Techniken der Fertilitätsprotektion: ein Update

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1 42 Techniken der Fertilitätsprotektion: ein Update Ralf Dittrich, Laura Lotz, Inge Hoffmann, Matthias W. Beckmann Fortschritte der Reproduktionsmedizin einerseits und der Therapie maligner Erkrankungen andererseits haben nicht nur den Betroffenen neue Perspektiven eröffnet, sondern auch neue Wege zum Fertilitätserhalt nach überstandener Grunderkrankung. Unter dem Eindruck einer lebensbedrohenden Erkrankung scheint die Sorge um die eigene spätere Fruchtbarkeit unbedeutend. Dennoch wird bereits vor diesem Hintergrund die Möglichkeit einer später therapierefraktären Infertilität bei vielen Betroffenen als ähnlich belastend wie die maligne Erkrankung selbst eingestuft. 76 % der Frauen und Männer wünschen sich später ein Kind [1]. Eine Infertilität ist sowohl für die Betroffene als auch ihren Partner und häufig auch ihre Angehörigen eine sehr belastende Situation. Die Auswirkungen einer malignen Erkrankung auf die Gonadenfunktion sind in den meisten Fällen indirekt durch den Einfluss einer gonadotoxischen Therapie bedingt. Chemotherapie und/oder Radiatio führen sehr häufig zu einer partiellen oder kompletten Schädigung der Ovarien und Spermien. Die mögliche gonadale Schädigung hängt dabei vor allem vom Alter (höheres Alter bedeutet meist höheres Risiko), der Art, der Dosis und der Dauer der Chemo- und Strahlentherapie ab [2]. Vor allem die Alkylanzientherapie und Konditionierungsprotokolle für eine Stammzelltransplantation sowie eine Ganzkörperbestrahlung zeichnen sich durch hohe Zytotoxizität aus. Dementsprechend haben einzelne Therapien unterschiedliche gonadentoxische Wirkung ( Tab. 1). Die Beratung von Krebspatientinnen und -patienten hinsichtlich einer späteren Familienplanung muss möglichst zeitnah zur Diagnosestellung des Krebsleidens erfolgen, um eine individuelle Beratung und eine patientenspezifische Option des Fertilitätserhaltes durchführen zu können [3]. Ziel dieses Beitrages ist es, einen Überblick über die aktuellen Methoden des Fertilitätserhaltes und ihrer Entwicklung in den letzten Jahren zu geben, und darüber hinaus das Bewusstsein bei den medizinischen Vertrauenspersonen der betroffenen Patientinnen und Patienten zu schärfen, diese Maßnahmen anzubieten. Schwerpunktmäßig wird im Folgenden vorrangig auf den Fertilitätserhalt bei Frauen eingegangen, ohne jedoch Möglichkeiten für Männer gänzlich außer Acht zu lassen. Fertilitätserhalt bei der Frau Entscheidend für den Fertilitätserhalt ist es, die Eizellen vor der Chemooder der Strahlentherapie zu schützen. Dies kann innerhalb des Körpers durch medikamentöse Ruhigstellung der Ovarien, oder außerhalb durch Hohes Risiko > 80% Moderates Risiko Geringes Risiko < 20% Ganzkörperbestrahlung Pelvine Bestrahlung Stammzelltransplantation Hodgkin Lymphom (Alkylantien-Schemata) AML Gehirntumor > 24 Gy Non-Hodgkin Lymphom Ewing Sarkom (nicht metastasiert) Osteosarkom Hepatoblastom Neuroblastom ALL Gehirntumor < 24 Gy Wilmstumor Germinaler Zelltumor (keine Bestrahlung) Tab. 1: Risikoeinstufung einer Infertilität nach Therapie (nach Wallace et al. [4]) Kryokonservierung von befruchteten, unbefruchteten Eizellen, oder von Ovarialgewebe erfolgen. Operativ sollte sofern möglich fertilitätserhaltend operiert werden. Bezogen auf eine Radiotherapie ist auf eine ausreichenden Gonadenschutz durch die Wahl von Bestrahlungsfeldern und Bleischürzen zu achten. Zudem sollte versucht werden, auch den Uterus vor Strahlenschäden zu schützen [5]. Grundsätzlich stellen alle Krankheiten, die einer ovartoxischen Therapie bedürfen, eine Indikation für ovarprotektive Maßnahmen dar. Die fertilitätserhaltenden Maßnahmen müssen dabei auf die individuelle klinische