ALLGEMEINMEDIZIN 1/17. Genetisch bedingte Hämochromatose DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN 2 PUNKTE

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1 ISSN I H R A K T U E L L E S U N D I N N O V A T I V E S DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN LITERATUR ALLGEMEINMEDIZIN DFP-Beitrag publiziert im Juli 2017, gültig bis Juli /17 Genetisch bedingte Hämochromatose Die Hämochromatose ist eine genetisch bedingte Eisenspeichererkrankung und zählt zu den häufigsten Erbkrankheiten. In den meisten Fällen liegt der Defekt in einem bestimmten Gen, dem 1996 auf Chromosom 6 entdeckten Hämochromatose-Gen HFE. Für die Diagnose der Hämochromatose sind zwei Laborwerte wichtig: das Eisenspeicherprotein Ferritin und das an Transferrin gebundene Eisen. Durch die kombinierte Bestimmung des Serum-Ferritinwertes und der Transferrinsättigung können über 90 % der Hämochromatose-Patienten identifiziert werden. Besteht der Verdacht auf das Vorliegen einer Hämochromatose, sollte ein Gentest durchgeführt werden. Bei Hämochromatose-Patienten mit typischem Gendefekt sollte eine Familienuntersuchung erfolgen. Autorin: Dr. Maria-Elisabeth Mustafa, medilab Medizinische und Chemische Labordiagnostik, Strubergasse 20, A-5020 Salzburg 2 PUNKTE Weitere Fortbildungsangebote finden Sie auf und

2 2 allgemeinmedizin 1/2017 die PUNKTE Die Publikation Genetisch bedingte Hämochromatose wurde ermöglicht durch einen unconditional grant der Firma

3 die PUNKTE allgemeinmedizin 1/ Fortbildungsnachweis 2016 EDITORIAL KSehr urze Innovationszyklen und Technologiesprünge verlangen besonders geehrte im Bereich der Medizin Kolleginnen, kontinuierliche Weiterbildung. Während es bislang genügte, die Bestätigungen absolvierter Fortbildungen in geehrte der Schublade zu Kollegen! verwahren, muss die Erfüllung der sehr DFP- Anforderungen in Zukunft aktiv nachgewiesen werden. Seit Stichtag 1. September 2016 kontrolliert die Österreichische Ärzte- ie Allgemeinmedizin erstmals flächendeckend, hat sich den welche letzten Ärzte Jahrzehnten über ein aktuelles einem Dkammer DFP-Diplom erheblichen verfügen Wandel oder unterzogen. mindestens So 150 galt DFP-Punkte der Allgemeinmediziner als Grundversorger, Fortbildungskonto der die ganze gebucht Palette haben. der Medizin abge- auf ihrem elektronischen deckt und das einmal Gelernte konsequent umgesetzt hat. Fortbildung Mit dem war Fortbildungsnachweis nicht so wichtig, bestätigt die Patienten ein Arzt, schenkten dass er seiner ihrem Hausarzt gesetzlichen ihr Fort Vertrauen bildungspflicht aufgrund nachgekommen seiner Erfahrung. ist und sich im Heute Umfang hat eines sich der DFP-Diploms wissenschaftliche fortgebildet Anspruch hat. Dies aus vielerlei erfolgt durch: Gründen deutlich Sammeln erhöht von und mindestens der Allgemeinmediziner 150 DFP-Punkten als in Generalist, den der in Zeiten vergangenen der Spezialisierung drei Jahren; und gültig Subspezialisierung sind dabei alle Einträge der einzelnen auf Fächer dem meindfp-fort die Befunde bildungskonto im Gesamtkonzept oder Papier sieht und bestätigungen seine Patienten über in DFP-Punkte ihrer bio-psycho-sozialen bzw. internationale Gesamtsituation CME-Punktebeurteilt, muss sich diesen Nachweis Herausforderungen über (davon) mindestens stellen. Um 50 DFP-Punkte dieser Aufgabe aus gerecht werden Präsenzfort zu können, bildungen benötigt es Kompetenz, welche nur durch ständige Nachweis Fort- über und (davon) Weiterbildung mindestens erworben 120 absolvierte werden kann. Fortbildungen