Qualitätskontrolle in Muskelzellen

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1 Information für die Presse Die Guten ins Töpfchen die Schlechten ins Kröpfchen Qualitätskontrolle in Muskelzellen Vorstand Prof. Dr. Peter Herrlich Wissenschaftlicher Direktor Dr. Daniele Barthel Administrativer Vorstand Pressekontakt Dr. Kerstin Wagner Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) Durch das korrekte Zusammenspiel von Acetylcholin mit dem Acetylcholin-Rezeptor können Befehle von den Nerven auf unsere Muskeln übertragen und Kontraktionen ausgeführt werden. Wird dieses Zusammenspiel gestört, sind meist Krankheiten die Folge. Der Acetylcholin-Rezeptor ist ein hochkomplexes, aus mehreren Protein-Untereinheiten bestehendes Molekül. Da ein fehlerhafter oder unvollständiger Zusammenbau zu Funktionsverlust führen kann, unterliegt der Acetylcholin-Rezeptor sowohl bei der Synthese als auch beim Zusammenbau einer strikten Qualitätskontrolle. Spezielle Kontrollmechanismen gewährleisten, dass nur richtig zusammengebaute Rezeptoren an die Oberfläche der Zelle gelangen dürfen, während fehlerhafte zurückbehalten werden. Wissenschaftlern aus Jena und Karlsruhe ist es nun gelungen, eine wichtige Komponente dieser Qualitätssicherung im Muskel von Mäusen zu finden und seine Rolle bei der Kontrolle nachzuweisen; ein erster Schritt zum Verständnis dieser komplexen Prüfmechanismen. Sollen Arme oder Beine bewegt werden, dann signalisieren Nervenzellen den Muskeln, sich zu kontrahieren. Diese Reizübertragung erfolgt an den motorischen Endplatten. Von den Nervenzellen wird der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) freigesetzt, der anschließend an die Acetylcholin-Rezeptoren (nikotinische AChR), den Antennen der Muskeln, bindet und dadurch die Kontraktion einleitet. Der nachr besteht aus 5 Untereinheiten: zwei α-untereinheiten und jeweils einer β-, δ- und γ- oder ε-untereinheit. Diese bilden an der Kontaktstelle zwischen Nerv und Muskel einen Ionenkanal, der sich durch Bindung von ACh öffnet und Na + -Ionen in - Seite 1 -

2 den Muskel einlässt. Das daraus resultierende elektrische Signal führt dann zur Kontraktion der Muskelfasern. Im endoplasmatischen Retikulum (ER) werden die nachr-untereinheiten synthetisiert und zum nachr-komplex zusammengebaut. Das ER fungiert dabei wie eine Fabrik: alle für die Plasmamembran oder die Umgebung der Zelle bestimmten Proteine werden hier hergestellt und vor Auslieferung durch spezielle Kontrollmechanismen auf ihre Qualität hin überprüft. D.h. nach dem Aschenputtel-Prinzip dürfen nur fertig zusammengebaute Komplexe (Die Guten...) die Zelle verlassen, während defekte Komplexe oder einzelne Bausteine (Die Schlechten...) daran gehindert und zurücktransportiert werden. Obwohl nachr eines der wichtigsten und am besten untersuchten Moleküle ist, ist dennoch wenig über die Kontrollmechanismen, die Art und Weise des Zusammenbaus und den daran beteiligten Proteinen bekannt. Forschern um Dr. Christoph Kaether vom Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz- Lipmann-Institut (FLI) in Jena und Dr. Rüdiger Rudolf vom Karlsruher Institut für Technologie (KIT), zusammen mit Instituten in Kiel und Padua (Italien), gelang es nun, eine wichtige Komponente dieser Kontrollmechanismen zu entschlüsseln und seine Rolle bei der Qualitätsprüfung im Muskel nachzuweisen; ein erster, wichtiger Schritt für das Verständnis, wie die Qualitätssicherung funktionieren könnte. Diese Forschungen wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt und die Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe der anerkannten Fachzeitschrift PNAS (December 27, 2010; DOI: /pnas ) publiziert. "Uns gelang der Nachweis, das Rer1, ein neuartiges Sortier-Protein, durch Bindung an die α-untereinheiten von nachr dafür sorgt, dass diese im ER bleiben, bis sie in einen Rezeptor-Komplex eingebaut werden. Rer1 ist folglich an der Qualitätskontrolle beteiligt und steuert den Zusammenbau von nachr-komplexen im Muskel", so Dr. Christoph Kaether, Nachwuchsgruppenleiter der AG Membrantransport am FLI. Die Forscher konnten in Zellkulturen und Mäusen zeigen, dass nach Entfernung von Rer1 die Qualitätskontrolle nicht mehr richtig funktionierte und freie α-untereinheiten das ER verließen, ohne in einen Komplex eingebaut worden zu sein. "Dieser Rer1- - Seite 2 -