Situation der Patientin zugeschnitten werden. Die für die Beratung und Entscheidungsfindung wichtigsten Parameter sind: Alter der Patientin, Art und Stadium der Grunderkrankung, geplante Behandlung (Art und Dosis der Chemotherapie oder der Radiatio), die Zeit, die bis zum Beginn der zytotoxischen Behandlung verbleibt, ohne die onkologische Therapie zu beeinflussen, sowie natürlich der Patientenwunsch. Transposition der Ovarien (Laparoskopische Ovariopexie) Bei einer geplanten Bestrahlung im kleinen Becken kann die Transposition der Ovarien zu einer deutlichen Reduktion der ovariellen Strahlenbelastung führen und hierdurch das Risiko für eine radiogene Ovarialinsuffizienz reduzieren [6]. Der Eingriff wird in der Regel laparoskopisch durchgeführt. In der Literatur sind verschiedene operative Techniken wie kraniale, laterale, mediale und auch anteriore Transpositionen beschrieben worden. Aufgrund der Inhomogenität der Kollektive und dem Fehlen prospektiv randomisierter Studien ist keine ver-

2 43 lässliche Aussage zum Vergleich der verschiedenen Techniken möglich. In einer multivariaten Analyse war die Höhe der Aufhängung der größte Prognosefaktor für den ovariellen Funktionserhalt. Dieser sollte mindestens 2 cm oberhalb des Beckenkammes liegen. Die Frage, ob eine beidseitige oder nur einseitige Ovartransposition erfolgen soll, kann immer nur streng individuell in Kooperation mit den Strahlentherapeuten entschieden werden. Die Erfolgsrate einer erhaltenen Ovarialfunktion wurde in einer Metaanalyse mit 32 Publikationen und insgesamt 1189 Patientinnen mit 80,8 % (min 17 %, max 95 %) angegeben. Man vermutet jedoch einen erheblichen Publikationsbias, da viele Fälle bzw. Studien mit schlechter Erfolgsrate nicht veröffentlicht sein dürften. Obwohl die Effektivität der Ovartransposition zum Erhalt der Ovarialfunktion insgesamt als hoch einzustufen ist, sind Schwangerschaften z. B. nach bestrahltem Zervixkarzinom trotzdem aus diversen Gründen nach Ovartransposition selten. Hierbei spielt es eine Rolle, ob nach Beendigung der onkologischen Therapie noch ein Kinderwunsch besteht und ggf. auch reproduktionsmedizinische Maßnahmen erwogen werden. Eine Rückverlagerung ist technisch schwierig und mit einem hohen Risiko für einen funktionellen Ovarverlust verbunden. Des Weiteren reduziert die Bestrahlung der Gebärmutter dramatisch die Schwangerschaftschancen. Die onkologische Sicherheit wird durch die Ovariopexie nicht wesentlich beeinflusst. Die operativen Risiken einer Ovartransposition sind gering. Postoperativ kann es in seltenen Fällen zur Ausbildung von Ovarialzysten kommen, die in den meisten Fällen nicht therapiebedürftig sind. Die Häufigkeit von Metastasen an den Troikareinstichstellen ( port site metastasis ) wird mit < 1 % angegeben. GnRH-Analoga: Häufig praktiziert, kontrovers diskutiert Eine einfache und häufig praktizierte Methode zur Fertilitätsprotektion besteht darin, die Ovarien vor einer Chemotherapie mit Hilfe von GnRH-Analoga ruhig zu stellen. Mit der Medikation sollte spätestens sieben Tage vor Beginn der Chemotherapie aufgrund der initialen vermehrten Gonadotropinfreisetzung der Hypophyse (so genannter Flare up -Effekt) begonnen werden und mindestens noch 1 2 Wochen nach der Gabe des letzten Chemotherapiezyklus anhalten. Ist das Zeitfenster bis zum Beginn der Chemotherapie deutlich kürzer als eine Woche, so besteht die Möglichkeit, die GnRH-Agonisten mit GnRH- Antagonisten zu kombinieren, um den Flare up zu verringern [7]. Die Vorteile sind eine schnelle Verfügbarkeit und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Es kann zu reversiblen Wechseljahrsbeschwerden (auch unter einer alleinigen Chemotherapie möglich) und eine Reduktion der Knochenmasse bei einer Behandlungsdauer über 6 