fach spezifische für den Fortbildungspunkte, Allgemeinmediziner d. h. müssen medizinisch-fachlich praxisorientiert und approbierte unabhängig Fort sein. bildungen Sowohl aus die allen Themenauswahl Fächern als auch die Zusammenstellung der Inhalte sollte auf die Anforderungen der Praxis Wer die abgestimmt oben genannten sein. Deshalb Voraussetzungen wurde die 10-teilige zum DFP-Serie Stichtag ins 1. September Leben gerufen: 2016 Wir nicht haben erfüllt 20 verschiedene hat, wird innerhalb Themen einer vorgeschlagenmessenen aus denen Frist zum dann Nachweis über 400 der Ärzte Fortbildungen die 10 Themen aufgefordert. mit höchsten Bei Nicht Praxisrelevanz erfüllung ist mit ausgewählt disziplinarrechtlichen haben. In dieser Konsequenzen Ausgabe darf ange- ich zu rechnen. Ihnen nun den ersten Artikel der 10-teiligen Serie vorstellen. Ich wünsche Ihnen viel Vergnügen beim Punkten! Anmerkung: Im September 2013 wurde das DFP-Diplom neu eingeführt, für das 250 Mit kollegialen DFP-Punkte Grüßen, in fünf Jahren vorzuweisen sind; davor waren Ihr es 150 DFP-Punkte in drei Jahren. Die Übergangsfrist, in der beide DFP-Diplomvarianten zur Auswahl stehen, endet Mitte Ein persönliches Fortbildungskonto kann jederzeit auf eröffnet werden. Benötigt werden dazu lediglich die ÖÄK-Arztnummer und die Eröffnungskennung Dr. Christoph (zu erfragen Dachs Dr. unter Christoph 01/512 Dachs oder support@meindfp.at). Arzt für Allgemeinmedizin Fortbildungsnachweis 2016 KSehr urze geehrte Kolleginnen, sehr geehrte Kollegen! EDITORIAL Innovationszyklen und Technologiesprünge verlangen besonders im Bereich der Medizin kontinuierliche Weiterbildung. Während es bislang genügte, die Bestätigungen absolvierter Fortbildungen in der Schublade zu verwahren, muss die Erfüllung der DFP- Anforderungen in Zukunft aktiv nachgewiesen werden. Seit Ndem un, Stichtag da der 1. Stichtag September für den 2016 Fortbildungsnachweis kontrolliert die Österreichische vorüber ist Ärztekammer und wir uns erstmals innerhalb flächendeckend, der gültigen Meldefrist welche Ärzte (bis ) über ein aktuelles befinden, DFP-Diplom ist es Zeit verfügen für eine oder erste mindestens Zwischenbilanz: 150 DFP-Punkte auf ihrem Der verpflichtende elektronischen Fortbildungsnachweis Fortbildungskonto gebucht als eine haben. vom Gesetzgeber auferlegte Maßnahme wurde nicht nur rege diskutiert, er Mit hat dem auch Fortbildungsnachweis nachweislich eine Vielzahl bestätigt an positiven ein Arzt, Entwicklungen dass er seiner gesetzlichen mit sich gebracht. Fort bildungspflicht Die schon zuvor nachgekommen vorbildlich gelebte ist und Idee sich des im lebenslangen Umfang eines Lernens DFP-Diploms wurde fortgebildet von Österreichs hat. Dies Ärztinnen erfolgt und durch: Ärzten nun Sammeln noch intensiver von mindestens praktiziert: 150 DFP-Punkten in den vergangenen 2016 wurden drei mehr Jahren; DFP-Punkte gültig sind gebucht dabei als alle jemals Einträge zuvor, auf dem das lässt meindfp-fort sich bereits bildungskonto im September oder nachweislich Papier bestätigungen feststellen. über Die Zahl DFP-Punkte der Nutzer bzw. des internationale meindfp-fortbildungskontos CME-Punkte ist auf Nachweis mittlerweile über (davon) angewachsen. mindestens 50 DFP-Punkte aus Präsenzfort Im August 2016 bildungen wurden erstmals über Tests zum Nachweis DFP-Literaturstudium über (davon) auf mindestens meindfp.at 120 absolviert. absolvierte fach spezifische Fortbildungspunkte, d. h. medizinisch-fachlich Es approbierte ist uns auch Fort in bildungen Zukunft ein aus