SAPS II-, SAPS 3-, APACHE II-

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1 Klinik für Anästhesiologie Universitätsklinikum Ulm Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Dr. med. h. c. M. Georgieff Haben SAPS II-, SAPS 3-, APACHE II- und SOFA-Score, sowie Anzahl der Organdysfunktionen, neben der Zeit bis zur Antibiose und Fokussanierung, eine Aussagekraft bezüglich der Mortalität von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock? Anästhesiologische Intensivstation des Universitätsklinikums Ulm im Vergleich mit der multizentrischen Studie MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Vorgelegt von Anja Hinder geboren in Biberach an der Riss 2016

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Manfred Weiß 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Thomas Kapapa Tag der Promotion:

3 Meinen Eltern gewidmet.

4 Inhaltsverzeichnis ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS III 1. EINLEITUNG GESCHICHTE UND DEFINITION DER SEPSIS DEFINITION DER SCHWEREN SEPSIS DEFINITION DES SEPTISCHEN SCHOCKS ÜBERBLICK ÜBER DIE PATHOGENESE DER SEPSIS EPIDEMIOLOGIE UND ÖKONOMISCHE BEDEUTUNG ALLGEMEINER THERAPIEALGORITHMUS SSC-GUIDELINES DIE MEDUSA-STUDIE SCORING SYSTEME IN DER INTENSIVMEDIZIN SAPS II SCORE SAPS 3 SCORE APACHE II SCORE SOFA SCORE KRANKENHAUSSTRUKTURDATEN HYPOTHESE ZIEL DER ARBEIT MATERIAL UND METHODEN STUDIENDESIGN STUDIENPHASEN DURCHFÜHRUNG PATIENTENINFORMATION UND EINWILLIGUNG EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN DATENERFASSUNG ERHEBUNG DER SCORES STATISTISCHE ANALYSE ERGEBNISSE AUSWERTUNG DER ANÄSTHESIOLOGISCHEN INTENSIVSTATION EINFLUSSFAKTOREN AUF DAS GESAMTÜBERLEBEN ZEIT BIS ZUR ANTIBIOSE ZEIT BIS ZUR CHIRURGISCHEN FOKUSSANIERUNG ERGEBNISSE DER SCORES UND ANZAHL DER ORGANDYSFUNKTIONEN DATENVERGLEICH KONTROLL- UND INTERVENTIONSGRUPPE ANTIMIKROBIELLE THERAPIE UND FOKUSSANIERUNG SCORES UND ANZAHL DER ORGANDYSFUNKTIONEN DATENVERGLEICH BEI AUFNAHMEDIAGNOSE SCHWERER SEPSIS/SEPTISCHER SCHOCK ANTIMIKROBIELLE THERAPIE UND FOKUSSANIERUNG SCORES UND ANZAHL DER ORGANDYSFUNKTIONEN MULTIZENTRISCHER DATENVERGLEICH PATIENTENCHARAKTERISTIKA UND ZEIT BIS ZUR ANTIBIOSE BZW. FOKUSSANIERUNG IM MULTIZENTRISCHEN VERGLEICH SAPS II UND SAPS II-VORHERGESAGTE MORTALITÄT IM MULTIZENTRISCHEN VERGLEICH DISKUSSION METHODENKRITIK 56 I

5 4.2. BASISCHARAKTERISTIKA DER ANÄSTHESIOLOGISCHEN INTENSIVSTATION EINFLUSSFAKTOREN AUF DAS GESAMTÜBERLEBEN ZEIT BIS ZUR ANTIBIOSE ZEIT BIS ZUR CHIRURGISCHEN FOKUSSANIERUNG AUSWERTUNG DER SCORES UND ANZAHL DER ORGANDYSFUNKTIONEN VERGLEICH KONTROLL- UND INTERVENTIONSGRUPPE ANTIMIKROBIELLE THERAPIE UND FOKUSSANIERUNG SCORES UND ANZAHL DER ORGANDYSFUNKTIONEN VERGLEICH AUFNAHMEDIAGNOSE SCHWERER SEPSIS/SEPTISCHER SCHOCK MULTIZENTRISCHER DATENVERGLEICH PATIENTENCHARAKTERISTIKA UND ZEIT BIS ZUR ANTIBIOSE, BZW. FOKUSSANIERUNG SAPS II UND SAPS II-VORHERGESAGTE MORTALITÄT ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS ANHANG DANKSAGUNG LEBENSLAUF 100 II

6 Abkürzungsverzeichnis AB = Antibiose APACHE = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation BAL = Bronchoalveoläre Lavage BMI = Body-Mass-Index CPAP = Continuous Positive Airway Pressure CRF = Case Report Form GCS = Glasgow Coma Scale IMC = Intermediate Care (= Wachstation) IQR = Interquartile Rangle (1. Quartile - 3. Quartile) ITS = Intensivstation KI = Konfidenzintervall MEDUSA = Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics MW = Mittelwert ODF = Organdysfunktion PaO2 = arterieller Sauerstoffpartialdruck SAPS = Simplified Acute Physiology Score SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrom SMR = Standardized Mortality Ratio SOFA = Sequential Organ Failure Assessment SSC = Surviving Sepsis Campaign TISS = Therapeutic Intervention Scoring System ZNS = Zentrales Nervensystem ZVK = Zentraler Venenverweilkatheter III

7 1. Einleitung 1.1. Geschichte und Definition der Sepsis Die Zunahme von multiresistenten Keimen, der demographische Wandel sowie die zunehmende Anzahl an immunsupprimierten Patienten haben einen großen Anteil daran, dass die Sepsis eine immer häufiger werdende Erkrankung ist (Rosengarten et al. 2014). Über Menschen in Deutschland erkranken jährlich an einer Sepsis. Mit Todesfällen stellt dieses Krankheitsbild eine der häufigsten Todesursachen dar (Rosengarten et al. 2014). In der Todesursachenstatistik des statistischen Bundesamtes rangiert das Krankheitsbild aber lediglich auf Platz 16 (Leiner 2014). Tatsächlich fordert die Sepsis jedoch fast ebenso viele Todesopfer wie der Herzinfarkt und deutlich mehr als Brustkrebs oder Darmkrebs (Bundesministerium für Bildung und Forschung 2016). Vermutlich würde man die Sepsis in der Statistik an erster Stelle finden, wenn sie als eigentliche Todesursache korrekt berücksichtigt werden würde (Leiner 2014). Betrachtet man das Krankheitsbild über allen Intensivstationen gemittelt, stellt es dort schon die häufigste Todesursache dar. Trotz technischen Fortschritts und verbesserter Versorgung beträgt die Letalität der Sepsis 30 bis 40 Prozent, die des septischen Schocks sogar 40 bis 70 Prozent (Rosengarten et al. 2014). Der Begriff Sepsis hat seinen Ursprung in dem griechischen Wort σηπω für "faul machen" und wurde von Hippokrates (ca v. Chr.) eingeführt. Bereits Ibn Sina ( ) beobachtete, dass im Zuge mit der Fäulnis des Blutes auch Fieber einhergeht. Diese antike Definition der Sepsis wurde bis in das 19. Jahrhundert verwendet, als Louis Pasteur ( ) Fäulnis mit Bakterien bzw. Mikroben assoziierte und Ignaz Semmelweis ( ) seine Bakterientheorie aufstellte. Als Hugo Schottmüller ( ) Sepsis als eine Erkrankung beschrieb, bei der von einem Herd ausgehend pathogene Bakterien in den Blutkreislauf gelangen und somit Krankheitserscheinungen ausgelöst werden, kam man der Ätiologie und Pathogenese der Sepsis einen großen Schritt näher. Die noch heute gültige Definition wurde erstmals von Roger C. Bone ( ) im Jahre 1989 formuliert: "Sepsis ist definiert als eine Invasion von Mikroorganismen und/oder ihrer Toxine in den Seite 1