Monaten kommen. Ein möglicher ne gativer Effekt auf die Prognose Östrogenrezeptorpositiver Erkrankungen (z. B. Mammakarzinom) ist durch die Gabe von GnRH-Analoga noch nicht geklärt [8]. Die Datenlage zur fertilitätsprotektiven Effektivität von GnRH-Agonisten wird international kontrovers diskutiert. Die meisten Meta-Analysen seit 2011 [9 14] zeigten nach der parallelen Chemotherapie/GnRHa-Gabe eine signifikant niedrigere Rate für das Auftreten einer prämaturen Ovarialinsuffizienz (premature ovarian insufficiency, POI). Das Risiko lässt sich bei allerdings heterogener Datenlage um etwa die Hälfte reduzieren. Ein signifikanter Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer späteren Schwangerschaft (also auf die Fertilität) wurde in den Meta-Analysen bis 2014 nicht nachgewiesen. Eine Arbeit beschrieb keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der wieder eintretenden Regelblutung [15]. Eine prospektivrandomisierte Studie [16] sowie die letzte berücksichtigte Meta-Analyse [17] zeigten in der GnRHa-Gruppe eine signifikant höhere Schwangerschaftsrate. Der Nutzen einer GnRH Agonisten Gabe kann derzeit aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse nicht abschließend beurteilt werden. Daher sollten GnRH-Agonsiten, wenn möglich, nicht als alleinige Option zur Fertilitätsprotektion gegeben werden. Kryokonservierung von unfertilisierten und fertilisierten Oozyten Die prophylaktische Kryokonservierung von befruchteten und unbefruchteten Oozyten sind etablierte reproduktionsmedizinische Techniken, die bei postmenarchalen Frauen bis zu einem Alter von etwa 40 Jahren angewendet werden können. Die hormonelle Stimulation zur reinen Eizellgewinnung kann unabhängig vom Zyklustag der Patientin erfolgen ( Random start Stimulation ), so dass das Zeitfenster bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie nur noch ca. zwei Wochen beträgt. Durch die Verwendung von Antagonisten und die Ovulationsinduktion mit GnRHa können ovariale Überstimulationen vermieden werden, die früher noch zu einer Verschiebung der Chemotherapie geführt hätten. Die zytotoxische Therapie kann 1 2 Tage nach der Follikelpunktion gestartet werden [18]. Das Einfrieren von fertilisierten Oozyten mit 2 Vorkernen (Pronukleusstadium), d.h. einen Tag nach der Eizellgewinnung, ist seit Jahren, besonders in Ländern wie Deutschland, das die geplante Kryokonservierung von menschlichen Embryonen per Gesetz untersagt, ein wesentlicher Bestandteil von assistierten reproduktionsmedizinischen Techniken. Die Auftaurate von bis zu 85 % sowie eine Schwangerschaftsrate von 23,5 % (Deutsches IVF Register DIR 2014) ist dabei wohl auf das Fehlen des Spindelapparats nach Beendung der Meiose zurückzuführen. Bei der Kryokonservierung von fertilisierten Oozyten sollte

3 44 sich die Patientin in einer festen Partnerschaft befinden. Um die Unabhängigkeit der Frau zu gewährleisten, wird jedoch selbst bei einer festen Partnerschaft zu einem Splitting (50 % befruchtet, 50 % unbefruchtet kryokonserviert) geraten. Lebt die Patientin nicht in einer festen Partnerschaft, so ist die Kryokonservierung unfertilisierter Eizellen ein wichtiges Instrument fertilitätsprotektiver Maßnahmen. Angesichts verbesserter Überlebensraten durch Optimierung der langsamen Kryokonservierung als auch der Vitrifikation, können mit kryokonservierten Oozyten Schwangerschaftsraten erzielt werden, die denen einer IVF- Behandlung mit frischen Eizellen gleich kommen [19]. In einer randomisierten kontrollierten Studie wurde die Schwangerschaftsrate mit überschüssigen langsam eingefrorenen und vitrifierten Oozyten verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die Vitrifikation zu einem besseren Überleben der Oozyten (81 % vs. 67 %, P < 0.001), einer höheren