Anliegen, allen Fächern Sie in Ihren Fortbildungsbestrebungen optimal zu unterstützen! Dank starker DFP-Partner, wie Wer z. die B. MedMedia, oben genannten wird es hier Voraussetzungen weiterhin viele zum Angebote Stichtag und Services 1. September geben, 2016 die Ihnen nicht erfüllt das Fortbilden hat, wurde leicht innerhalb machen einer sei angemessenen die Bereitstellung Frist zum Nachweis der nötigen der Infrastruktur Fortbildungen zum aufgefordert. einfachen es durch Überblick Bei Nicht erfüllung und Erwerb ist von mit DFP-Punkten disziplinarrechtlichen auf Konsequenzen oder durch zu rechnen. das breite Angebot an DFP-approbierten E-Learning-Fortbildungen sowie Präsenzveranstaltungen. Anmerkung: Im September 2013 wurde das DFP-Diplom neu eingeführt, für das 250 Viel Vergnügen DFP-Punkte beim in fünf Punkten! Jahren vorzuweisen sind; davor waren es 150 DFP-Punkte in drei Jahren. Die Übergangsfrist, in der beide DFP-Diplomvarianten zur Auswahl stehen, endet Mitte Ein persönliches Fortbildungskonto kann jederzeit auf eröffnet werden. Benötigt Dr. werden Peter dazu Niedermoser lediglich Dr. die Peter ÖÄK-Arztnummer Präsident und die des Eröffnungskennung wissenschaftlichen (zu Beirats erfragen der Niedermoser unter 01/ Österreichischen oder support@meindfp.at). Akademie der Ärzte GmbH Foto: Foto: privat privat Impressum Herausgeber: MedMedia Verlag und Mediaservice GmbH, Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projektleitung: Mag. Manuela Moya. Produktion: Julia Julia Reisenauer. Redaktion: Mag. Mag. Sandra Sandra Standhartinger. Standhartinger. Lektorat: Lektorat: Mag. Mag. Andrea Andrea Crevato. Crevato. Layout/Art Layout/Art Director: Director: Eva Oliver Schreiber-Urthaler. Miller-Aichholz. Coverfoto: Junior angellodeco Grafik: Katharina shutterstock.com. Blieberger. Coverfotos: Print: Donau xxxxx Forum fotolia.com. Druck Ges.m.b.H., Print: Donau 1230 Forum Wien. Druck Druckauflage: Ges.m.b.H., Allgemeine Wien. 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4 4 allgemeinmedizin 1/2017 die PUNKTE Lehrziel: Differenzierung von Erkrankungen, die mit Eisenüberladung einhergehen Verständnis für die Pathogenese von genetisch bedingten Eisenspeichererkrankungen Auswahl geeigneter Laborparameter für die Diagnostik Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen Genetisch bedingte Hämochromatose Definition und Epidemiologie Unter einer genetisch bedingten Hämochromatose versteht man hereditär vermittelte Eisenspeichererkrankungen. Die häufigste Eisenspeichererkrankung ist die HFE vermittelte Hämochromatose, eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine homozygote Mutation im HFE-Gen (Chromosom 6) hervorgerufen wird. Die Mutation im HFE- Gen bewirkt eine Suppression des eisenregulierenden Hormons Hepcidin. Sie ist die Ursache für eine erhöhte Eisenresorption im Duodenum und eine chronische Eisenakkumulation in verschiedenen Organen. Mit einer Prävalenz von 2 5/1.000 ist sie die häufigste genetisch bedingte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung, die Penetranz von ca. 10 % ist allerdings niedrig. Die HFE-induzierte Hämochromatose muss von den seltenen genetisch bedingten, nicht HFE-assoziierten Hämochromatosen abgegrenzt werden. Differenzialdiagnostisch ebenso bedeutsam sind Erkrankungen, die mit einer Eisenüberladung einhergehen, wie z. B. Übergewicht oder sekundäre Hämosiderosen (Tab. 1). Ätiologie und Pathogenese Normalerweise verlieren wir täglich 1 2 mg Eisen durch Ausscheidung von Urin, Stuhl, Galle und