8 Blutstrom zusammen mit der Reaktion des Organismus auf diese Invasion" (Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.v. o. J.). Diesen Denkansatz nahmen die amerikanischen Gesellschaften American College of Chest Physicans und Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) als Grundlage, um bei einer Consensus Conference die Sepsis als Krankheitsbild verbindlich zu formulieren. Infektion ist definiert als eine entzündliche Reaktion auf die Anwesenheit von Mikroorganismen oder deren Invasion in sonst steriles Wirtsgewebe. Bakteriämie bedeutet die Anwesenheit von existenzfähigen Bakterien im Blut. SIRS steht für Systemic Inflammatory Response Syndrom und beschreibt eine systemische Entzündungsreaktion des Organismus unterschiedlicher Genese. 2 der folgenden Kriterien müssen zutreffen: Temperatur: >38 oder <36 C Herzfrequenz: >90/min Atemfrequenz: >20/min oder paco2 <33 mmhg Leukozyten: <4000/mm 3 oder >12.000/mm 3 Sepsis wird ausgelöst durch eine systemische Immunantwort (SIRS) auf eine Infektion. Sie liegt vor, wenn 2 der oben genannten Kriterien durch eine Infektion bzw. durch einen mikrobiologischen Erreger bedingt sind. Schwere Sepsis ist eine Sepsis verbunden mit Organdysfunktion, Hypoperfusion oder Hypotension. Mögliche Symptome dabei: Oligurie, Enzephalopathie, Laktatazidose (siehe Kapitel ). Septischer Schock beschreibt eine Sepsis verbunden mit einer Hypotension trotz adäquater Volumensubstitution (siehe Kapitel ). (Bone et al. 1992) Seite 2

9 Im diesem Jahr (2016) wurden die internationalen Sepsisdefinitionen überarbeitet und neu veröffentlicht. Singer und Mitarbeiter beschreiben Sepsis darin als eine lebensbedrohliche Organdysfunktion, verursacht durch eine fehlregulierte Wirtsreaktion auf eine Infektion. Ein septischer Schock liegt vor, wenn zirkulatorische, metabolische und zelluläre Abnormitäten mit einem höheren Mortalitätsrisiko assoziiert sind, als bei einer Sepsis ohne Schock (Opal et al. 2016) Definition der schweren Sepsis Eine schwere Sepsis wird durch Vorliegen von sämtlichen der folgenden drei Kriterien definiert (Bloos u. Reinhart 2010): 1. Nachweis eines infektiösen Ursprungs der Inflammation (mindestens eins der folgenden Kriterien) a. mikrobiologisch gesicherte Infektion b. klinisch gesicherte Infektion 2. Nachweis einer systemischen inflammatorischen Wirtsreaktion (SIRS) (mindestens zwei der folgenden Kriterien) a. Hypo- ( 36 C) oder Hyperthermie ( 38 C) b. Tachykardie ( 90 /min) c. Tachypnoe ( 20 /min) und/oder arterieller pco2 4,3 kpa (33 mmhg) und/oder maschinelle Beatmung d. Leukozytose /µl oder Leukopenie 4.000/µl und/oder Linksverschiebung 10% 3. Infektionsbezogene Organdysfunktion innerhalb der letzten 24 Stunden (mindestens eins der folgenden Kriterien) a. Akute Enzephalopathie (reduzierte Vigilanz, Unruhe, Desorientiertheit, Delir ohne Beeinflussung durch Psychotropika) b. Thrombozytopenie (Thrombozyten /μl oder Thrombozytenabfall >30% innerhalb von 24 Stunden ohne akute Blutung oder immunologische Ursache) c. Arterielle Hypoxämie (Pa02 <10 kpa ( 75 mmhg) unter Raumluft oder PaO2/FiO2 33 kpa ( 250 mmhg) unter Sauerstoffapplikation ohne manifeste pulmonale oder kardiale Erkrankung als Ursache der Hypoxämie) Seite 3

10 d. Arterielle Hypotension (systolischer arterieller Blutdruck 90 mmhg oder mittlerer arterieller Blutdruck 70 mmhg über mindestens eine Stunde trotz adäquater Volumenzufuhr bei Abwesenheit anderer Schockursachen) e. Renale Dysfunktion (Urinausscheidung 0,5 ml/kg/stunde über mindestens eine Stunde trotz ausreichender Volumensubstitution und/oder Anstieg des Serum- Kreatinins 2x über den Referenzbereich des jeweiligen Labors) f. Metabolische Azidose (Basendefizit 5,0 mmol/l oder eine Plasma-Laktat- Konzentration 1,5x oberhalb des Referenzbereiches des jeweiligen Labors) Definition des septischen Schocks Ein septischer Schock liegt vor, wenn alle der drei folgenden Kriterien erfüllt sind (Brunkhorst et al. 2010): 1. Nachweis eines infektiösen Ursprungs der Inflammation (siehe Kapitel ) 2. Nachweis einer systemischen inflammatorischen Wirtsreaktion (SIRS, siehe Kapitel ) 3. Nachweis einer arteriellen Hypotonie trotz adäquater Volumentherapie: Systolischer Blutdruck 90 mmhg oder mittlerer arterieller Blutdruck 70 mmhg für mind. 2 Stunden bzw. Einsatz von Vasopressoren (Dopamin >5µg/kg/min bzw. Noradrenalin, Adrenalin, Phenylephrin oder Vasopressin in jeder Dosierung) erforderlich, um den systolischen Blutdruck >90 mmhg oder den arteriellen Mitteldruck >70 mmhg zu halten Überblick über die Pathogenese der Sepsis Die mikrobielle Sepsis kann definiert werden als Reaktion auf pathogene Keime und deren Produkte, die aus dem Infektionsherd in den Blutkreislauf eindringen und dort lebensbedrohliche pathophysiologische Veränderungen auslösen. Der septische Prozess kann vereinfacht in fünf Säulen eingeteilt werden (Werdan et al. 2015): 1.) Infektionsherd oder Infektionsquelle als Ausgangspunkt (Septischer Fokus) 2.) Invasion pathogener Keime und toxischer Keimprodukte (Invasion) 3.) Bildung und Aktivierung von Mediatoren (Mediatorexplosion) Seite 4

11 4.) Zellfunktionsstörungen und morphologische Destruktion von Zellmembranen und Zellstrukturen und/oder Auslösung von Apoptose als Grundlage der Organschädigungen (Zellschädigung) 5.) Multiorgandysfunktion oder -insuffizienz als klinischer Ausdruck und Multiorganversagen als Endpunkt des septischen Prozesses (Multiorgandysfunktion und Multiorganversagen) Das Krankheitsbild der Sepsis entsteht, wenn die durch einen Erreger ausgelöste, eigentlich sinnvolle Abwehrreaktion außer Kontrolle gerät. Es folgt eine überschießende, generalisierte Form der Entzündungsreaktion, die nicht mehr vordergründig die auslösenden Pathogene entfernt, sondern autodestruktive Schädigungen von Organen und anderem zelleigenem Gewebe verursacht (Werdan u. Schuster 2005). Als Auslöser dieser Kaskade können infektiöse Ursachen, unter denen die nosokomialen Infektionen durch Beatmung, ZVK, Harnwegskatheter und Intensivstation die häufigsten sind, in Betracht gezogen werden. Auch andere nichtinfektiöse Ursachen, wie Schock, Polytrauma, nicht-infektiöse Pankreatitis und großflächige Verbrennungen spielen als Auslöser eine Rolle (Herold 2012). Unabhängig davon läuft die Mediatorbildung und -freisetzung analog ab und wird in Multiorganversagen und Multiorgandysfunktion manifest und kann schließlich zum Tod des Patienten führen (Werdan u. Schuster 2005). Weitere Faktoren, die die Letalität von Sepsispatienten beeinflussen: - Geschlecht und Alter - Schweregrad des septischen Krankheitsbildes (Sepsis, schwerer Sepsis oder septischer Schock) - Primäre Lokalisation des Infektionsherdes und Keim - Krankheitsschweregrad bei Aufnahme - Vorbestehende Nebenerkrankungen und Organschäden - Aktuelle Grunderkrankung/Aufnahmegrund (Götte u. Dittmar 2001) Seite 5

