Dem Erbe der Neurodermitis

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1 Krankheitsbild Neurodermitis Dem Erbe der Neurodermitis Young-Ae Lee Zeichnung: D. Parker (53), USA: Girl in bandages in a bottle ZENECA Limited Viele Menschen leiden an Neurodermitis, einer entzündlichen Hauterkrankung, die über mehrere Jahre meist schubweise auftritt und mit quälendem Juckreiz verbunden ist. Erbliche Faktoren und Umweltfaktoren bestimmen das Risiko, daran zu erkranken. In Europa sucht man nun nach krankheitsverursachenden Genen. 29

2 Dem Erbe der Neurodermitis Neurodermitis, auch atopische Dermatitis genannt, tritt meist schon im Säuglings- und Kleinkindalter auf. In 60 % der Fälle beginnt die Erkrankung bereits im ersten Lebensjahr, in 87 % innerhalb der ersten fünf Lebensjahre. In der Bundesrepublik Deutschland leiden mehr als zehn Prozent aller Kinder an atopischer Dermatitis. Sie gehört damit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter. Neurodermitis beginnt beim Säugling typischerweise mit stark entzündeten, manchmal nässenden Stellen im Gesicht, an den Handgelenken und an den Streckseiten der Arme und Beine. Bei manchen Kindern ist die Haut an den Ohrläppchen oder um die Mundwinkel schmerzhaft eingerissen. Ab dem Alter von etwa zwei Die Haut von Neurodermitis-Patienten erscheint durch dauernde Entzündungen oft sehr trocken, verdickt und faltig. Fotos: Zentrum Allergie und Umwelt der Techn. Univ. München Jahren ändert sich das Erscheinungsbild. Eine ausgeprägte Trockenheit der Haut, nicht nur der betroffenen Hautstellen steht im Vordergrund. Betroffen sind neben Gesicht und Hals vor allem die Beugeseiten der großen Gelenke, wie die Ellenbeugen, Kniekehlen und Innenseiten der Handgelenke. Typisches Kennzeichen der atopischen Dermatitis ist der quälende Juckreiz. Es wird angenommen, dass dafür aktivierte Zellen des Immunsystems verantwortlich sind, die ihrerseits Substanzen wie Histamin ausschütten. Es entsteht ein Teufelskreis, da durch das Kratzen die Haut mechanisch irritiert und verletzt wird, was das Entzündungsgeschehen und den Juckreiz weiter aktiviert. Bei der großen Mehrheit der Kinder zeigt sich bis zur Einschulung eine deutliche Besserung oder ein völliges Verschwinden der Erkrankung. Dennoch bedeutet die frühkindliche Neurodermitis für viele Kinder den Anfang eines Lebens als Allergiker. Denn diese Kinder tragen ein stark erhöhtes Risiko, in ihrem weiteren Leben an Heuschnupfen oder Asthma zu erkranken. In einigen Fällen tritt Neurodermitis erst beim Jugendlichen oder im Erwachsenenalter auf. Bei diesen Patienten zeigt die Erkrankung oft einen verlängerten, chronischen Verlauf über mehrere Jahrzehnte und kann in bestimmten Fällen, wie bei schweren Handekzemen, auch zu erheblichen Einschränkungen bei der Berufswahl bzw. zu Arbeitsunfähigkeit führen. Welche Rolle spielt die Umwelt? Gemeinsam mit Asthma und Heuschnupfen zählt Neurodermitis zu den atopischen, also allergischen Erkrankungen. Der gemeinsame Nenner dieser drei Erkrankungen ist der Zustand der Atopie. Ein Atopiker erkrankt an seiner Umwelt. Sein Immunsystem richtet sich gegen Stoffe aus der Umwelt, die eigentlich völlig harmlos sind, wie z. B. Blütenpollen, Hausstaubmilben, Nahrungsmittel oder Schimmelpilze. Das Abwehrsystem des Atopikers generiert gegen solche Umweltstoffe oder Allergene eine bestimmte Klasse von Antikörpern, die IgE-Antikörper. Trifft der sensibilisierte Organismus erneut auf das Allergen, kommt es zur Bindung des Allergens an den spezifischen IgE-Antikörper und es wird eine Entzündungsreaktion in Gang gesetzt, die zu den jeweiligen Beschwerden führt. Das geschieht an den Grenzflächen des Organismus mit seiner Umwelt, also im Falle der atopischen Dermatitis an der Haut, im Falle des Asthmas in