Schweiß. Dem steht eine tägliche, nahrungsbedingte Resorption von 1 2 mg Eisen gegenüber. Das Eisen wird im Duodenum resorbiert und im Plasma an das Transportprotein Transferrin gebunden. Transferrin-gebundenes Eisen steht als Funktionseisen zur Synthese von Hämoglobin und eisenhaltigen Enzymen zur Verfügung. Überschüssiges Eisen wird in Form von Ferritin in der Leber gespeichert. Die Regulation des Eisenstoffwechsels erfolgt vorwiegend durch das Hormon Hepcidin, das in der Leber synthetisiert und in das periphere Blut abgegeben wird. Es bindet an den Hepcidinrezeptor Ferroportin. Ferroportin ist der einzige Fe-Exporter, der Eisen in Zellen einbauen und degradieren kann, und reguliert die Eisenfreisetzung aus dem retikuloendothelialen System der Makrophagen und den duodenalen Enterozyten (Abb. 1). Bei Eisenmangel wird Hepcidin hinunterreguliert und bewirkt eine verstärkte Eisenresorption, bei Eisenüberladung wird Dr. Maria-Elisabeth Mustafa medilab Medizinische und Chemische Labordiagnostik Strubergasse 20, A-5020 Salzburg Tel.: +43/662/2205 E: lisa.mustafa@medilab.at Hepcidin hochreguliert und die Resorption wird gestoppt. Die Synthese von Hepcidin in der Leber wird durch regulierende Proteine gesteuert. Dazu zählen das HFE (High Iron Fe )Protein, der Transferrinrezeptor 2 (TfR-2) und das Protein Hämojuvelin (HJV). Normalerweise bindet das HFE-Protein an den Transferrinrezeptor 2 und löst eine Signalkaskade aus, die zur Expression von Hepcidin führt. Durch die defekte Expression des HFE-Proteins ist diese Bindung unzureichend und führt zu einem vorzeitigen Abbau des HFE-Transferrin- Komplexes. Die Synthese von Hepcidin wird vermindert, die Eisenresorption aus dem Duodenum wird bis auf das Doppelte (2 4 mg Eisen täglich) gesteigert. Im peripheren Blut kommt es zu einer Akkumulation von nicht an Transferrin gebundenem Eisen, das rasch und vorwiegend in den Hepatozyten aufgenommen und in den Lysosomen gespeichert wird. Die Tab. 1: Ursachen für eine nicht HFE-bedingte Eisenüberladung Genetisch bedingt Afrikanische/Afrikanischamerikanische Eisenüberladung Porphyria cutanea tarda Acaeruloplasminämie Atransferrinämie Hyperferritinämie-Katarakt- Syndrom (HHCS) Andere Ursachen Alkoholbedingte Lebererkrankung (ALD) Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Neonatale Hämochromatose Metabolisches Syndrom Entzündung Tumor Sekundäre Eisenüberladung (hämatologische Erkrankung) AUTORIN

5 die PUNKTE allgemeinmedizin 1/ Abb. 1: Pathogenese der hereditären Hämochromatose progrediente Eisenüberladung in den Hepatozyten führt zu einer Zerstörung des Leberparenchyms, zur Fibrosebildung und schließlich zur Leberzirrhose. Klinik HFE-bedingte Hämochromatose (Typ 1) Das Manifestationsalter bei der HFE- (High Iron Fe) bedingten Hämochromatose liegt bei Männern um das 45. Lebensjahr, Frauen erkranken meist nach der Menopause. Die ersten Symptome sind unspezifisch, dazu zählen Müdigkeit, Oberbauchschmerzen oder Gelenkprobleme. Im Laufe der Jahre führt die permanente Eisenüberladung zu Folgeerkrankungen wie Diabetes mellitus, Gelenkentzündungen, Herzrhythmusstörungen, Leberfibrose und zirrhose bis hin zum Leberkarzinom (Abb. 2). Die juvenile Hämochromatose (Typ 2A und 2B) Die Erkrankung ist selten, die Eisenbeladung des Organismus beginnt bereits im Kindesalter. Sie betrifft beide Geschlechter und manifestiert sich schon frühzeitig vor dem 30. Lebensjahr. Die häufigsten Symptome sind hypogonadotroper Hypogonadismus, Kardiomyopathie und Leberzirrhose. Die Mutation betrifft zwei