12 1.2. Epidemiologie und ökonomische Bedeutung Im Jahre 2003 wurde von dem Kompetenznetzwerk Sepsis (SepNet) erstmals eine deutschlandweite, repräsentative Querschnittsstudie durchgeführt, um für die Häufigkeit und Mortalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks verlässliche Daten zu erhalten. Die Prävalenz der Sepsis betrug hierbei auf deutschen Intensivstationen 11 bis 14 Prozent, die der schweren Sepsis, inklusive des septischen Schocks, 10 bis 12 Prozent. Bezüglich der Gesamtmortalität lagen die Werte bei Patienten mit schwerer Sepsis bei 55 Prozent (47 Prozent ohne und 62 Prozent mit Vorliegen eines septischen Schocks). Die Sterblichkeit von Patienten mit einer Sepsis ohne Organdysfunktion lag bei 20 Prozent. Außerdem ließen sich aus den vorliegenden Daten auch Schätzungen zur Inzidenz der Sepsis ableiten. Pro Jahr ging man von einer absoluten Neuerkrankungsrate von bis Fällen aus, davon lag in bis Fällen eine schwere Sepsis vor. Mit diesen Zahlen stellte die Sepsis die siebthäufigste Diagnose bei Krankenhausentlassung unter den lebensbedrohlichen Erkrankungen dar (Engel et al. 2007). Im Jahr 2011 konnten Heublein et al. in einer Inzidenzstudie folgende Ergebnisse publizieren: die nationale Inzidenz der Sepsis lag bei 106/ Einwohner, die der schweren Sepsis bei 84/ Einwohner und die des septischen Schocks bei 23/ Einwohner pro Jahr. Die Krankenmortalitätsraten betrugen 11 Prozent für die Sepsis, 41 Prozent für die schwere Sepsis und 61 Prozent für den septischen Schock (Werdan et al. 2015). Eine Auswertung von Routinedaten in den USA ergab im letzten Jahrzehnt jährliche Zuwachsraten von 7 bis 8 Prozent und eine Inzidenzrate der Sepsis von 377 Fällen/ Einwohner. Auch andere europäische Länder, wie Großbritannien oder Spanien, erfuhren einen Zuwachs der schweren Sepsis um fast 9 Prozent jährlich (Fleischmann 2016). Betrachtet man die ganze Welt, liegt die Anzahl der Sepsis- Erkrankungen pro Jahr bei Fällen, davon versterben Dies entspricht einer weltweiten Mortalität von 33 Prozent. Die Mortalität in Europa beträgt, bei einer Anzahl von Neuerkrankungen pro Jahr, 26,5 Prozent (Deutsche Sepsis Hilfe o. J.). Die ökonomische Bedeutung der Sepsis stellt einen zusätzlich wichtigen Punkt dar. 1,77 Milliarden Euro werden als direkt anteilige Kosten (Personal, Labor, Mikrobiologie, etc.) für die intensivmedizinische Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis ausgegeben. Damit werden ca. 30 Prozent des Budgets der Intensivmedizin allein in die Therapie der Seite 6

13 schweren Sepsis investiert. Nach Addition der indirekten Kosten ergeben sich in Deutschland Gesamtkosten von ca. 6,3 Milliarden Euro, die durch die schwere Sepsis bedingt sind (Reinhart 2010). Die mittleren Kosten pro Fall betragen Euro für einen überlebenden und Euro für einen verstorbenen Patienten (Werdan et al. 2015). Betrachtet man das Sepsis-auslösende Spektrum der pathogenen Keime, dann haben die grampositiven Erreger (Staphylokokken und Streptokokken) die gramnegativen Erreger (v.a. Echerichia coli) überholt und stellen nun die häufigste Ursache dar (Riedermann et al. 2005). In ca. 14 Prozent der Fälle liegt eine Mischinfektion vor, 5 Prozent werden von Pilzen, v.a. Candida, verursacht (Weigand et al. 2003). Pseudomonas spp. sind in lediglich 4,6 Prozent Auslöser einer Sepsis (Werdan & Müller-Werdan 2015) Allgemeiner Therapiealgorithmus Kumar et al. konnten in einer retrospektiven Studie aus dem Jahr 2004 beobachten, dass eine effektive antimikrobielle Therapie innerhalb der ersten Stunde nach dokumentierter Hypotension mit einer erhöhten Überlebensrate der Patienten im septischen Schock assoziiert war. Frühe und adäquate Antibiose war mit einer Überlebensrate von 80 Prozent verbunden. Mit jeder weiteren Stunde der verspäteten Gabe innerhalb der ersten 6 Stunden sank die Überlebensrate um 7,6 Prozent (Kumar et al. 2006). Auch Ferrer et al. konnten in einer aktuellen Studie aus dem Jahr 2014 feststellen, dass die Krankenhausletalität von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock in Zusammenhang mit einer verzögerten antibiotischen Therapie stand. Sie konnten einen linearen Anstieg im Mortalitätsrisiko mit jeder Stunde verzögerter Antibiotika-Gabe zeigen (Ferrer et al. 2014). Außerdem konnte festgestellt werden, dass die gelungene und vollständige Sanierung des Infektherdes eine weitere wichtige Grundlage darstellt, um das Krankheitsbild einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks erfolgreich zu behandeln (Brunkhorst et al. 2010). Auf der Basis zahlreicher durchgeführter Studien und der jahrelangen Forschung am Krankheitsbild der Sepsis wird die moderne Sepsistherapie in verschiedene therapeutische Seite 7

14 Ansätze unterteilt: kausale Therapie, supportive Therapiemaßnahmen und adjunktive Therapie. Die kausale Therapie beinhaltet zum einen die Fokussanierung. Eine Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks ist die möglichst frühzeitige, vollständige chirurgische Sanierung der septischen Infektionsquelle. Zum anderen spielt die antimikrobielle Therapie eine entscheidende Rolle. Hier muss auf die schnellstmögliche Einleitung ( hit early ) nach Abnahme von Blutkulturen, die Adäquatheit der Antibiose und auf die Abdeckung eines möglichst breiten antibiotischen Spektrums ( hit hard ) geachtet werden. Unter supportiver Therapie versteht man elementare intensivmedizinische Standardmaßnahmen, wie Nierenersatzverfahren, Korrektur der gestörten metabolischen Homöostase, Beatmung und Airway-Management sowie Kreislaufstabilisierung. Zu den adjunktiven Therapiemaßnahmen gehören potentiell zusätzliche und parallel durchzuführende therapeutische Ansätze, wie z.b. die Gabe von Glukokortikoiden, eine intensivierte Insulintherapie und die Gabe von rekombinantem aktiviertem Protein C (Hagel u. Brunkhorst 2011). Weitere Maßnahmen sind eine adäquate Thromboseprophylaxe, Ulkusprophylaxe, Transfusion von Blutbestandteilen, sowie die richtige Ernährung (parenteral vs. enteral) mit metabolischer Kontrolle (Brunkhorst et al. 2010) SSC-Guidelines Bei anhaltend hoher Mortalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks bildete sich im Jahre 2003 erstmals eine globale Initiative mit dem Namen Surviving Sepsis Campaign (SSC), um dem entgegenzuwirken und die Sepsis verbessert und evidenzbasiert zu therapieren. Somit wurden ein Jahr später die ersten internationalen Leitlinien zur Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks publiziert (Dellinger et al. 2004). Inzwischen liegt nach der Fassung von 2008 nun eine aktuelle Version aus dem Jahr 2012 vor, die von einem Komitee aus 68 internationalen Experten verfasst wurde (Rhodes et al. 2013). Die Therapieempfehlungen der Surviving Sepsis Campaign werden in sogenannte Bündel untergliedert. Das erste Bündel, oder Behandlungspaket, sollte innerhalb von 3 Stunden erfüllt sein. Dazu gehören: Messung des Laktat-Spiegels, Abnahme von mindestens Seite 8