den tiefen und beim Heuschnupfen in den oberen Atemwegen. Auch bei Neurodermitis spielt der allergische Hintergrund eine wichtige Rolle. Etwa 80 % aller Betroffenen haben erhöhte Mengen an IgE- Antikörpern im Blut. Etagenwechsel mit zunehmendem Alter In der Sensibilisierung gegen Allergene gibt es bei Neurodermitis-Patienten altersspezifische Muster: So spielen bei Säuglingen und Kleinkindern Nahrungsmittelallergene die wichtigste Rolle. Etwa 40 % der Patienten dieser Altersgruppe haben eine Nahrungsmittelallergie. Am häufigsten werden Allergien gegen Hühnereiweiß, Weizen und Soja beobachtet. Der Verdacht auf eine Nahrungsmittelallergie im Klein- 30 mensch+umwelt spezial 15. Ausgabe 2002

3 kindalter sollte von einem pädiatrischen Allergologen abgeklärt werden. Denn nicht immer korreliert der Nachweis von IgE-Antikörpern gegen Nahrungsmittel mit Beschwerden oder einer Verschlechterung des Hautzustandes beim Kind. Aufgrund des besonderen Nährstoffbedarfs des sich entwickelnden Kindes ist sorgfältig abzuwägen, ob und wie lange eine Diät notwendig ist. Das Sensibilisierungsmuster der Neurodermitis verändert sich mit dem Alter: Nahrungsmittelallergien verschwinden oft wieder und es treten Allergien gegen inhalierte Allergene, wie Blütenpollen, Hausstaubmilben und Katzenhaare in den Vordergrund. Neben allergischen Mechanismen können weitere Auslöser den Krankheitsverlauf beeinflussen. Bei vielen Patienten mit Neurodermitis können Krankheitsschübe durch psychologische Belastungssituationen ausgelöst werden. Aber auch physikalische Faktoren, wie die Irritation der Haut durch Wolle, synthetische Stoffe oder Kosmetika können den Hautzustand verschlechtern. Ein unübersehbares Indiz für die Bedeutung von Umweltfaktoren ist die Tatsache, dass die atopische Dermatitis, wie alle atopischen Erkrankungen, in den westlichen Industrienationen allem Anschein nach häufiger wird. Diese Zunahme erfolgt innerhalb eines so kurzen Zeitraums von wenigen Jahrzehnten, Krankheitsbild Neurodermitis: Nicht nur im Kleinkindalter, auch bei Erwachsenen sind neben Gesicht und Hals am häufigsten die Beugeseiten der großen Gelenke betroffen. Fotos: Zentrum Allergie und Umwelt der Techn. Univ. München dass sich genetische Ursachen als alleinige Begründung nicht heranziehen lassen. Wie schwer wiegt die Erblast wirklich? Provokationsfaktoren der atopischen Dermatitis Quelle: Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie e. V. (Nach Werfel & Kapp 1998) Ein Neurodermitiker ist selten allein in der Familie. Viele Betroffene kennen das aus eigener Erfahrung, und ein englischer Arzt namens Robert Cooke hat es schon Anfang des letzten Jahrhunderts beobachtet: Atopische Dermatitis, Asthma und Heuschnupfen kommen gehäuft in Familien vor; oft leiden weitere Familienmitglieder an allergischen Erkrankungen. Aufgrund von Familien- und Zwillingsstudien wird vermutet, dass die erbliche Veranlagung eine wesentliche Rolle bei der Krankheitsentstehung spielt. Der Einfluss genetischer Faktoren wird auf etwa Prozent geschätzt. Es wird angenommen, dass mehrere Gene mit jeweils unterschiedlich großem Effekt in Interaktion mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung und -ausprägung beitragen. Einen Teil der erblichen Veranlagung teilen sich alle drei atopischen Erkrankungen. Aber ein weiterer Teil scheint krankheitsspezifisch vererbt zu werden. So ist das Risiko eines Kindes an Neurodermitis zu erkranken, erhöht, wenn ein Elternteil oder beide Eltern Allergiker sind. Es ist aber noch höher, wenn die Eltern ebenfalls an Neurodermitis leiden. Die Identifizierung von Allergie- 31