3 Mangel führte bei Mäusen zu kleineren neuromuskulären Endplatten und dünneren Muskelfasern, was auch eine Störung der Signalübertragung vermuten lässt", deutet Kaether an. "Mit diesen neuen Erkenntnissen haben wir nicht nur eine wichtige Komponente des Kontrollmechanismus identifiziert, sondern wir verstehen nun langsam, wie dieser funktionieren könnte, was gerade im Hinblick auf krankheitsbedingte Fehlfunktionen des Muskels ein wichtiger Ansatz wäre." Der mit dem Alter einhergehende Schwund von Muskelmasse und -kraft, der durch einen passiven Lebensstil noch verstärkt werden kann, wird allgemein als Muskelschwund (Sarkopenie) bezeichnet. "Wir stellen uns die Frage, ob es womöglich einen Zusammenhang zwischen Sarkopenie und dem Vorhandensein bzw. Fehlen von Rer1 im gealterten Muskel gibt", merkt Christina Valkova an. Die Post-Doktorandin in der Kaether-Gruppe hat bereits mit den Arbeiten zu dieser Fragestellung begonnen. Kontakt: Dr. Kerstin Wagner Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut (FLI) Beutenbergstr. 11, Jena Tel.: , Fax: , Originalpublikation: Ch. Valkova, M. Albrizio, I.V. Röder, M. Schwake, R. Betto, R. Rudolf, Ch. Kaether: Sorting receptor Rer1 controls surface expression of muscle acetylcholine receptors by ER retention of unassembled {alpha}-subunits. Proc Natl Acad Sci USA. (2010), Dec 27, DOI: /pnas Seite 3 -

4 Bild: Mikroskopische Aufnahme der neuromuskulären Endplatten eines Bauchfellmuskels der Maus mit den zugehörigen Nervenfasern. Der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor (nachr) in den Endplatten ist rot gefärbt, die Nervenfasern grün. - Seite 4 -

5 Hintergrundinfo Nervenzellen (Neuronen) sind hochspezialisierte Zellen, die für die Aufnahme, Weiterleitung und Verarbeitung von Nervenimpulsen zuständig sind. Die Reizübertragung erfolgt über sogenannte Synapsen (Kontaktstellen) zwischen Nervenzellen, Nervenzellen und Muskelfasern sowie Sinneszellen und Nervenzellen. Von den Nervenzellen werden chemische Botenstoffe (Neurotransmitter) freigesetzt, die an Rezeptoren (den Antennen ) der benachbarten Zelle andocken und somit den Reiz weiterleiten. Eine wichtige, zentrale Rolle bei der Regulation vieler Körpervorgänge spielt der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh). Er ist z.b. bei der Erregungsleitung zwischen Nervenzellen bzw. zwischen Nerven- und Muskelzellen der Skelettmuskulatur beteiligt und scheint auch für die Gedächtnisleistung unentbehrlich zu sein (Acetylcholin-Mangel bei Alzheimer-Demenz). Acetylcholin-Rezeptoren sind Transmembran-Rezeptoren in verschiedenen Bereichen des Nervensystems, die als Substrat den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) binden. Man unterscheidet nikotinische (nicotinerge) Acetylcholin-Rezeptoren (nachr) und muskarinische (muscarinerge) Acetylcholinrezeptoren (machr); erstere reagieren auf Nikotin empfindlich, die zweiten dagegen auf das Pilzalkaloid Muscarin. Die neuromuskuläre Signalübertragung kann durch angeborene (genetische) oder erworbene (immunologisch bedingte) Defekte gestört sein. Bei der Autoimmunkrankheit Myasthenia gravis bildet der Körper Autoantikörper, die sich gegen bestimmte Abschnitte der α-untereinheit des nachr richten und zu Symptomen wie Muskelschwäche und leichte Ermüdbarkeit führen. Durch Mutation hervorgerufene Veränderungen der AChR-Untereinheiten können ebenfalls zu angeborenen myasthenischen Syndromen führen. Durch den Alterungsprozess bedingt und zusätzlich verstärkt durch einen passiven Lebensstil, verliert der Mensch bis zum 80. Lebensjahr ca % seiner Muskelmasse. Die Muskelfasern schwinden, werden durch Fett und Bindegewebe ersetzt und sind dadurch schlechter durch die Signale des Nervensystems erregbar. Als Folge sind die Muskeln der meisten älteren Menschen kleiner, schwächer und ermüden schneller. Diese mit dem Alter verbundene Änderung der Muskelproteinquantität und -qualität, die die Muskelstruktur, den - aufbau und die -funktion negativ beeinflussen, wird als Sarkopenie ("Armut des Fleisches") bezeichnet. Das Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 300 Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alterungsprozessen und altersbedingten Krankheiten. Näheres unter Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 86 Forschungsinstitute und Serviceeinrichtungen für die Forschung sowie drei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz-Institute reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Sozialund Raumwissenschaften bis hin zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute arbeiten strategisch und themenorientiert an Fragestellungen von gesamtgesellschaftlicher Bedeutung. Bund und Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam. Näheres unter - Seite 5 -