15 2 Sets Blutkulturen vor Gabe einer Antibiose, Gabe eines Breitspektrum-Antibiotikums innerhalb der ersten Stunde nach Diagnose, ausreichende Volumengabe bei Hypotension oder erhöhtem Laktatwert. Innerhalb der ersten 6 Stunden nach Erkennung der Sepsis sollten folgende Punkte erfüllt sein: Gabe von Vasopressoren bei Nicht-Ansprechen auf die Volumentherapie, um einen arteriellen Mitteldruck von 65mmHg aufrecht zu erhalten und Reevaluation des Laktatspiegels. Weitere wichtige Empfehlungen der Guidelines: Innerhalb der ersten 12 Stunden nach Diagnosestellung sollte je nach Ausgangssituation und kritischer Abwägung des Nutzens eine Herdsanierung stattfinden. Das Ansprechen der antimikrobiellen Therapie, sowie deren Dauer (im Durchschnitt 7-10 Tage), sollten täglich evaluiert werden (Rhodes et al. 2013). In mehreren Studien, die eine Vorher- mit einer Nachher-Population verglichen, konnte gezeigt werden, dass bei Einhaltung der SSC-Leitlinien (Nachher-Population) eine Reduktion der Krankenhaussterblichkeit erreicht wurde (Barochia et al. 2012; Ferrer et al. 2008; Nguyen et al. 2007). Gao und Mitarbeiter kamen in ihrer Studie zu dem Ergebnis, dass eine Non-Compliance hinsichtlich des 6-Stunden-Bündels mit einer doppelt so hohen Krankenhausmortalität verbunden war (Gao et al. 2005) Die MEDUSA-Studie Bei der MEDUSA Studie (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) handelte es sich um eine deutschlandweite prospektive, multizentrische Observationsstudie. Sie war mit dem primären Ziel ins Leben gerufen worden, den Zusammenhang zwischen multimodalen Weiterbildungsprogrammen und einer frühen adäquaten Antibiose bzw. einer Reduktion der Krankenhaussterblichkeit zu untersuchen (Bloos u. Reinhart 2010). In mehreren retrospektiven und Vorher-Nachher-Studien konnte gezeigt werden, dass bei verbesserter Einhaltung der Guidelines auch mit einem verbesserten Outcome der Patienten gerechnet werden konnte (Schwarzkopf et al. 2014; Brunkhorst et al. 2008). Trotzdem war die Compliance bezüglich der Anwendung der Therapieempfehlungen mangelhaft. In einer spanischen multizentrischen Studie bekamen lediglich 18,4 Prozent der Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock innerhalb der ersten Stunde nach Diagnosestellung eine antimikrobielle Therapie (Schwarzkopf et al. 2014). Auch in einer repräsentative Umfrage aus dem Jahr 2008 konnten Brunkhorst et al. hervorbringen, dass auf deutschen Seite 9

16 Intensivstationen die gegenwärtige Sepsistherapie nur sehr mangelhaft in die Praxis umgesetzt wurde. Die Leiter der Intensivstationen empfanden die Einhaltung der Empfehlungen höher als sie jedoch tatsächlich waren (Brunkhorst et al. 2008). Somit hatte sich die MEDUSA-Studie zum Ziel gesetzt, mit einer ausreichend großen und repräsentativen Studie Daten hinsichtlich der Zeit bis zur Antibiose und Fokussanierung bei Sepsispatienten zu sammeln und diese mit einem multimodalen Weiterbildungsprogramm mit Feedback von Performance-Indikatoren und einem Change Management in Zusammenhang zu bringen. Folglich konnte untersucht werden, ob und welche Weiterbildungen auf diesem Gebiet am effektivsten sind und dadurch die Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock reduziert werden kann (Bloos u. Reinhart 2010). Insgesamt dauerte die Studie ca. 5 Jahre, die ersten Daten wurden im Dezember 2010 erhoben, beendet wurde die Studie zum Aufgeteilt wurde sie in 3 Phasen, Observations-, Evaluations- und Implementierungsphase (siehe Kapitel 2.2.) (Bloos u. Reinhart 2010). Mit der Studienteilnahme der anästhesiologischen Intensivstation der Universität Ulm sollte auch hier die Behandlung von Sepsispatienten optimiert und verbessert werden. Für die vorliegende Arbeit wurden Daten zwischen dem und dem erhoben und ausgewertet. Innerhalb der Evaluierungsphase ( ) wiederum befand sich die anästhesiologische Intensivstation des Universitätsklinikums Ulm im untersuchten Zeitraum im Wechsel von der Kontroll- zur Interventionsphase Scoring Systeme in der Intensivmedizin Scoring-Systeme werden heutzutage in allen diagnostischen Bereichen der Medizin eingesetzt. Es sind Punktsummensysteme, anhand derer eine komplexe klinische Situation einfacher dargestellt werden soll (Burchardi u. Larsen 2011). Sie wurden in den achtziger Jahren entwickelt und gelten heute als standardisierte Verfahren, um hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit, der Prognose einer Erkrankung und des Eintretens von Komplikationen eine Aussage machen zu können. Weiterhin werden sie eingesetzt, um Krankheitsschweregrade zu klassifizieren und den Verlauf bei diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen zu beobachten (Junger et al. 2002a). Seit einigen Jahren Seite 10

17 werden die Systeme auch genutzt, um den personellen und apparativen Behandlungsaufwand auf Intensivstationen zu erfassen und um Kosten-Nutzen-Analysen und Qualitätskontrollen evaluieren zu können (Brenck et al. 2008). Der erste intensivmedizinisch relevante Score wurde 1981 am George Washington University Medical Center als Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) Score vorgestellt. Heute liegt der Score in einer zweifach revidierten Form als APACHE III vor, wobei die Version APACHE II am weitesten verbreitet ist und vielfach genutzt wird (Castella et al. 1995). Le Gall et al. präsentierten im Jahre 1983 eine gekürzte Fassung des ursprünglichen APACHE Scores als Simplified Acute Physiology Score (SAPS). Auch dieser wurde über die Jahre überarbeitet und liegt heute in der dritten Version vor (Brunkhorst et al. 2010). Beide der genannten Scores wurden entwickelt, um den Schweregrad einer Erkrankung von Intensivpatienten zu beschreiben. Circa 10 Jahre später, im Jahr 1994, wurde ein neues Scoring System entwickelt. Es basierte darauf, die Schwere eines Organversagens zu beschreiben und wurde unter dem Namen Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score veröffentlicht (Mendonca 1998). In den folgenden Kapiteln werden die einzelnen Scoring-Systeme genauer erläutert SAPS II Score Die Abkürzung SAPS steht für Simplified Acute Physiology Score und beschreibt ein Klassifikationssystem, um eine Maßzahl für den physiologischen Zustand eines Patienten zu erhalten (Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin e.v. 2016). Der SAPS II Score bietet eine zuverlässige Vorhersage über die Krankenhausmortalität eines Patienten, ohne eine Aufnahmediagnose präzisieren zu müssen (Prakash et al. 2006). Zu Beginn (1993) wurde er entwickelt, um eine einmalige Einschätzung des Patienten während einer klinischen Studie zu erlangen. In der Folge wurde er aber auch zur Verlaufsbeurteilung der Krankheitsschwere verwendet (Wikipedia, o. J.). In die Berechnung des SAPS II Scores fließen 17 Variablen in unterschiedlicher Gewichtung ein (am weitesten von der Norm abweichenden Parameter): Alter (Jahre), Herzfrequenz (1/min), Blutdruck (systol. mmhg), Temperatur ( C), PaO2/FiO2 (nur bei Beatmung oder pulmonalem Katheter), Harnstoff (mg/dl) oder Harnstoff-Stickstoff (mg/dl), Leukozyten (10 3 /mm 3 ), Kalium (mmol/l), Natrium (mmol/l), Serum Bicarbonat (meq/l), Seite 11