unterschiedliche Proteine, die an der Regulation und der Synthese von Hepcidin beteiligt sind. Klinisch Abb. 2: Organbeteilung bei HFE-bedingter Hämochromatose Leber Organmanifestation bei Hämochromatose B-Zellen des Pankreas Eisenüberladung des Organismus Myokard Gonadotrope Zellen der Hypophyse Gelenke Quelle: ist das Erkrankungsbild beider Formen ähnlich, auch der sehr schwere Verlauf mit gehäuften Todesfällen durch Herzversagen findet sich bei beiden Formen. Transferrinrezeptor-2-assoziierte Hämochromatose (Typ 3) Die Erkrankung entspricht überwiegend der HFE-assoziierten Hämochromatose (Typ 1), es sind jedoch nur sehr wenige Fälle beschrieben. Der Schweregrad der Erkrankung reicht von asymptomatischen Fällen bis zur schweren Eisenüberladung. Der genaue Mechanismus ist noch nicht bekannt. Ferroportin-assoziierte Hämochromatose (Typ 4) Dies ist eine Form der hereditären Hämochromatose, die die Funktion des Proteins Ferroportin verändert. Bei der Form A ist Ferroportin nicht in der Lage, Eisen aus der Zelle zu exportieren. Überschüssiges Eisen wird in der Zelle bevorzugt retikuloendothelial gespeichert und findet sich im Gegensatz zu allen anderen Hämochromatosen primär in den Makrophagen. Betroffen sind insbesondere die Milz und die Kupffer-Zellen der Leber und nicht die Hepatozyten. Histologisch können sich in allen Geweben, wie z. B. mesenterialen Lymphknoten, Leber, Magen und Dünndarmmukosa, Hämosiderinablagerungen finden. Der Verlauf der Erkrankung ist benign. Bei der Form B führt die Ferroportinmutation zu einer gesteigerten Funktion des Proteins mit voller Eisenexportkapazität und verursacht zusätzlich eine Resistenz gegenüber einer Regulation durch Hepcidin. Der Verlauf dieser Erkrankung entspricht der HFE-assoziierten Hämochromatose. Zirrhose HCC Diabetes Kardiomyopathie Hypogonadismus Arthropathie Quelle: Prof. Dr. W. Stremmel Diagnostik Als biochemische Messgrößen für die Beurteilung des Eisenstoffwechsels werden im Routinelabor Ferritin, Transferrin

6 6 allgemeinmedizin 1/2017 die PUNKTE Tab. 2: Verhältnis von Ferritin und Transferrinsättigung bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose Beobachtete Mittelwerte Tfs % Männer Frauen Ferritin μg/l Männer Frauen Typ 1 C282Y/C282Y 65,3 47, Typ 1 C282Y/H63D 39,2 32, Hereditäre Hämochromatose Typ 1 H63D/H63D 65,3 47, Typ 2A/B Typ 3 Typ 4A Typ 4B 7,5 a 87,5 24 a 91 7,5 a a ,3 47, normal bis niedrig 65,3 47,1 hoch Quelle: Lothar Thomas, Labor und Diagnose und Transferrinsättigung verwendet. Ergänzend können Transaminasen, CRP und Erythrozytenindizes für die Diagnostik herangezogen werden (Abb. 3). Ferritin Ferritin ist ein ubiquitäres Protein. Ein Ferritinmolekül kann bis zu Eisenatome binden und speichert das intrazelluläre Eisen unter Bildung eines Eisenkomplexes. Ist der Eisengehalt der Zelle niedrig, wird weniger Ferritin synthetisiert. Ist der Eisengehalt in der Zelle hoch, führt dies zu einer vermehrten Ferritinsynthese. Akkumuliert das Ferritin, so bildet es Hämosiderin, einen wasserunlöslichen Protein-Eisen- Komplex, aus dem Eisen nur langsam freigegeben werden kann. Im eisenfreien Zustand wird es als Apoferritin bezeichnet. Ferritin zählt zu den Akute Phase Proteinen. Bei Entzündungen, bösartigen Erkrankungen oder Leberparenchymschädigung kommt es zu einer Erhöhung des Serum-Ferritinspiegels. Liegt keine andere Ursache für eine Ferritinerhöhung vor, ist der Serum-Ferritinwert in der Regel proportional zur Menge des im Körper gespeicherten Eisens. Bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose ist das Serum-Ferritin deutlich erhöht (Frauen > 200 µg/l, Männer > 300 µg/l). Bei Serum Ferritinwerten > µg/l sollte immer eine Eisenspeichererkrankung in Erwägung gezogen werden. Eisen Die Serum-Eisenkonzentration unterliegt von Tag zu Tag sowie auch innerhalb eines Tages erheblichen Schwankungen (10 30 %) und stellt keine verlässliche Messgröße für die Differenzialdiagnose von Eisenstoffwechselstörungen dar. Abb. 3: Differenzialdiagnose Hyperferritinämie Hämochromatose Hyperferritinämie Transferrinsättigung, CRP, Transaminasen, Blutbild Hyperferritinämie mit zusätzlichen pathologischen Laborbefunden Hyperferritinämie mit oder ohne Eisenüberladung Tumor Entzündung NAFLD Metabolisches Syndrom ALD sekundäre Eisenüberladung (hämatologische Erkrankung) Transferrinsättigung ggf. Eisenüberladung normale Transferrinsättigung Genetische Hämochromatose Eisenüberladung kein Coeruloplasmin keine Eisenüberladung HFE-Mutation ca. 90 % der Fälle Sonstige Mutationen HAMP, HUV, TfR2, FPN Acaeruloplasminämie HHCS Quelle: Falk Gastro-Kolleg

7 die PUNKTE allgemeinmedizin 1/ Die Eisenkonzentration wird durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose finden sich meist erhöhte Serum Eisenwerte. Transferrin Transferrin wird in den Hepatozyten synthetisiert und fungiert als Carrier Protein für Eisenatome. Jedes Transferrinmolekül trägt zwei Bindungsstellen für je ein dreiwertiges Eisenatom. Transferrin bindet an den spezifischen Transferrinrezeptor der Zielzelle. Mehrere Transferrin Transferrinrezeptor Komplexe bilden an der Zelloberfläche Cluster und werden durch Endozytose als coated pits in die Zelle aufgenommen. Im Zytoplasma dissoziiert Eisen von dem Transferrin-Transferrinrezeptor Komplex, der zurück an die Zelloberfläche geschleust wird. Nach Reintegration des Transferrinrezeptors in die Zellmembran löst sich Transferrin von seinem Rezeptormolekül und steht wiederum für den Transport von Eisen im Plasma zur Verfügung. Die Transferrinkonzentration im Plasma wird über den Eisengehalt der Hepatozyten kontrolliert. Ist der Eisengehalt in den Hepatozyten niedrig, wird die Synthese von Transferrin gesteigert. Ist der Eisengehalt in den Hepatozyten hoch, wird die Synthese von Transferrin vermindert (Tab. 2). Transferrinsättigung Für die Errechnung der Transferrinsättigung werden Eisen und Transferrin aus derselben Serumprobe analysiert. Die Abb. 4: Differenzialdiagnose Hämochromatose Differenzialdiagnose Hämochromatose Serumferritin Männer > 300 µg/l Frauen > 200 µg/l Andere Ursachen wie Tumor, Entzündung, alkoholische Lebererkrankung (ALE) oder sekundäre Eisenüberladung ausgeschlossen Transferrinsättigung, CRP, Transaminasen, Blutbild Transferrinsättigung > 45 % Hereditäre Hämochromatose Transferrinsättigung normal/niedrig Berechnung der Transferrinsättigung in Prozent erfolgt durch folgende Gleichung: µg [ ] dl mg dl [ ] Die Transferrinsättigung ist ein Indikator für die Eisenmenge, die täglich im Plasma transportiert wird. Bei Eisenüberladung ist die Transferrinsättigung hoch, bei Eisenmangel vermindert. Liegt der Ferritinwert bei Frauen > 200 µg/l bzw. bei Männern > 300 µg/l und die Transferrinsättigung ist ebenfalls erhöht, besteht der Verdacht auf eine hereditäre Hämochromatose. Beträgt die Transferrinsättigung bei Frauen > 45 % bzw. bei Männern > 50 %, ist eine molekulargenetische Abklärung auf das Vorliegen einer hereditären Hämochromatose angezeigt (Abb. 4). Genetik Gemeinsam ist allen genetisch bedingten Eisenspeichererkrankungen, dass die Synthese