Fertilisationsrate (77 % vs. 67 %, P = 0.03), und einer höheren Schwangerschaftsrate pro aufgetauter Oozyte im Vergleich zu langsam eingefrorenen Eizellen führte (5,2 % vs. 1.7 %, P = 0.03) [20]. Andere Kliniken berichteten in Beobachtungsstudien über einen gleichwertigen Erfolg der beiden Einfriermethoden [21]. Es ist wahrscheinlich, dass die klinik-spezifischen Erfolgsraten mit den verschiedenen Einfrierprotokollen variieren. Weltweit sind bereits heute weit über Kinder durch Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten zur Welt gekommen. Anhand der bisher vorliegenden Daten konnte kein erhöhtes Risiko kongenitaler Anomalien bei diesen Kindern beobachtet werden [22]. Die Fehlbildungsrate von Kindern, die durch kryokonservierte Oozyten geboren wurden, unterscheidet sich nicht von denen nach spontaner Konzeption. Aufgrund dieser Fortschritte sieht die American Society for Reproductive Medicine die Kryoknservierung von unfertilisierten Oozyten nicht länger als ein experimentelles Verfahren an, sondern als eine etablierte Methode [23]. Die Risiken für eine ovariale Stimulationsbehandlung sind gering. Nach dem Komplikationsregister von FertiPROTEKT (Fertiprotekt) kam es bei 708 Stimulationen nur einmal zu einer hochgradigen Überstimulation und nur einmal musste die Chemotherapie um einen Tag verschoben werden. Bei Patientinnen mit hormonabhängigen Tumoren (z. B. bei Patientinnen mit hormonrezeptor positivem Mammakarzinom oder hormonabhängigen Genitaltumoren), muss die ovarielle Stimulation aufgrund des Anstieges der Östradiolwerte kritisch diskutiert werden. In Absprache mit dem Onkologen können hier neben den Gonadotropinen, Antiöstrogene (wie Tamoxifen) oder Aromatasehemmer (z. B. Letrozol) während der ovariellen Stimulation verabreicht werden, um den unerwünschten Östradiolanstieg zu senken und durch die antiöstrogene Wirkung auf die Tumorzellen zu einem verringerten Risiko einer Tumorprogression zu führen [18]. Die Gewinnung von unreifen Eizellen zur Verringerung des Zeitbedarfs bei Stimulationsbehandlungen mit anschließender In-vitro Maturation kann zukünftig eine klinische Alternativmethode zur konventionellen Stimulationsbehandlung darstellen. Dies ist aber aktuell nicht als Routineverfahren einzustufen, sondern unterliegt einem experimentellen Status. Mit dieser Technik können unreife Oozyten ohne oder mit nur einem verkürzten niedrigdosierten Stimulationsprotokoll (3 5 Tage) gewonnen und nach erfolgreicher In-vitro Reifung befruchtet oder unbefruchtet eingefroren werden. Kryokonservierung und Replantation von Ovarialgewebe Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist eine etablierte Methode, um die Fertilität nach der Behandlung der Krebserkrankung wiederherzustellen. Das Verfahren kann unabhängig vom Zyklus erfolgen und führt somit zu keiner Verzögerung der onkologischen Therapie.Laparoskopisch wird eine unilaterale oder eine partielle Ovarektomie vorgenommen. Das ovarielle Gewebe wird direkt nach der Entnahme kryokonserviert oder es kann zu einem auf die Kryokonservierung von Ovargewebe spezialisierten Zentrum mit angeschlossener Kryobank überführt werden. Eine Transportdauer von 4 5 Stunden vor der Kryokonservierung ist dabei bedenkenlos möglich [24] und auch bei längeren Zeitspannen (Transport über Nacht) scheint die Vitalität des Gewebes erhalten zu bleiben, wie die erste Geburt in Deutschland und mittlerweile zwei weitere Geburten aus Deutschland nach Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe zeigen [25]. Für das Einfrieren von Ovarialgewebe wird momentan aufgrund der höheren Effektivität in der Routine das langsame Einfrierverfahren empfohlen. Bei allen bisher veröffentlichten Geburten nach Retransplantation von kryokonservierten ovariellem Gewebe