18 Bilirubin (mg/dl), Glasgow Coma Scale (vor Sedierung), Aufnahmestatus (geplant chirurgisch, nicht geplant chirurgisch, medizinisch) und chronisches Leiden (metastasierendes Karzinom, hämatologisches Malignom, Aids, keine) (Le Gall et al. 1993). Es werden jeweils zwischen 0 und 26 Punkten vergeben, was in der Summe einen Punktewert zwischen 0 und 163 ergibt. Nach Berechnung durch eine spezielle Formel lässt sich die Krankenhaussterblichkeit abschätzen (Reinartz 2008) SAPS II vorhergesagte Mortalität und Standardized Mortality Ratio (SMR) Unter Verwendung eines Modells der logistischen Regression kann der ursprüngliche SAPS II Score in eine SAPS II-vorhergesagte Mortalität umgewandelt werden. So kann für den Patienten die Wahrscheinlichkeit, zu versterben, berechnet werden. Folgende Formel ist dafür nötig (Le Gall et al. 1993): Logit (a) = (SAPS II) log(saps II + 1) Um nun auf die Wahrscheinlichkeit (=Probability P of Hospital Mortality) schließen zu können, muss das obige Ergebnis in die aufgeführte Gleichung eingesetzt werden (Le Gall et al. 2005): P = exp(logit)/(1+exp [logit]) Außerdem können diese Modelle verwendet werden, um die Leistungsfähigkeit von Intensivstationen zu bewerten. Wird ein Quotient aus der Krankenhausmortalität (tatsächliche Anzahl der Verstorbenen) zur mittleren SAPS II-vorhergesagten Mortalität (erwartete Anzahl der Verstorbenen) gebildet, ergibt sich die Standardized Mortality Ratio (SMR). Dadurch erhält man standardisierte Werte, die beispielsweise den Vergleich zu anderen Studien erleichtern. Bei einer SMR kleiner 1 ist die Letalität kleiner als erwartet, bei einer SMR größer 1 ist es umgekehrt (Junger et al. 2002b) SAPS 3 Score Der Simplified Acute Physiology Score 3 (SAPS 3) wurde aus dem SAPS II weiterentwickelt und löste ihn im Jahre 2007 ab (Poole et al. 2012). Er hat ebenfalls die Aufgabe, den Seite 12

19 Schweregrad einer Erkrankung einzuschätzen und eine Überlebensvorhersage zu treffen (Moreno et al. 2005). In der folgenden Tabelle sind die einzelnen Variablen in drei Gruppen eingeteilt. Die jeweilige Gewichtung der einzelnen Punkte ist dabei nicht berücksichtigt worden. Tabelle 1: Parameter des SAPS (Simplified Acute Physiology) 3 Scores Subscore Box 1: Patientencharakteristika vor Intensiv-Aufnahme Box 2: Umstände der Intensiv- Aufnahme Box 3: Physiologische Parameter +/ 1 h vor Intensiv-Aufnahme (Moreno et al. 2005) Inhalt / Variablen Alter (Jahre) Komorbiditäten (chronische Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, etc.) Vortherapien (Chemo- oder Strahlentherapie) Tage und Lokalisation im Krankenhaus vor ITS-Aufnahme Therapie vor ITS-Aufnahme (vasoaktive Medikamente) geplant oder ungeplant Aufnahmegrund (z.b. Herzrhythmusstörungen, Leberversagen, septischer, anaphylaktischer, hypovolämischer Schock, schwere Pankreatitis, etc.) chirurgischer Status bei ITS-Aufnahme (keine OP, geplante OP, Not- OP) Anatomische Lokalisation (z.b. Herz, Thoraxtrauma, Leber- oder Nierentransplantation, etc.) akute Infektion bei ITS-Aufnahme (nosokomial, respiratorisch) Glasgow Coma Scale Bilirubin (mg/dl oder μmol/l) Temperatur ( C) Kreatinin (mg/dl oder μmol/l) Herzfrequenz (1/min) Leukozyten (G/l) ph-wert Thrombozyten (G/l) Blutdruck systolisch (mmhg) Oxygenierung (mit Beatmung: PaO 2/FiO 2; ohne Beatmung PaO 2) APACHE II Score Der Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) Score beinhaltet eine Klassifizierung von Patientengruppen auf der Basis eines Verletzungs- bzw. Krankheitsgrades. Er wird für Patienten von Intensivstationen verwendet (Wikipedia 2016). Seite 13

20 Die Patienten werden anhand ähnlicher Erkrankungen in Gruppen eingeteilt und es kann damit eine Aussage über den Schweregrad der Erkrankung bzw. auch über die Krankenhausmortalität getroffen werden (Brenck et al. 2008). Der APACHE II Score setzt sich aus drei Elementen zusammen: - Acute Physiology Score (Temperatur [ C], art. Mitteldruck [mmhg], Herzfrequenz [1/min], Atemfrequenz [1/min], Oxygenierung [mmhg], ph-wert arteriell, Natrium [mmol/l], Kalium [mmol/l], Kreatinin [mg/dl], Hämatokrit [%], Leukozyten [total/mm 3 ], Glasgow Coma Scale) - Age Points (unterteilt in 5 Gruppen) - Chronic Health Points (operativer Status + Organinsuffizienzen/ immunsupprimierter Status) Für die physiologischen Parameter werden die jeweils am weitesten von der Norm abweichenden Werte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung verwendet. Es können Punktewerte zwischen 0 und 71 erreicht werden (Wikipedia 2016) SOFA Score Während APACHE und SAPS Score auf die Abschätzung der Mortalität von Patienten abzielen, wurde mit dem Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) Score 1994 eine Möglichkeit entwickelt, den Grad bzw. die Morbidität bei Organdysfunktionen quantitativ und so objektiv wie möglich zu beschreiben (Vincent et al. 1996). Ursprünglich war er für die Einstufung von septischen Patienten gedacht, fand aber auch einen Nutzen bei anderen Krankheitsbildern. Somit hat man ihn später zu dem heute geläufigen Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score umbenannt. Er ist relativ einfach zu erheben und wird als Verlaufsscore genutzt, und den Grad der Dysfunktion einzelner Organsysteme täglich neu zu bewerten (Brenck et al. 2008). In seine Berechnung fließen sechs Organsysteme zu je gleichen Teilen ein, je nach Schweregrad der Organdysfunktion können 0 (normale Funktion) bis 4 (deutlich eingeschränkte Funktion) Punkte vergeben werden (Vincent et al. 1996): Seite 14

21 Tabelle 2: Aufbau des SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) Scores Organsystem Respiration PaO 2/FiO 2 (mmhg) Gerinnung Thrombozyten (10 3 /mm 3 ) Leber Bilirubin (mg/dl oder μmol/l) < 400 < 300 < 200 < 100 < 150 < 100 < 50 < > 204 Herz-Kreislauf Hypotension (mmhg) MAD < 70 mmhg Dopamin 5 Dobutamin (jede Dosis) Dopamin > 5 Adrenalin 0,1 Noradrenalin 0,1 Dopamin > 15 Adrenalin > 0,1 Noradrenalin > 0,1 ZNS Glasgow Coma Scale <6 Niere Kreatinin (μmol/l oder mg/dl) bzw. Urinmenge (ml/d) bzw. < 500 ml/d > 440 bzw. < 200 ml/d (Vincent et al. 1996) Anzahl der Organdysfunktionen Um weitere Aussagen über den Zusammenhang zwischen Organdysfunktionen und der Mortalität machen zu können, kann zusätzlich zum SOFA Score die Anzahl der Organdysfunktionen bestimmt werden. Durch die im SOFA Score bestimmten Organsysteme (Respiration, Gerinnung, Leber, Herz-Kreislauf, ZNS und Niere) lassen sich Punkte zwischen 0 (keine Organdysfunktion) und 6 (alle Organsysteme betroffen) erreichen Krankenhausstrukturdaten Das Universitätsklinikum Ulm ist mit einem Alter von 34 Jahren das jüngste Universitätsklinikum Baden- Württembergs. Es umfasst 25 Kliniken und 13 Institute und gilt als Maximalversorgungsklinikum für die Regionen Ostwürttemberg, Donau/Iller und Bodensee-Oberschwaben. Zusätzlich hat es die Funktion eines städtischen Krankenhauses Seite 15

