Die Bedeutung von Glutathion

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1 Die Bedeutung von Glutathion Reduziertes Glutathion (G-SH) und dessen Derivat S-Acetylglutathion (SAG) in der Behandlung chronischer Erschöpfungs- Syndrome sowie diverser Subtypen unter Beachtung der spezifischen Halbwertszeiten Aurelia von Linden, Heilpraktikerin, Saarbrücken Düsseldorf,

2 Reduziertes Glutathion (G-SH) Das Molekül Glutathion spielt eine außerordentlich wichtige Schlüsselrolle in unserem Körper Tripeptid bestehend aus Glutaminsäure Cystein Glycin Optimales intrazelluläres Verhältnis reduziertes Glutathion (G-SH) 400 : 1 oxidiertes Glutathion (G-S-S-G)

3 Reduziertes Glutathion (G-SH) Reduziertes Glutathion die aktive Form Nur in seiner aktiven Form als reduziertes Glutathion kann das Molekül ein Elektron abgeben oxi. Glutathion (GSSG). Hat das Glutathion-Molekül das Elektron abgegeben, dann ist es verbraucht bzw. oxidiert. Auf diese Weise wirkt Glutathion als Antioxidans. Reduziertes Glutathion mit freier SH-Gruppe

4 Biochemische Wirkungen Die wichtigsten biochemischen Wirkungen von reduziertem Glutathion Glutathion ist primär in der Lage, freie Radikale unschädlich zu machen, den Körper zu entgiften, das Immunsystem in Gang zu halten und das Energieniveau aufrecht zu erhalten. Zur Krankheitsvorbeugung stellt die therapeutische Anhebung der intrazellulären Glutathion Spiegel eine wichtige Maßnahme dar* *Wu, G., Fang, Y.-Z., Yang, S., Lupton, J.R., and Turner, N.D., Glutathione metabolism and its implications for health, J. Nutr. (2004) 134:

5 Krankheiten mit nachgewiesenem Zusammenhang mit einem Glutathion-Mangel

6 Der Glutathion-Mangel Glutathion-Mangel bezeichnet tatsächlich einen intrazellulären Mangel an G-SH Häufigste Gründe für den Mangel sowie die verringerte Synthese des G-SH mangelhafte Ernährung (z.b. Convenience Food) Umwelteinflüsse (einschl. Elektrosmog) Belastung durch Rauchen und Alkohol medizinische Therapien bzw. deren Nebenwirkungen (Chemo) Infektionskrankheiten zunehmendes Alter

7 Glutathion-Mangel und dessen Folgen Die Zelle steht vermehrt unter dem Einfluss der ROS (Reaktive Sauerstoff Spezies) Menge an zu entgiftenden Substanzen zu hoch somit oxidiert G SH zu G S S G Erhöhter Verbrauch an G SH um oxidativen Stress abzuwehren

8 Glutathion-Mangel Konsequenzen Folgenreichste Konsequenz des Glutathion-Mangels Das Glutathion-Redoxsystem arbeitet nicht mehr vollständig Reduzierte ATP-Produktion Elementare Reparaturmechanismen fallen aus Fazit 1. Bei vielen Erkrankungen ist ein deutlich verminderter Glutathion-Spiegel meßbar 2. Dieser Glutathion-Mangel ist einer der wichtigsten Prognosemarker für fast alle Immunerkrankungen 3. Ein wichtiger Ansatzpunkt z.b. für die Fatigue-Behandlung* *Myhill S et al. Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. Int J Clin Exp Med 2009;2(1)1 16 Richards RS et al. Erythrocyte oxidative damage in chronic fatigue syndrome. Arch Med Res 2007;38(1)94 98 Brenu EW et al. Immune and hemorheological changes in chronic fatigue syndrome. J Transl Med 2010 Jan 11;8:1

9 Problem der therapeutischen Nutzung Glutathion gehört zu den labilsten Biomolekülen in allen lebenden Systemen Wichtigste Ursachen für Reaktionen der freien SH-Gruppe: Oxidation Ionisation Metallbindung Alkylierung

10 Problem der therapeutischen Nutzung Elementares in der Therapie Orale oder parenterale Zufuhr von G-SH hemmt das Synthese-Enzym Glutathionsynthetase Diese Feedback-Hemmung ist unbedingt zu vermeiden, da sie die körpereigene Biosynthese von G-SH beeinträchtigt Eine effiziente Anhebung des intrazellulären GSH-Spiegels im menschlichen Organismus ist relativ schwierig Menge der oxidativ wirkenden Substanzen im extrazellulären Bereich ist vielfältig und dynamisch Rapide Oxidation des G-SH in hoher Quantität bei normalen Stoffwechsel- Bedingungen

11 Lösung des Problems Therapeutische Ansatzpunkte Oxidation und Überoxidation individuell verringern, vermeiden oder beseitigen Die pharmazeutische Lösung Derivatisierung (Maskierung) zu S-Acetylglutathion Reduziertes Glutathion wird biochemisch geschützt bzw. maskiert So kann es praktisch ohne Wirkverlust in biologische Zellen gelangen Bekanntestes Beispiel: Aspirin (Acetyl-Salicylsäure)

12 Derivatisierung des G-SH Acetylierung bzw. Maskierung Bei der Acetylierung zu S-Acetylglutathion werden die Wasserstoff-Atome der funktionellen SH-Gruppe (Thiolgruppe) durch eine Acetylgruppe ersetzt Der Begriff Acetylgruppe bezeichnet die chemische Struktur C(O)CH 3. Es ist der Acyl-Rest der Essigsäure Hierbei wird die freie SH-Gruppe durch einen Essig-Säure-Rest geschützt bzw. maskiert S-Acetylglutathion mit geschützter SH-Gruppe

