Genregulation bei Eukaryoten II

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Dennis Kerner
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1 Genregulation bei Eukaryoten II

2 Aktivierung und Repression der Transkription erfolgen durch Protein-Protein-Wechselwirkungen Protein-Protein-Wechselwirkungen spielen bei der Genregulation der Eukaryoten die beherrschende Rolle Transkriptionsfaktoren der Eukaryoten haben alleine nur in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Transkription Jeder Faktor zieht andere Proteine heran (Komplex), die in Wechselwirkung mit dem Transkriptionsapparat treten und so die Transkription aktivieren oder unterdrücken. Vorteil: Ein einzelnes Regulatorprotein kann unterschiedliche Wirkungen entfalten, je nachdem welche anderen Proteine in der selben Zelle noch vorhanden sind kombinatorische Kontrolle

andere Proteine heran (Komplex), die in Wechselwirkung mit dem Transkriptionsapparat treten und so die Transkription aktivieren oder unterdrücken.

3 Eukaryoten besitzen ein System, das auf Östrogene reagiert, wenn es mit diesen in Berührung kommt Östrogene: Steroidhormone hydrophobe Moleküle können durch Zellmembranen diffundieren heften sich dort an hochspezifische, lösliche Rezeptormoleküle Wirkmechanismus: Ligand bindet an den Rezeptor (Zellkernhormonrezeptor) Komplex aus Ligand+Rezeptor heftet sich an Kontrollelemente in der DNA Expression einzelner Gene wird beeinflusst

hochspezifische, lösliche Rezeptormoleküle Wirkmechanismus: Ligand bindet an den Rezeptor

4 Zellkernhormonrezeptor enthält zwei stark konservierte Domänen

5 DNA-bindende Domäne: liegt in der Mitte des Moleküls und enthält neun Cysteinreste acht Cysteinreste sind konserviert,weil sie Zinkionen binden, die die Struktur stabilisieren.ohne sie entfaltet sich die Proteinkette. Zinkfingerdomäne Ligandenbindende Domäne: liegt in der Nähe des Carboxylendes besteht fast nur aus α-helices Anheftung des Liganden führt zu einer Veränderung der Struktur der Ligandenbindungsdomäne. Die als Helix 12 bezeichnete α- Helix faltet sich nach der Bindung des Liganden in eine Vertiefung auf einer Seite des Rezeptors.

Zinkfingerdomäne Ligandenbindende Domäne: liegt in der Nähe des Carboxylendes besteht fast nur aus α-helices Anheftung des Liganden

6 Bindung des Liganden an einen Zellkernhormonrezeptor

7 Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription durch Coaktivatoren und Corepressoren Coaktivatoren z.b. SRC-1 (steroid receptor coactivator-1), GRIP-1 (glucocorticoid receptor interacting protein-1), NcoA-1 (nuclear hormone receptor coactivator-1) Domänen von Coaktivatoren: Helix-Schleife-Helix Domäne: wirkt an der Bindung der DNA mit PAS-Domäne: beteiligt an Protein-Protein-Wechselwirkungen Domäne für Wechselwirkungen mit dem Zellkernhormonrezeptor Domäne für Wechselwirkungen mit p-300 und CBP

receptor coactivator-1) Domänen von Coaktivatoren: Helix-Schleife-Helix Domäne: wirkt an der Bindung der DNA mit PAS-Domäne:

8 Struktur eines Coaktivators

9 Domäne für WW mit dem Zellkernhormonrezeptor enthält 3 Sequenzen der Form Leu-X-X-Leu-Leu Diese Sequenzen bilden kurze α-helices, die an den hydrophoben Abschnitt auf der Oberfläche der Ligandenbindungsdomäne eines Zellkernhormonrezeptors binden. Die Bindungsstelle für den Coaktivator liegt neben der Helix 12 und bildet sich nur dann vollständig aus, wenn der Ligand gebunden ist.

Ligandenbindungsdomäne eines Zellkernhormonrezeptors binden.

10 Corepressoren z.b. SMRT (silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptors), N-Cor (nuclear hormone receptor copressor) unterdrücken Transkription solange Ligand nicht vorhanden ist solange Ligand fehlt binden Corepressoren in der Ligandenbindungsdomäne an eine Stelle, die mit der Bindungsstelle für den Coaktivator überlappt Anheftung des Liganden bewirkt Loslösung des Corepressors Ligandenbindungsdomäne wird frei und kann Coaktivator binden

unterdrücken Transkription solange Ligand nicht vorhanden ist solange Ligand fehlt binden Corepressoren in der