22 (Universitätsklinikum Ulm 2013). Im Klinikvorstand befindet sich Prof. Dr. Udo X. Kaisers als leitender ärztlicher Direktor (Universitätsklinikum Ulm 2015a). Am Universitätsklinikum Ulm werden jährlich stationäre und pro Quartal ambulante Patienten behandelt (Universitätsklinikum Ulm 2015b). Zu den Intensivstationen des Universitätsklinikums gehören die chirurgische Wachstation (IMC) und die anästhesiologische Intensivstation (ITS). Die ITS verfügt über 16 Betten mit einer jährlichen Behandlungsanzahl von 800 Patienten. Alle 51 in die Studie eingeschlossenen Patienten befanden sich dabei auf der ITS in chirurgischer Behandlung. Die Unterteilung in Fachbereiche gliedert sich in Viszeralchirurgie, Traumatologie, Gefäßchirurgie und Neurochirurgie (Universitätsklinikum Ulm 2015c) Hypothese Die Hypothese der vorliegenden Arbeit lautet, dass Patienten, die in kürzerer Zeit eine antimikrobielle Therapie bzw. eine Fokussanierung erhalten, ein besseres Outcome haben, als Patienten mit längerem zeitlichen Intervall. Weiterhin und als Schwerpunkt dieser Arbeit sollen die Scores auf ihre Aussagekraft überprüft werden. Verglichen werden die Interventions- mit der Kontrollgruppenphase, sowie die Diagnosen schwere Sepsis und septischer Schock mit der Hypothese, dass die Patienten bei zunehmendem Score ein höheres Mortalitätsrisiko aufweisen. Zu klären gilt es auch, welchen Einfluss Faktoren wie Alter, BMI und Geschlecht auf das Outcome der Patienten haben Ziel der Arbeit Während der Datenerhebung ( bis ) befand sich die anästhesiologische Intensivstation Ulm vom bis zum in der Kontrollgruppe, danach ab dem bis zum in der Interventionsgruppe. Folgende Fragen gilt es für diesen Zeitraum zu klären: 1. Wie ist die Verteilung auf der anästhesiologischen Intensivstation von: - allgemeinen Patientencharakteristika Seite 16

23 - Gesamtüberleben 2. Hängt das Outcome der Patienten ab von: - Zeitintervall bis zur antimikrobiellen Therapie - Zeitintervall bis zur Sanierung des Fokus 3. Welche Aussagekraft haben folgende Einflüsse: - SAPS II - SAPS 3 - APACHE II - SOFA und Anzahl der Organdysfunktionen 4. Gibt es Unterschiede in den Gruppen Kontroll- und Interventionsgruppe bezüglich: - Zeitintervalle bis Antibiose und Fokussanierung - SAPS II - SAPS 3 - APACHE II - SOFA und Anzahl der Organdysfunktionen 5. Gibt es Unterschiede in den Gruppen schwere Sepsis und septischer Schock bezüglich: - Zeitintervalle bis Antibiose und Fokussanierung - SAPS II - SAPS 3 - APACHE II - SOFA und Anzahl der Organdysfunktionen 6. Gibt es Parallelen oder Unterschiede in den Ergebnissen der anästhesiologischen Intensivstation Ulm im Vergleich zu: - Patienten an anderen Unikliniken in ganz Deutschland - Patienten an Nicht-Unikliniken in ganz Deutschland Seite 17

24 2. Material und Methoden 2.1.Studiendesign Hinter der deutschlandweiten Studie mit dem Titel MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics- Clinical Trials ID NCT ) verbirgt sich eine multizentrische, prospektive, longitudinale und epidemiologische Observationsstudie. Geleitet wurde diese von Dr. med. Frank Bloos und Prof. Dr. med. K. Reinhart aus der Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie der Universitätsklinik Jena. Insgesamt haben 44 Kliniken in Deutschland daran teilgenommen. Zwar war die Teilnahme an dieser Cluster-randomisierten Studie freiwillig, eingeschlossen werden konnten jedoch nur Häuser, an denen eine Akutversorgung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock möglich war. Außerdem war die Bereitschaft, an einem Implementierungsprozess mitzuwirken, eine weitere Voraussetzung für die Teilnahme. Primäres Ziel der Studie war die Untersuchung, ob sich die Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock durch ein multimodales Weiterbildungsprogramm bezüglich einer frühen adäquaten antimikrobiellen Therapie verringern lässt. Sekundäre Studienziele waren, die Zeiten bis zu Maßnahmen wie Herdsanierung oder Antibiose zu verkürzen, Liegezeiten zu betrachten und die Nachhaltigkeit der verbessernden Maßnahmen zu untersuchen. Zudem sollten die effektivsten Maßnahmen zur Implementierung von Therapieempfehlungen herausgearbeitet werden. Als primärer Studienendpunkt wurde die 28-Tage-Letalität festgelegt. Bei den sekundären Endpunkten handelte es sich um die Dauer bis zur antimikrobiellen Therapie bzw. herdsanierenden Maßnahmen, Häufigkeit abgenommener Blutkulturen sowie um die ITSund Krankenhausliegedauer und sterblichkeit (Bloos u. Reinhart 2010) Studienphasen Die Studiendaten wurden in einem Zeitraum von 5 Jahren erfasst. Die Zeitabschnitte wurden eingeteilt in Observationsphase, Evaluierungsphase und Implementierungsphase. Seite 18

25 Während der Observationsphase wurde über einen Zeitraum von 5 Monaten lediglich die Ausgangssituation der jeweiligen Klinik erfasst ohne die Durchführung einer Intervention, um genügend Daten für die weitere Planung der Studie zu gewinnen. Innerhalb der Evaluierungsphase ( ) wurde zufällig zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe differenziert. Das Zentrum der anästhesiologischen Intensivstation Ulm befand sich in der Kontrollgruppe, was bedeutete, dass hier in Form von Frontalveranstaltungen ein konventionelles Weiterbildungsprogramm ohne jegliches Feedback und Auswertungen durchgeführt wurde. In der Interventionsgruppe hingegen erhielten die Kliniken regelmäßiges Feedback durch Change Teams und vielseitige Weiterbildungen in Form von multimodalen Programmen train-the-trainer. In der letzten Phase, der Implementierungsphase ( ), erhielten die Kontrollgruppen nun auch ein optimiertes multimodales Weiterbildungsprogramm. Die Interventionsgruppen sollten ohne weitere externe Unterstützung, d.h. kein Feedback und keine Fortbildungen mehr, die Nachhaltigkeit ihrer Maßnahmen überprüfen. Während dieser Phase befand sich das Ulmer Zentrum in der Interventionsgruppe (Bloos u. Reinhart 2010). In Abbildung 1 ist das genaue Schema des Studienverlaufs dargestellt. Seite 19

26 Abbildung 1: MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics)- Zeitabschnitte der Studienphasen; Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos (Bloos u. Reinhart 2010) Seite 20

27 2.3. Durchführung Patienteninformation und einwilligung Die Studie wurde von den Ethikkomissionen in Jena und Ulm überprüft und genehmigt (Aktenzeichen 295/10). Alle registrierten Patienten wurden durch eine Study-Subject-ID anonymisiert. Da es sich bei dieser wissenschaftlichen Studie um eine reine Observationsstudie ohne jegliche Intervention handelte, konnte auf eine informierte Zustimmung durch den Patienten verzichtet werden Ein- und Ausschlusskriterien Der Zeitraum für den Einschluss aller erwachsenen Patienten am Uniklinikum Ulm erstreckte sich vom bis zum Die Patienten mussten sich in einer der folgenden Einrichtungen befinden: Prähospital Notaufnahme Operationssaal Normalstation Intensivstation Außerdem musste der Verdacht auf eine Sepsis mit neu aufgetretener Organdysfunktion bestehen. Zu den sepsisbedingten Organdysfunktionen gehören (INSEP-Studie 2013): Thrombozytopenie (Thrombozyten /μl oder Thromozytenabfall >30% in 24 h ohne Blutverlust als Ursache) Arterielle Hypoxämie (pao2 <10kPa (75mmHg) unter Raumluft, PaO2/FiO2 33kPa (250mmHg) oder manifeste pulmonale oder kardiale Erkrankung als Ursache) Renale Dysfunktion (Urinausscheidung 0,5 ml/kg/h über mindestens 1 Stunde trotz adäquater Volumensubstitution und/oder Serumkreatininanstieg 2x über den Referenzbereich) Akute Enzephalopathie (Unruhe, Desorientiertheit, reduzierte Vigilanz, Delir ohne Beeinflussung durch Psychotropika) Arterielle Hypotension (systolischer Blutdruck arteriell 90 mmhg oder mittlerer arteriellen Blutdruck 70 mmhg über mindestens 1 Stunde trotz ausreichender Volumenzufuhr bei Ausschluss anderer Ursachen) Seite 21