oder Funktion von Hepcidin und Ferroportin beeinträchtigt ist. Man unterscheidet Defekte in den Genen HFE, HJV (HFE-2) und TfR-2, die dem Typ 1, 2A und 3 entsprechen und die hepatische Regulation der Hepcidinexpression beeinträchtigen. Beim Typ 2B wird durch die Mutation im Hepcidin-Gen (HAMP) die Funktion des Proteins beeinträchtigt. Mutationen im Ferroportin-Gen beeinträchtigen die Hepcidinregulation (Tab. 3). Im HFE-Gen wurden bis zu 20 verschiedene Mutationen beschrieben % der HFE-assoziierten Hämochromatose- Fälle werden durch den Einbau der Aminosäure Tyrosin anstelle von Cystein an der Position 282 des HFE Gens (C282Y) hervorgerufen. Nur der homozygote Träger entwickelt im Laufe des Lebens auffällige Eisenparameter und nur ein Teil dieser Patienten erkrankt an einer klinisch manifesten Hämochromatose. Personen mit einem normalen Gen (Wildtyp) und einem mutierten C282Y-Gen haben keine Hämochromatose. In der Klammer finden Sie die Häufigkeit der Mutationen unter HFE-Hämochromatose-Patienten: HFE C282Y homozygot (80 90 %) HFE C282Y & HFE H63D kombiniert heterozygot (4 %) HFE D63D homozygot (1 %) HFE S65C heterozygot Für diese Mutationen sind milde Verlaufsformen beschrieben. x 70,9 Genanalyse HFE-Mutation Entzündungen Metabolisches Syndrim Ferroportin Disease Hereditäre Hyperferritinämie Katarakt-Syndrom Benigne Hyperferritinämie Rolle der Allgemeinmedizin in der Abklärung der Eisenüberladung/Hyperferritinämie Bei Verdacht auf eine genetisch bedingte Hämochromatose oder bei dem Zufallsbefund Hyperferritinämie ist nach ausführlicher Anamnese bzw. Familienanamnese sowie klinischer Untersuchung die Basisdiagnostik mit Ferritin und Transferrinsättigung notwendig. Ist der Ferritinwert erhöht und die Transferrinsättigung normal, sollte eine weitere Abklärung

8 8 allgemeinmedizin 1/2017 die PUNKTE Tab. 3: Genetik der Hämochromatose Typ Chromosom/ Vererbung 1 6 (6p21.3) (C282Y, H63D, S65C) autosomal-rezessiv 2A 1 (1q21) autosomal-rezessiv Gen Symptomatik Vorkommen HFE HJV (Hämojuvelin) parenchymale Eisenüberladung Lebererkrankung Arthralgie schwere parenchymale Eisenüberladung Herzerkrankung Leberzirrhose endokrine Erkrankung Diabetes Arthralgie keltische Vorfahren jugendlich 2B 19 (19q13.1) autosomal-rezessiv 3 7 (7q22) autosomal-rezessiv 4 2 (2q32.2) autosomal-dominant HAMP (Hepcidin) TfR-2 (Transferrinrezeptor 2) FPN (SLC40A1/Ferroportin) schwere parenchymale Eisenüberladung Herzerkrankung Leberzirrhose endokrine Erkrankung Diabetes Arthralgie parenchymale Eisenüberladung Lebererkrankung parenchymale und retikuloendotheliale Eisenüberladung Lebererkrankung jugendlich Italien Italien in Richtung Tumor, Entzündung, Fettleber, metabolisches Syndrom und sekundäre Eisenüberladung (hämatologische Erkrankung) erfolgen. Sind sowohl der Ferritinwert als auch die Transferrinsättigung erhöht, kann eine HFE-bedingte Hämochromatose molekularbiologisch nachgewiesen werden. Die klinische Abklärung und der Therapievorschlag erfolgen durch den Internisten, die Therapiebegleitung durch den Hausarzt. Zusammenfassung Jede Form der Eisenüberladung der Zellen in Leber, Pankreas, Herz und Gelenken führt zu einer strukturellen Schädigung und einer Funktionseinbuße der betroffenen Organe. Die Erkenntnisse der Pathophysiologie des Eisenstoffwechsels und die Möglichkeit, bei hereditären Hämochromatosen die Mutationen in den Genen der für den Eisenstoffwechsel verantwortlichen Proteine nachzuweisen, eröffnen diesen Patienten die Chance, diese Erkrankung rechtzeitig zu erkennen. Bei der