wurde das Gewebe langsam eingefroren [26]. Allerdings zeigen experimentelle Versuche zunehmend bessere Erfolge auch für die Vitrifikation [27]. Im Falle eines Versagens der Ovarialfunktion des verbliebenen Restovars der Patientin nach der Therapie, erfolgt eine Transplantation meist in loco typico (orthotope) in eine peritoneale Tasche oder in das restliche Ovarbett, um eine Spontankonzeption zu ermöglichen. Aktuellen Studien zufolge bleibt das Gewebe etwa ein halbes bis mehr als 7 Jahre aktiv [26]. In dieser Zeit können weitere Schwangerschaften zustande kommen. Die erste Retransplantation von Ovarialgewebe in Deutschland erfolgte bereits im Jahr 2007 an der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen [28]. Eine Wiederaufnahme der

4 45 hormonellen Funktion des retransplantierten Gewebes wurde mittlerweile vielfach dokumentiert. Auch in Deutschland kam es 2011 zur ersten Geburt nach Retransplantation von kryokonserviertem ovariellem Gewebe [29]. Bis dato wurden in Deutschland 5 Kinder nach Retransplantation von ovariellem Gewebe geboren. Insgesamt wurden in Deutschland bis Juli 2015 bei 74 Frauen 95 Transplantationen durchgeführt [23]. Eine Subanalyse der 40 Frauen, bei denen eine Erst-Transplantation bei einem nachgewiesenen POI, also ohne erkennbare Ovarrestfunktion, vor 12 Monaten zum Analysezeitpunkt durchgeführt wurde, zählte 11 Schwangerschaften und 9 Geburten. Dies entspricht einer Geburtenrate pro Transplantation von ca. 23 % [23]. Die Zahlen aus Deutschland sind vergleichbar mit den Erfolgen im europäischen Ausland. Insgesamt wurden bis jetzt weltweit 86 Geburten nach Transplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe veröffentlicht. Bei der Autotransplantation des ovariellen Gewebes von Krebspatientinnen besteht ein theoretisches Risiko, mit dem kryokonserviertem Gewebe ein Rezidiv zu verursachen. Das Ausmaß des Risikos für ein Wiederauftreten der malignen Erkrankungen nach Retransplantation hängt vor allem von der Art der Erkrankung, dem Stadium und der Menge an transferierten malignen Zellen ab. Tabelle 2 zeigt eine Zusammenstellung der Tumorentitäten mit den unterschiedlichen Risiken einer Beteiligung des Ovars am Krebsgeschehen. Das Risiko, durch eine Retransplantation von Ovargewebe ein Rezidiv zu verursachen, ist für die meisten Tumorarten als grundsätzlich gering anzusehen. Bei Patientinnen mit jedoch hohem Risiko, wie z. B. einer ALL oder einem Ovarialkarzinom, ist große Zurückhaltung hinsichtlich einer Retransplantation geboten bzw. schließt sich eine Autotransplantation aus, um diesen Patientinnen nicht der Gefahr eines Rezidives auszusetzen [30, 31]. Eine Option für diese Patientinnen wäre die Reifung von Eizellen ohne Retransplantation des Gewebes in vitro. Die Möglichkeit aus den primordialen Follikeln des Ovarialgewebes durch eine vollständige in vitro Maturation reife, befruchtungsfähige Eizellen zu gewinnen, gelang bisher nur in wenigen Einzelfällen im tierexperimentellen Bereich. Die Anwendung der vollständigen in vitro Reifung von Eizellen aus kryokonserviertem Ovarialgewebe ist beim Menschen derzeit noch nicht möglich. Es ist aber durchaus vorstellbar, dass in den nächsten Jahren diese Technik auch beim Menschen erfolgreich sein wird [32, 33]. Eine weitere Möglichkeit stellt die Xenotransplantation von humanem Ovarialgewebe dar. Ovarialgewebe wird in immundefiziente Mäuse (z. B. SCID-Mäuse), die keine Abstoßungsreaktion gegen Fremdgewebe zeigen, transplantiert, wo Follikel heranreifen und zur Gewinnung der Oozyten punktiert werden können. Dieses Verfahren wird bereits zur Überprüfung der Vitalität des eingefrorenen Gewebes und zur Abschätzung einer malignen Kontaminierung bereits angewandt [29]. Kombination von verschiedenen Techniken