11 Steroidhormone sind Angriffspunkte für Medikamente Agonisten: Wirkstoffe, die an einen Rezeptor binden und einen Signalübertragungsweg in Gang setzen Sportler nehmen Agonisten für den Androgenrezeptor, weil ihre Bindung an den Rezeptor die Expression von Genen stimuliert, die Muskelmasse aufbauen anabole Steroide Nebenwirkungen der Anabolika: Mann: verminderte Testosteronausschüttung, Hodenantrophie, Brustvergrößerung (Gynäkomastie) Frau: Ausbleiben des Eisprungs, verminderte Östrogenausschüttung, Rückbildung der Brust, Wachstum der Gesichtsbehaarung

Muskelmasse aufbauen anabole Steroide Nebenwirkungen der Anabolika: Mann: verminderte Testosteronausschüttung, Hodenantrophie,

12 Antagonisten: binden an Zellkernhormonrezeptor, ohne einen Signalübertragungsweg in Gang zu setzen z.b. Tamoxifen und Raloxifen zur Behandlung und Vorbeugung von Brustkrebs Tamoxifen bindet an die gleiche Stelle wie Östradiol, besitzt aber andere chem. Gruppen, die sich bis in die ligandenbindende Vertiefung erstrecken. Helix 12 kann sich nicht in ihrer üblichen Position zusammenlagern und blockiert die Bindungsstelle für den Coaktivator.

13 Acetylierung der Histone Aminogruppe des Lysins im Histonschwanz wird durch Acetyl- CoA zum Amid acetyliert (katalysiert durch Histon-Acetyl- Transferasen = HATs) Verringerung der Affinität zwischen Histonkomplex und DNA Bindung zwischen Histonkomplex und DNA wird gelockert DNA-Abschnitte werden für Transkriptionsapparat zugänglich acetylierte Lysinreste treten mit Acetylbindungsdomäne (Bromodomäne) in Wechselwirkung Proteine mit Bromodomänen sind Bestandteile von zwei großen Komplexen. Einer Davon lagert sich mit dem TATA-Box- Bindeprotein zusammen Durch Acetylierung werden andere Bestandteile des Transkriptionsapparats hinzugezogen Bromodomänen kommen in Chromatinumformungsmotoren vor. Durch diese Komplexe wird die aktive Umformung der Chromatinstruktur aktiviert Bindungsstellen für andere Faktoren werden freigelegt

(Bromodomäne) in Wechselwirkung Proteine mit Bromodomänen sind Bestandteile von zwei großen Komplexen.

14 Posttranskriptionale Regulation Die Genexpression kann bei Prokaryoten und Eukaryoten auch nach der Transkription kontrolliert werden, indem die mrna charakteristische Sekundärstrukturen ausbildet

15 Prokaryoten: Ein Attenuator ist ein RNA-Abschnitt, der alternativ mehrere Strukturen ausbilden kann Der Leader-Abschnitt enthält mehrere Aminosäuren des Typs, dessen Synthese durch das Operon gesteuert wird (in diesem Fall Tryptophan)

Leader-Abschnitt enthält mehrere Aminosäuren des Typs,

16 A. Bei einer ausreichenden Konzentration an Tryptophan läuft die Translation sehr schnell ab, sodass sich in der RNA eine Stamm-Schleife-Struktur bildet, welche die Translation beendet B. Ist die Tryptophan-Konzentration gering, kommt die Translation zum Stillstand, weil die auf trp-trna warten muss. In der Zwischenzeit bildet die RNA eine Alternativstruktur aus, Translation wird nicht beendet

Ist die Tryptophan-Konzentration gering, kommt die Translation zum Stillstand, weil die auf

17 Gene, die am Eisenstoffwechsel mitwirken, werden bei Eukaryoten über die Translation reguliert Transferrin: transportiert Eisen im Blutserum Transferrinrezeptor: Membranprotein, das mit Eisen beladenes Transferrin bindet und in die Zelle einschleust Ferritin: Eisenspeicherprotein

Blutserum Transferrinrezeptor: Membranprotein, das mit Eisen

18 Ferritin m-rna enthält eine Struktur, die als Eisen-Response- Element (IRE) bezeichnet wird IRE bindet das IRE-bindende Protein (IRE-BP) und blockiert die Translation Eisen : IRE-BP bindet Eisen, Ferritin m-rna löst sich vom IRE-BP und wird translatiert Ferritin speichert Eisen

und blockiert die Translation Eisen : IRE-BP bindet Eisen, Ferritin

19 Transferrinrezeptor m-rna enthält mehrere IRE-ähnliche Abschnitte Eisen : IRE-BP heftet sich an diese IREs. Wegen der Lage der Bindungsstellen lässt sich dierna immer noch translatieren Transferrinrezeptor Eisen : IRE-BP bindet Eisen und löst sich vom Transferrinzeptor, Transferrinrezeptor m-rna wird ohne IRE-BP abgebaut

Wegen der Lage der Bindungsstellen lässt sich dierna immer noch translatieren

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