4 Dem Erbe der Neurodermitis Disposition + Exposition Atopische Dermatitis Genetisch determinierte Anfälligkeit UmweltModell Programm Modell der Krankheitsentstehung Genen könnte also Aufschluss darüber geben, warum manche Menschen an Neurodermitis erkranken, während andere ein allergisches Asthma bronchiale entwickeln. Die Suche nach der Nadel im Heuhaufen Im Rahmen einer europäischen Kollaboration hat nun die Suche nach krankheitsverursachenden Genen bei Neurodermitis begonnen. Krankheitsgene für allergische Erkrankungen zu suchen und zu finden, ist eine echte Herausforderung. Der Grund dafür ist, dass es komplexe genetische, polygene Erkrankungen sind, d. h., dass nicht nur ein einzelnes Gen, sondern mehrere Gene an der Krankheitsentstehung beteiligt sind. Die Gensuche wird zudem durch genetische Heterogenität erschwert: Während in einer bestimmten Familie z. B. die Gene A, B und C in unterschiedlichem Ausmaß ursächlich beteiligt sind, können es bei einer anderen Familie die Gene A, B und D sein. Den genetischen Hintergrund kann man einem Patienten mit atopischer Dermatitis und seiner Familie nicht ansehen. Da es natürlich viel leichter fällt, einen bunten Tennisball als eine Stecknadel im Heuhaufen aller Gene zu finden, galt es bei der ersten Gensuche, über klinische Eigenschaften möglichst solche Familien auszuwählen, bei denen die Krankheitsanfälligkeit auf möglichst wenige Gene mit jeweils großem Effekt zurückzuführen ist. Man versuchte also, Familien mit einem möglichst homogenen Krankheitsbild zu finden unter der Annahme, dass bei diesen Familien auch größere genetische Homogenität besteht. Daher wurden nur solche Familien ausgewählt, in denen mindestens zwei Kinder an Neurodermitis erkrankt waren und in denen beide Kinder besonders früh, das heißt vor ihrem zweiten Geburtstag, und besonders schwer betroffen waren. Diese strengen Einschlusskriterien haben die Zahl an geeigneten Familien natürlich Typischerweise leidet in einer Familie nicht nur ein Mitglied an Neurodermitis, der Einfluss genetischer Faktoren wird Familienstudien zufolge etwa 60 bis 70 Prozent geschätzt. Foto: Goddeng stark eingeschränkt. Erst durch enge Kooperation von Ärzten und Wissenschaftlern aus der Bundesrepublik, Italien, Schweden und den Niederlanden konnten insgesamt 200 Familien mit über 800 Familienmitgliedern für diese Studie gewonnen werden. Die teilnehmenden Familien wurden gebeten, einen Fragebogen zu ihrer Krankengeschichte zu beantworten, die Kinder wurden körperlich untersucht. Zudem wurde allen Familienmitgliedern etwas Blut abgenommen, anhand dessen ein umfangreicher Allergietest durchgeführt werden konnte. Aus den weißen Blutkörperchen wurde zugleich DNA für genetische Untersuchungen gewonnen. Genomweite Suche nach den Krankheitsgenen Erstmals wurden in dieser Studie alle Chromosomen systematisch nach solchen Genregionen durchsucht, die mit der Erkrankung vererbt worden sind. Das Ziel einer solchen genomweiten Suche ist es, solche Abschnitte auf den Chromosomen ausfindig zu machen, die ein Krankheitsgen enthalten. Eines ist jedem intuitiv klar: Chromosomale Abschnitte, die ein Neurodermitis-Gen enthalten, müssen mit der Erkrankung vererbt werden. Bei einer genomweiten Suche werden die Chromosomen Abschnitt für Abschnitt daraufhin untersucht, ob sie besonders häufig von den erkrankten Kindern ererbt worden sind. Dies geschieht mit Hilfe von genetischen Markern, die jeweils einen bestimmten Abschnitt auf einem bestimmten Chromosom kennzeichnen. So wird festgestellt, wo die betroffenen Kinder jeder Familie von Vater und Mutter eine 32 mensch+umwelt spezial 15. Ausgabe 2002