erhöht die Chancen In der Summe existieren inzwischen relativ gut etablierte fertilitätsprotektive Techniken, die auch eine realistische Chance auf eine spätere Schwangerschaft erlauben. Dies gilt insbesondere, wenn mehrerer Verfahren zur Steigerung der Effektivität kombiniert werden. Dies sollte vor allem bei Patientinnen mit einem hohen Risiko für eine primäre Ovarialinsuffizienz diskutiert werden. Zum Beispiel besteht die Möglichkeit, zunächst Ovarialgewebe laparoskopisch zu entnehmen und einige Tage später eine Gonadotropinstimulation einzuleiten. Alternativ kann eine ovarielle Stimulationsbehandlung durchgeführt werden und am Tag der Follikelpunktion gleichzeitig Ovarialgewebe zur Kryokonservierung entnommen werden. Bei beiden Verfahren ist die Anzahl der gewonnenen Oozyten vergleichbar mit einer alleinigen Stimulationsbehandlung. Komplikationen wie z. B. eine ovarielle Blutung traten nicht auf. Zusätzlich zur Kryokonservierung von Oozyten und/ oder Ovarialgewebe können GnRH- Agonisten z. B. zeitgleich mit der Ovulationsinduktion appliziert werden. Mit der Kombination von verschieden fertilitätserhaltenden Techniken lässt sich theoretisch die Chance auf eine zukünftige Schwangerschaft erhöhen [36]. Jedoch liegen bezüglich der Effizienz dieser additiven Maßnahme noch keine suffizienten Daten vor. Fertilitätserhaltende Maßnahmen beim Mann Bei Männern ist die Kryokonservierung des Ejakulats die etablierte Methode der Wahl. Die Gewinnung der Probe erfolgt durch Masturbation des Patienten. Bei deutlich reduzierter Samenqualität (entweder sehr wenige Spermien oder extrem wenige motile Hohes Risiko Moderates Risiko Geringes Risiko Leukämie Mammakarzinom Stadium IV (Infiltration lobulärer Subtypen) Mammakarzinom Stadium I-III (Infiltration duktaler Subtypen) Neuroblastom Darmkrebs Squamöses Zellkarzinom der Zervix Burkitt Lymphom Ovarialtumore Endometriumkarzinom Magenkarzinom Adenokarzinom der Zervix Non-Hodgkin Lymphom Ewing Sarkom Hodgkin-Lymphom Osteosarkom Nongenitales Rhabdomyosarkom Wilms Tumor Tab. 2: Risiko einer ovariellen Metastasierung bei verschiedenen Tumorarten ((modifiziert nach Dolmans et al. (34) und Bastings et al. (35).

5 46 Spermien) empfiehlt es sich, die Anlage eines zweiten Depots mit dem Patienten zzu diskutieren und zu ermöglichen. Die Behandlung sollte in jedem Fall vor Einleitung der gonadotoxischen oder operativen Therapie erfolgen. Über 80 % der informierten Betroffenen können bei Wunsch erfolgreich ein Kryodepot anlegen. Bei späterem Kinderwunsch kann diese Reserve für ART-Maßnahmen herangezogen werden. Mit dem Angebot der Kryokonservierung von Spermien sind für den Patienten keine Risiken verbunden, das Verfahren kann zeitnah erfolgen, eine Therapieverzögerung ist nicht zu erwarten. Viele Schwangerschaften wurden bereits mit Hilfe dieser Methode erreicht [37]. Finden sich keine Spermien im Ejakulat, so kann eine Hodenbiopsie durchgeführt werden, um aus dem Hodengewebe Spermien zu isolieren (TESE= Testikuläre Spermienextraktion). Durch dieses Verfahren können in 60 % der Fälle fertilisierungsfähige Spermien eingefroren werden. Die TESE ist ein etabliertes Verfahren und wird bei späterem Kinderwunsch mit der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) kombiniert. Die Erfolgswahrscheinlichkeit hängt allerdings davon ab, ob sich zum Zeitpunkt des Einfrierens genügend befruchtungsfähige Spermien im Hodengewebe befinden [38]. Für präpubertäre Jungen ist die Kryokonservierung von Spermien ungeeignet, da kein Ejakulat gewonnen werden kann. Für heranwachsende Jungen zu Beginn der Pubertät bietet sich die Möglichkeit, durch Extraktion aus Hodenbiopsien oder durch Elektroejakulation Keimzellen für die Kryokonservierung zu gewinnen. Auch für Jungen vor der Pubertät