13 Derivatisierung des G-SH Demaskierung durch Esterasen Am Zielort der Zelle angekommen, wird S-Acetylglutathion durch ubiquitär in den Zellen vorkommende Thioesterasen wieder in die reduzierte Form zurückgeführt Die Pharmakologie des G SH bleibt somit komplett erhalten Wesentlicher Effekt Keine Feedbackhemmung Körpereigene Biosynthese bleibt von Acetyl- Verbindungen unberührt Die hohe Stabilität von S-Acetylglutathion wurde an Patienten mit Glutathionsynthetase-Mangel bestätigt.* *Okun JG et al. S-Acetylglutathione normalizes intracellular glutathione content in cultured fibroblasts from patients with glutathione synthetase deficiency. J Inherit Metab Dis 2004;27:

14 Studie zur Halbwertszeit von red. Glutathion (G-SH) und S-Acetylglutathion (SAG) Zielsetzung der Studie Hypothese, dass S-Acetylglutathion aufgrund seiner spezifischen Galenik gegenüber reduziertem Glutathion eine bessere Wirksamkeit aufweisen müsste. In diesem Sinne kann die Studie als Wiederholungsstudie der Invivo-Untersuchung von Wendel und Cikryt (1980) unter labortechnisch verbesserten Bedingungen und mit einer größeren Anzahl an Probanden (n = 10) angesehen werden. Studienleiter: Prof. Dr. Dr. Reinhard Geiger, Professor für Klinische Chemie und Klinische Biochemie, Ludwig-Maximilians-Universität München

15 Studie zur Halbwertszeit von red. Glutathion (G-SH) und S-Acetylglutathion (SAG) Ablauf der Studie Für die Studie wurden Untersuchungen konzipiert, die Aussagen über die Verfügbarkeit von G-SH im Vergleich zu SAG im Blut ermöglichen sollten. Eine definierte Menge Vollblut eines Probanden wurde im Reagenzglas mit Glutathion versetzt. Zu einer weiteren Vollblutprobe desselben Probanden wurde in einer zweiten Versuchsreihe SAG gegeben. Beide Reagenzgläser wurden bei 37 C inkubiert. Nach genau definierten Zeiten wurden Proben aus beiden Ansätzen entnommen und auf Glutathion hin untersucht. Bei insgesamt 10 Probanden wurden je 2 Messreihen pro Wirkstoff durchgeführt.

16 Ergebnisse HWZ 1 red. Glutathion und S-Acetylglutathion HWZ Glutathion Halbwertszeit 1. Serie HWZ S-Acetylglutathion Bereits nach 10 min ist kein Glutathion mehr vorhanden Gluathion ist noch nach min nachweisbar

17 Ergebnisse HWZ 2 red. Glutathion und S-Acetylglutathion HWZ Glutathion Halbwertszeit 2. Serie HWZ S-Acetylglutathion Erneut ist nach 10 min kein Glutathion mehr vorhanden Gluathion ist weiterhin nach min nachweisbar

18 Studie zur Halbwertszeit von red. Glutathion (G-SH) und S-Acetylglutathion (SAG) Ergebnis S-Acetylglutathion weist eine um den Faktor 5-8 längere Halbwertszeit im Blut der Probanden auf. Reduziertes Glutathion ist nach ca. 10 Minuten nicht mehr nachweisbar. Fazit Das Ergebnis lässt den Schluss zu, dass SAG dem Körper wesentlich länger zur Verfügung steht und so seine Wirksamkeit entfalten kann. G-SH hingegen weist nur eine minimale Halbwertszeit auf und kann daher bestenfalls eine extrazelluläre Wirkung zeigen.

19 Patientenbeobachtung unter Applikation von S-Acetylglutathion-Infusionen Durchführung der Patientenbeobachtung 6 Probanden mit Schwerpunkt CFS-Symptomatik 8 Wochen Behandlung Dosis: 3 x mg S-Acetylglutathion Infusion als Monotherapie pro Woche Kontrolle: Messung des intrazellulären Glutathion-Spiegels zu Beginn Mitte Ende Zielsetzung: Dokumentation der effektiven Erhöhung des intrazellulären Glutathion-Spiegels Ergänzende Information: Gegenüberstellung des Messwertes mit dem persönlichen Empfinden des Probanden

20 Patientenfall 1 G-SH Messung intrazellulär 7 6,5 6 5,5 5 4,5 Intrazellulärer Glutathion-Wert in mmol/l 6,3 Therapeutischer Zielwert > 6,0 mmol/l 5,2 4 3,5 3 3,6 Woche 1 Woche 4 Woche 8

21 Patientenbeobachtung Kontrolle der Messwerte

22 Laborkontrolle tägliche Praxis Priorität intrazellulärer Glutathion-Spiegel Verhältnis red. Glutathion (G-SH) zu oxi. Glutathion (G-S-S-G) irrelevant* In Hefezellen gelang es Forschern erstmals, dem oxidierten Glutathion (G-S-S-G) in Echtzeit auf seinem Weg durch die lebende Zelle zu folgen. G-S-S-G bleibt nicht im Zellplasma, sondern es wird schnellstmöglich in ein sicheres Depot, die Vakuole (Zellorganellen), weggeschlossen. *Nature Chemical Biology 2012, doi: /NCHEMBIO.1142

23 Die Bedeutung von Glutathion und S-Acetylglutathion sowie deren Halbwertszeiten Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Aurelia von Linden, Heilpraktikerin, Saarbrücken Düsseldorf,