5 Erbinformation geerbt haben. Wenn an einem bestimmten chromosomalen Abschnitt besonders viele Geschwisterpaare gemeinsame Vererbung zeigen, spricht man von Kopplung und man kann davon ausgehen, dass solche gekoppelten Abschnitte krankheitsrelevante Gene enthalten. Letztendlich entscheidet die Mutter Insgesamt wurden alle 839 Eltern und Kinder mit 400 genetischen Markern untersucht. Mit einer sogenannten Kopplungsanalyse wurde überprüft, an welchen chromosomalen Abschnitten die erkrankten Kinder jeder Familie dieselbe Erbinformation von ihren Eltern ererbt hatten. Betroffen wurde in dieser Studie zweifach definiert: Zum einen wurden alle Kinder mit atopischer Dermatitis als betroffen bezeichnet. In einer zweiten Analyse wurde nach Kopplung von Genregionen mit allergischer Sensibilisierung (erhöhten IgE-Antikörper-Mengen im Blut) gesucht. Wie erwartet waren Dreiviertel aller Kinder mit Neurodermitis, aber auch eine ganze Reihe von Müttern oder Vätern allergisch gegen Nahrungsmitteloder andere Allergene. Bei der ersten Kopplungsanalyse zeigte sich, dass die atopische Dermatitis besonders häufig mit einem bestimmten Abschnitt des Chromosoms 3 vererbt wurde. So ist es in dieser Studie gelungen, den ersten Genort für die atopische Dermatitis ausfindig zu machen. Daraus lässt sich schließen, dass sich in dieser Region ein Gen befindet, das ursächlich an der Entstehung der atopischen Dermatitis beteiligt ist. Überraschend waren die Ergebnisse der zweiten Kopplungsanalyse, bei der es um die allergische Sensibilisierung (erhöhte IgE-Antikörperspiegel im Blut) ging. Eine erbliche Anlage zur Allergieneigung konnte an demselben Genort auf Chromosom 3 wie die atopische Dermatitis festgemacht werden. Hierbei zeigte sich jedoch ein anderes Vererbungsmuster als bei der atopischen Dermatitis: Für die Allergieneigung, nicht jedoch für die atopische Dermatitis, ist die Vererbung durch die Mutter von besonderer Bedeutung. Dieser Befund ließ den Schluss zu, dass es insbesondere dann zur Allergie kommt, wenn dieser Genort von der Mutter vererbt worden ist, während die Vererbung vom Vater kaum eine Wirkung auf die Allergieentwicklung zeigte. Dermatitis und zu Allergien verursachen. Ziel solcher genetischer Untersuchungen ist es, die molekularen Mechanismen der Entstehung von atopischer Dermatitis und Allergien zu verstehen. Wir hoffen auch, in Zukunft begreifen zu können, warum manche Menschen an atopischer Dermatitis erkranken, während andere Asthma oder Genomweite Suche: Das menschliche Genom in der Form der paarweise angeordneten Chromosomen 1 bis 22 und der beiden Geschlechtschromosomen. Jeder der kleinen roten Pfeile symbolisiert einen genetischen Marker. Jeder Marker kennzeichnet einen bestimmten Abschnitt auf einem bestimmten Chromosom. Die Marker waren in hoher Dichte und in sehr regelmäßigen Abständen auf allen Chromosomen mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen verteilt. Was bringt die Zukunft? Wir wissen nun, dass mindestens ein Gen auf Chromosom 3 liegt, das für die Entstehung von Neurodermitis und die Allergieneigung von Bedeutung ist. Wir wissen auch, auf welchem Abschnitt auf Chromosom 3 das Gen liegt. Jetzt gilt es natürlich, das Krankheitsgen an dieser Stelle zu finden. Die Region auf Chromosom 3 muss charakterisiert und die Gene in diesem Abschnitt identifiziert werden. Letztendlich ist zu erwarten, dass Varianten in der Sequenzabfolge des Krankheitsgens die Funktion des Genprodukts so beeinflussen, dass sie die Anfälligkeit zur atopischen Heuschnupfen entwickeln. Es wäre z. B. denkbar, dass Varianten in der genetischen Ausstattung einen Menschen zu organspezifischer Entzündung in der Haut oder in den Atemwegen neigen lassen. Da die Ursachen der atopischen Dermatitis noch nicht ausreichend bekannt sind, ist die derzeitige Behandlung keine ursächliche, sondern eine symptomatische, die auf die Unterdrückung der Entzündung und des Juckreizes gerichtet ist. Es gilt, in Zukunft molekulare Erkenntnisse dazu zu nutzen, spezifische Therapien und Präventionskonzepte zu entwickeln. 33