kann Hodengewebe eingefroren werden, aus dem später nach in vitro Kultur oder Xenotransplantation reife Spermien generiert werden können. Letztere Methoden sind jedoch noch experimentell [39]. Bei einer Radiatio bietet die Abschirmung des Hodens vor der Strahlung, oder die Entfernung aus dem Strahlenfeld eine effektive und in der Praxis weit verbreitete Maßnahme, um unerwünschten Schädigungen vorzubeugen. Eine hormonelle Suppression der Spermatogenese bei zytostatischer Chemotherapie z. B. mit GnRH-Analoga wurde zwar versucht, liefert aber keine ausreichende gonadale Protektion [40]. Fazit Die Therapie einer onkologischen Erkrankung wirkt sich häufig negativ auf die Fertilität aus. Für Frauen, die sich einer Chemo- oder Strahlentherapie unterziehen müssen, stellt der Erhalt Ihrer Fertilität aufgrund der zunehmenden Überlebenschancen eine große Bedeutung da. Die Kryokonservierung von befruchteten Eizellen ist ein erfolgreiches Standardverfahren in der Reproduktionsmedizin und wird bei Patientinnen vor einer gonadotoxischen Therapie zur Fertilitätsprotektion angewandt. Neuere Methoden und Techniken wie die Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten und von Ovarialgewebe sind mittlerweile ebenfalls etablierte fertilitätserhaltende Maßnahmen, die Patientinnen eine gute Chance auf eine spätere Schwangerschaft ermöglichen. Patientinnen sollten möglichst frühzeitig über Möglichkeiten und Formen des Fertilitätserhalts aufgeklärt werden. Die Entscheidung, welche Methode des Fertilitätserhalts zur Anwendung kommt, ist stets das Ergebnis einer ausführlichen Beratung und eine individuelle Entscheidung. Die Grunderkrankung selbst, das Alter der Patientin und die onkologische Einschätzung, spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Bei Männern ist nach wie vor die Kryokonservierung von Spermien die Methode der Wahl. Um eine flächendeckende Versorgung mit einem suffizienten Beratungsangebot zu gewährleisten, haben sich im deutschsprachigen Raum viele Zentren zum Netzwerk FertiProtekt ( zusammengeschlossen. Zusammenfassung Die Fortschritte der Therapie maligner Erkrankungen und der Reproduktionsmedizin ermöglichen es vielen Patientinnen und Patienten, auch nach zytotoxischer Therapie ihre Familienplanung in Angriff zu nehmen. Abhängig vom Alter der Patientin, der geplanten onkologischen Therapie und ihrer Dringlichkeit, sowie vom Partnerstatus kommen verschiedene Maßnahmen infrage, um die Fruchtbarkeit der betroffenen Frau zu erhalten. Inzwischen existieren relativ gut etablierte fertilitätsprotektive Techniken, die eine realistische Chance auf eine spätere Schwangerschaft bieten: Transposition der Gonaden vor einer Radiotherapie, medikamentösen Gonadenschutzes durch GnRH-Analoga und die Kryokonservierung von befruchteten und unbefruchteten Eizellen und Ovarialgewebe. Bei der Fülle von Möglichkeiten zum Fertilitätserhalt muss oft ein multimodales Konzept individuell mit der Patientin besprochen werden. Viele der Methoden sind gut kombinierbar. Bei Männern ist die Kryokonservierung von Spermien als fertilitätserhaltende Maßnahme allgemein etabliert. Im Falle einer Azoospermie sollte die testikuläre Spermienextraktion angeboten werden. Eine zügige und zeitparallele Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum und die korrekte ausführliche Beratung der Betroffenen sind dabei unerlässlich. Im Folgenden werden die derzeit anwendbaren Techniken im Rahmen des Fertilitätserhaltes vorgestellt und anhand der aktuellen Literatur diskutiert. Literatur: medizin.mgo-fachverlage.de Korrespondenzadresse: Prof. Dr. rer.nat. Ralf Dittrich Frauenklinik Universitätsklinikum Erlangen Universitätsstraße D Erlangen Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) ralf.dittrich@uk-erlangen.de