingeschaltet Unmethylierte CpG Histone acetyliert Offenes Chromatin Transkription ist möglich Gen ausgeschaltet Methylierte CpG Histone deacetyliert Geschlossenes Chromatin Transkription ist unmöglich

14 mean methylation of the BDNF IV promoter BDNF DNA-Methylierung bei Depression 0.08 BDNF Exon IV ** Controls MDD **:F=8.34; P= (2WayANOVA, MDD as factor) Im Durchschnitt höhere Methylierung des Promotors von BDNF Exon I und IV bei Patienten mit Depressionen. Fuchikami et al 2011 PLoS One

15 % methyliertes C % methyliertes C % methyliertes C Einfluss von antidepressiver Therapie auf die DNA- Methylierung von BDNF IV Antidepressiva Baseline Woche 1 Endpunkt CpG Position relativ zu BDNF Exon IV EKT Baseline Woche 1 50 Endpunkt CpG Position relativ zu BDNF Exon IV Hippocampus (Ratte) ECS Citalopram NaCl CpG Kein Effekt antidepressiver Therapieverfahren (Medikation, EKT) auf die BDNF IV- Methylierung weder bei Patienten noch im Tiermodell. Tadic & Frieling et al. Mol Psychiatry 2013

16 BDNF Plasmaspiegel und Therapieerfolg bei Depressionen Responder Non-Responder Ansteigende BDNF-Plasmaspiegel in der ersten Behandlungswoche prädizieren das Ansprechen auf ein Antidepressivum! Dreimüller et al. Neuropharmacology 2012

17 Tadic & Frieling et al. Mol Psychiatry 2013

18 Methylierung des BDNF Exon IV CpG -87 prädiziert den Therapieerfolg! OR (no response if not methylated): (95%CI: ; P=0.002) OR (no remission if not methylated): (95%CI: ; P=0.005) Tadic & Frieling et al. Mol Psychiatry 2013

19 Patienten mit Methylierung des Markers erreichen früher und häufiger eine Remission! Tadic & Frieling et al. Mol Psychiatry 2013

20 Einfluss des Markers auf BDNF-Spiegel Nur bei Trägern einer Methylierung am -87 Locus kam es zu einem Anstieg der BDNF-Spiegel innerhalb der ersten Behandlungswoche! Tadic & Frieling et al. Mol Psychiatry 2013

21 In vitro Bestätigung (Luciferase-Assay) Inkubation von Zellen nach Transfektion über 48h mit Antidepressiva beim unmethyliertem Konstrukt kommt es unter AD zum Aktivitätsabfall! Tadic & Frieling et al. Mol Psychiatry 2013

22 Ausblick: Prädiktion des Erkrankungsrisikos PTBS nach Verkehrsunfällen Ca. 20% aller Patienten nach Verkehrsunfällen entwickeln eine posttraumatische Belastungsstörung Im Schnitt Diagnosestellung nach 5-7 Jahren = chronifiziert; ca. 50% undiagnostiziert! Intensive Befragung nach dem Unfall erhöht das PTBS-Risiko Geplantes Projekt (gemeinsam mit Klinik für Unfallchirurgie): - Identifizierung von blut-basierten Markern für ein erhöhtes PTBS- Risiko - Indizierte Sekundärprävention bei Hochrisikogruppen durch psychotherapeutische Intervention

23 Take Home: Wie kann bessere Diagnostik helfen? EKT EKT 8 Wochen 4 Monate 1 Jahr

24 Wie kann bessere Diagnostik helfen? EKT Psychotherapie 8 Wochen

25 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! twitter.com/mhhpsychiatrie