28 Metabolische Azidose (Basendefizit 5,0 meq/l oder eine Plasma-Laktat- Konzentration 1,5x oberhalb des Referenzbereichs). Bei Vorliegen eines der folgenden Kriterien zum Zeitpunkt der ersten Organdysfunktion musste der Patient von der Studie ausgeschlossen werden (Bloos u. Reinhart 2010): Beginn der spezifischen Sepsistherapie außerhalb der Studieneinrichtung Vorenthaltung einer erforderlichen Behandlung aufgrund einer Therapiebeschränkung oder einstellung zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses Nach Diagnose der Sepsis keine Weiterbehandlung auf Intensivstation oder Intermediate Care Station Datenerfassung Anhand der medizinischen Dokumentation der Patientendaten (Kurve) konnte retrospektiv der Zeitpunkt des Beginns der schweren Sepsis oder des septischen Schocks definiert werden. Nach Überprüfung der Ein- bzw. Ausschlusskriterien konnte der Patient in die Studie aufgenommen werden. Alle erhobenen Patientendaten wurden mittels eines einheitlichen CRF (Case Report Form) festgehalten. Es gab zwei unterschiedliche Versionen des CRFs. Die Version der Kontrollphase (Version vom ) wurde für die anschließende Interventionsphase überarbeitet und vereinfacht (Version vom ). Die zweite Version ist im Anhang aufgeführt (Abbildungen 24-27). Anschließend wurden die Daten des CRFs elektronisch in die Online-Plattform OpenClinica übertragen und in spezielle Masken eingegeben. Nach einer Kontrolle über die Richtigkeit der Daten durch das MEDUSA-Team aus Jena konnten die Daten anschließend per RDE (Remote Data Entry- elektronische Dateneingabe) erfasst, als elektronischer CRF gespeichert und in die Studienbank der Studienzentrale im Koordinierungszentrum für klinische Studien Leipzig (KKSL) übernommen werden. Alle Daten wurden durch anonymisierte Patienten-IDs verschlüsselt. Der CRF wurde vom Center for Sepsis Control and Care (CSCC) erstellt und gliedert sich in folgende Abschnitte: Demographische Daten Daten zur Sepsisdiagnose und behandlung Seite 22

29 Adäquatheit der primären antibiotischen Therapie Outcome Follow-Up Zu den demographischen Daten, die im Abschnitt 1.1 Allgemeine Patientendaten erhoben werden, gehören Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht. Außerdem werden in diesem Abschnitt die Zeitpunkte der Krankenhausaufnahme, sowie ITS-Aufnahme und Art der ITS- Aufnahme (chirurgisch geplant, chirurgisch ungeplant, Trauma, medizinisch und andere) notiert. Im folgenden Abschnitt 1.2 Sepsis wird zum einen das Datum und der genaue Zeitpunkt sowie der Ort (Notaufnahme, ITS, OP, Normalstation, Notarzt, IMC) erfasst, an dem die erste sepsisbedingte Organdysfunktion des erste Mal dokumentiert wurde. Zum anderen wird hier auch der Ursprung der Infektion (ambulant erworben, nosokomial Normalstation, nosokomial ITS/IMC, nosokomial Pflegeheim) mit dem Fokus der Infektion festgehalten. Zwischen folgenden Fokussen kann differenziert werden: Pneumonie, Atemwege (sonstige), gastrointestinal, kardiovaskulär, intraabdominell, urogenital, Knochen/Weichteile, ZNS, primäre Bakteriämie, Katheterinfektion, thorakal, Wundinfektion, andere und unbekannt. Im dritten Abschnitt 1.3. neue sepsisbedingte Organdysfunktion innerhalb der ersten 12 Stunden werden die betroffenen Organsysteme mit einer möglichen Ja- oder Nein-Option datiert. Hierzu gehören Vigilanzstörung, Oxygenierungsstörung, Hypotonie, Vasopressor, Inotropika, Oligurie, akutes Nierenversagen (ohne Dialyse, mit Dialyse, nein), Thrombozytopenie und metabolische Azidose. 1.4 Ausschlusskriterien zum Zeitpunkt der ersten sepsisbedingten Organdysfunktion beinhaltet wiederum die Auswahl zwischen Ja und Nein. Nur bei Verneinung aller 3 Fragen bezüglich der unter Abschnitt erläuterten Ausschlusskriterien, wird der Patient in die Studie aufgenommen und der Bogen fortgeführt. 1.5 Klinische Daten innerhalb der ersten 24 Stunden (am weitesten von der Norm abweichend): hier werden SAPS II-Score (in Kapitel erläutert), Glasgow Coma Scale (eine Skala zwischen 3-15 Punkten zur Beurteilung des Schweregrades einer Bewusstseinseintrübung (Herold 2012), siehe Abbildung 28 im Anhang) ohne, bzw. vor Sedierung, der Oxygenierungsindex PaO2/FiO2 in mmhg oder kpa, die Körpertemperatur ( C) sowie die Herzfrequenz (1/min) ermittelt. Beim Punkt Atmung kann zwischen normaler Atmung, Tachypnoe (AF 20/min) und Beatmung/CPAP differenziert werden. Die letzten beiden Punkte in diesem Abschnitt umfassen Kreislauf (MAP 70 mmhg ohne Seite 23

30 Katecholamine, MAP <70 mmhg ohne Katecholamine, Dopamin [ 5 μg/kg/min] oder Dobutamin, Dopamin [>5 μg/kg/min] oder Epinephrin [ 0,1 μg/kg/min] oder Norepinephrin [ 0,1 μg/kg/min], Dopamin [>15 μg/kg/min] oder Epinephrin [>0,1 μg/kg/min] oder Norepinephrin [>0,1 μg/kg/min]) und Diurese (ml/24h). Nun schließt sich der nächste Abschnitt 2.1 Laborwerte innerhalb der ersten 24 Stunden an. Hier werden die am weitesten von der Norm abweichenden laborchemischen Parameter (Kreatinin [μmol/l oder mg/dl], Bilirubin [μmol/l oder mg/dl], Thrombozyten [G/l oder 1/nl oder 1000/μl oder 1/μl], Leukozyten [G/l oder 1/nl oder 1000/μl oder 1/μl], CRP [mg/l oder mg/dl oder μmol/l], Procalcitonin [ng/ml], Laktat [mmol/l oder mg/dl], ph-wert, Basendefizit [mmol/l]) notiert. Das Procalcitonin wurde am Uniklinikum Ulm nicht bestimmt. Der Abschnitt 2.2 Beginn neue antimikrobielle Therapie beinhaltet das genaue Datum mit Uhrzeit der ersten Gabe einer antibiotischen Therapie. Hierfür werden Antibiosen von bis zu maximal 24 Stunden vor dem Beginn der aktuellen Sepsisperiode vermerkt, was dann Negativzeiten von bis zu -24 Stunden miteinschließt. Außerdem wird in diesem Abschnitt der Schlüssel für die jeweilige Antibiose dokumentiert (siehe dazu Abbildung 30 im Anhang). Ist die Antibiose schon über 24 Stunden vor der ersten sepsisbedingten Organdysfunktion begonnen und nicht umgestellt worden, wird dies unter 2.3 vorbestehende Antibiotikatherapie vermerkt. Es wird zwischen infektbezogenen und prophylaktischen Antibiotikagaben unterschieden. Perioperative Einmalgaben werden nicht berücksichtigt. Dauer der Gabe in Tagen und der Schlüssel werden notiert. 2.4 Blutkulturen und Fokussanierung zielt zum einen auf die Abnahme von Blutkulturen (vor oder nach Antibiose oder keine) mit der Anzahl der Sets ab. Es werden nur die Blutkulturen beachtet, die entweder vor der Diagnosestellung bei einer vermuteten Infektion/Sepsis, oder innerhalb von 24 Stunden nach Diagnosestellung abgenommen wurden. 1 Set Blutkulturen besteht aus einer aeroben und einer anaeroben Probe. Zum anderen rückt hier der Punkt der Durchführung einer Fokussanierung (chirurgisch, interventionell, Fremdkörpersanierung oder keine) mit Datum und Uhrzeit und dem Erfolg der jeweiligen Sanierung in den Mittelpunkt. Interventionelle Sanierungen sind beispielsweise eine sonographisch gesteuerte Abszesspunktion. Im Kapitel 3.1 wird Tag 5-Allgemeines nach Beginn der aktuellen Sepsisperiode näher beleuchtet. Die wichtige Frage, ob sich der Sepsisverdacht bestätigt hat, ist zu beantworten. Seite 24