typischen Konstellation von klinischen Symptomen, erhöhter Transferrinsättigung und hohem Serum-Ferritin ist eine HFE-Genotypisierung angezeigt. Die Penetranz der häufigsten HFE-assoziierten Genmutationen (HFE C282Y homozygot und HFE C282Y/ HFE H63D kombiniert heterozygot) ist mit bis zu 10 % äußerst gering und nicht gleichzusetzen mit der Diagnose einer hereditären Hämochromatose, sondern bedeutet ein erhöhtes Risiko für diese Patienten, an den Folgen einer pathologischen Eisenüberladung zu erkranken. Bei Patienten mit nachgewiesener Eisenüberladung und familiärer Anamnese sind unter Berücksichtigung von Erbgang und der Penetranz der Erkrankung eine umfassende klinische Abklärung sowie eine genetische Untersuchung zu empfehlen. ÄRZTLICHER FORTBILDUNGSANBIETER: Ärztekammer Salzburg LECTURE BOARD: Dr. Christoph Dachs Prim. Univ.-Doz. Dr. Alexander Haushofer

9 die PUNKTE allgemeinmedizin 1/ die FRAGEN Genetisch bedingte Hämochromatose 2 DFP-PUNKTE Gültigkeit des Fragebogens: Juli 2020 Bitte beantworten Sie die nachfolgenden Multiple-Choice-Fragen. Für den Erwerb von 2 DFP-Punkten müssen 4 von 6 Fragen korrekt beantwortet sein. Eine Frage gilt als richtig beantwortet, wenn alle möglichen richtigen Antwortoptionen angekreuzt sind. Die erlangten Punkte werden direkt Ihrem Online-Fortbildungskonto gutgeschrieben. Geburtsdatum Name ÖÄK-Arztnummer So kommen Sie zu Ihren Punkten: Online: oder dort haben Sie auch die Möglichkeit, die Teilnahmebestätigung herunterzuladen. Post: Julia Reisenauer, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien Fax: +43/1/ Bitte geben Sie Ihre -Adresse an, um im Falle eines nicht bestandenen Kurses benachrichtigt zu werden. Telefon oder Ordinationsstempel 1. Welche Aussagen treffen auf die hereditäre HFE-bedingte Hämochromatose nicht zu? (2 richtige Antworten) 4. Welcher Gendefekt an den folgenden Proteinen verursacht keine Eisenüberladung? (1 richtige Antwort) a) wird durch eine Mutation im HFE-Gen hervorgerufen b) Die Prävalenz liegt bei 2 5/ in der kaukasischen Bevölkerung c) Die Penetranz der Erkrankung ist gering d) wird autosomal-dominant vererbt e) tritt familiär gehäuft auf a) Hämojuvelin b) -1-Antitrypsin c) Hepcidin d) Hämoglobin e) Ferroportin 2. Welche Laborparameter eignen sich für eine Ersteinschätzung bei Verdacht auf eine genetisch bedingte Hämochromatose? (2 richtige Antworten) a) Erythrozytenindizes b) Transferrinsättigung c) Transaminasen d) Eisen e) Ferritin 5. Welche Aussagen treffen zu? Hyperferritinämie in Kombination mit erhöhter Transferrinsättigung ist ein Hinweis auf: (2 richtige Antworten) a) HFE-assoziierte Hämochromatose b) hämatologische Erkrankung c) metabolisches Syndrom d) juvenile Hämochromatose e) Hyperferritinämie-Katarakt-Syndrom 3. Welche Aussage trifft nicht zu? Genetisch bedingte Eisenspeichererkrankungen führen zu: (1 richtige Antwort) a) vermehrter Eisenaufnahme aus dem Dünndarm b) Eisenüberladung in Leber, Pankreas Herz und Gelenken c) Bronzepigmentierung der Haut d) Hämolyse e) Speicherung von Eisen im retikuloendothelialen System der Kupffer-Zellen 6. Welche Aussagen treffen nicht zu? (3 richtige Antworten) a) Serum-Eisen ist eine verlässliche Messgröße. b) Transferrin ist ein Indikator für das im Plasma transportierte Eisen. c) HFE C282Y heterozygot ist mit juveniler Hämochromatose assoziiert. d) Transferrin wird in den Dünndarmepithelien synthetisiert. e) Der Ferritinwert verhält sich proportional zum im Körper gespeicherten Eisen.

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