31 Falls dies nicht zu bejahen ist, gibt es die Möglichkeit zu klären, ob andere Ursachen für die bestehenden Organdysfunktionen verantwortlich sind. Zur Einfachauswahl ist geboten: kardiogener Schock, hämorrhagischer Schock, sonstiger Volumenmangel, sonstige Ursachen oder unbekannt. Außerdem ist hier festzuhalten, wie die Infektion gesichert wurde: Klinisch oder mikrobiologisch gesichert oder besteht nur Verdacht auf eine Infektion. Die Werte Laktat [mmol/l oder mg/dl] am Tag 2, sowie Procalcitonin [ng/ml] an den Tagen 3, 4 und 5 werden, falls vorhanden, noch dokumentiert. Im nächsten Teilabschnitt 3.2 wird nun das Ergebnis der Blutkultur abgefragt. Vorliegen kann eine positive Blutkultur (mindestens eine mit einem pathogenen Keim, der behandlungsbedürftig ist, oder zwei mit demselben Hautkeim an unterschiedlichen Punktionsorten/Zeiten), eine positive Verunreinigung (Hautkeim konnte einmalig nachgewiesen werden) oder ein negatives Ergebnis. Zudem wird der nachgewiesene Erreger als Schlüssel (siehe dazu Abbildung 31 und 32 im Anhang) und die Sensibilität des Erregers auf die aktuelle Antibiose dokumentiert. Dieselben Angaben werden auch für Abschnitt 3.3 Ergebnis der Mikrobiologie vom primären Infektionsort, wie beispielsweise eine BAL bei Pneumonie oder eine Urinkultur bei Harnwegsinfektionen, benötigt. Es kann wieder unterschieden werden zwischen positivem Pathogennachweis (in Bezug auf die Klinik als Auslöser denkbar), positiver Verunreinigung (Nachweis von Erregern der Standardflora oder Kolonisation oder Pathogene, die nicht für die aktuelle Klinik relevant erscheinen), keinem Ergebnis oder nicht abgenommener Mikrobiologie. In Abschnitt 3.4 Therapieänderungen innerhalb der ersten 5 Tage kann die Frage nach einer Therapieänderung mit Ja oder Nein beantwortet werden. Bei einem Ja wird zwischen einer Erweiterung und einer Deeskalation differenziert. Im nächsten Schritt müssen Datum, Uhrzeit, der Grund für die Erweiterung/Deeskalation und das bei einer Erweiterung eingesetzte Antibiotikum mit Schlüssel angegeben werden. Unter 3.5 wird der Verlauf dokumentiert. Zum einen wird hier die Dialysepflicht (ja, nein oder vorbestehend) innerhalb der ersten 14 Tage während des ITS-Aufenthalts vermerkt. Der andere wichtige Punkt ist die Beendigung der Antibiotikatherapie mit Datum. Hier gilt es, das Datum einzutragen, an dem zum ersten Mal ein antibiotikafreies Intervall über 24 h auftritt. Verlässt der Patient vorzeitig die ITS, wird das Verlegungsdatum als Beendigungsdatum eingetragen. Tag 28 wird im Abschnitt 3.6 dokumentiert. Hier wird das Überleben bzw. Versterben mit Datum eingetragen. Seite 25

32 Die letzten beiden Kapitel 3.7. ITS-Entlassung und 3.8 Krankenhaus-Entlassung erfragen jeweils auch den Status überlebt/verstorben mit dem jeweiligen Datum der Entlassung (Bloos, F. & Reinhardt, K., 2010) Erhebung der Scores Zusätzlich zum Ausfüllen des CRF-Bogens wurden verschiedenste, für die Berechnung der Scores notwendige Parameter in das Patientendatenmanagementsystem der anästhesiologischen Intensivstation eingetragen. Mit Hilfe dieser computerbasierten Datenerfassung (die Definitionen der Originalpublikationen wurden programmiert) konnten die einzelnen Scores (SAPS II, SAPS 3, APACHE II und SOFA) errechnet werden. Hierzu wurden die am weitesten von der Norm abweichenden Werte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung aus der Patientenkurve entnommen. Anhand der SAPS II Werte konnte auf die SAPS II-vorhergesagte Mortalität geschlossen werden. Die Ergebnisse hierzu wurden uns freundlicherweise von der Universität Jena zur Verfügung gestellt. In einem weiteren Schritt konnte durch die Bildung des Quotienten aus tatsächlicher Mortalität zu SAPS II-vorhergesagter Mortalität die Standardized Mortality Ratio (SMR) berechnet werden. Um weitere Aussagen über den Zusammenhang zwischen Organdysfunktionen und der Mortalität machen zu können, wurde zusätzlich zum SOFA Score die Anzahl der Organdysfunktionen bestimmt Statistische Analyse Die Daten wurden mit Hilfe von Microsoft Excel für Mac 2011 Version und IBM SPSS Statistics Version 21 elektronisch erfasst und statistisch ausgewertet. Die kontinuierlichen Variablen wurden als Mediane mit Minimum und Maximum, sowie dem Interquartilsabstand (1. und 3. Quartil) angegeben. Für die kategorialen Variablen wurden jeweils die absolute und die relative Häufigkeit dokumentiert. Zur Berechnung der statistischen Signifikanz kamen folgende Testverfahren zum Einsatz: Seite 26

33 Um Vergleiche in den Überlebenszeiten der einzelnen Gruppen darstellen zu können, wurde eine COX-Regression angewandt. Für unabhängige Stichproben wurde der Mann-Whitney- U-Test verwendet. Häufigkeitsverteilungen bei kategorialen Variablen wurden mit dem Chi- Quadrat-Test verglichen. Bei einem p-wert <0,05 konnte von einer statistischen Signifikanz ausgegangen werden. Im Folgenden wurde das Versterben mit der Krankenhaussterblichkeit gleichgesetzt. Seite 27

34 3. Ergebnisse 3.1. Auswertung der anästhesiologischen Intensivstation Im Zeitraum zwischen dem und dem konnten auf der anästhesiologischen Intensivstation der Universitätsklinik Ulm n=51 Patienten in die Studie eingeschlossen werden, die alle oben genannten Kriterien erfüllten. Ein Überblick über das Patientenkollektiv: an der Studie waren n=21 Frauen (41,2%) und n=30 Männer (58,8%) beteiligt. Mit einem p-wert von 0,789 ließ sich jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied im Überleben der beiden Gruppen darstellen. Das Alter der Patienten lag im Median bei 67 Jahren (min/max: Jahre). Bezüglich des BMIs, der im Median bei 27,5 lag, ließ sich mit einem p-wert von 0,204 keine statistische Signifikanz zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen nachweisen. Tabelle 3 schafft einen genaueren Überblick über die genannten Patientencharakteristika. Tabelle 3: Charakteristika des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/septischem Schock bezogen auf das Überleben (Universitätsmedizin Ulm, ) Die kategoriellen Variablen sind als absolute und relative Häufigkeiten dargestellt. Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. n= Fallzahl Überlebende (n=43) Verstorbene (n=8) Gesamt (n=51) p-wert Geschlecht männlich weiblich 24(55,8%) 19(44,2%) 6(75%) 2(25%) 30(58,8%) 21(41,2%) 0,789 Alter (Jahre) 66 (27-88) 70(52-87) 67 (27-88) 0,283 Body-Mass- Index (kg/m 2 ) 28 (16-50) 26 (21-50) 27,5 (16-50) 0,204 Seite 28

35 Des Weiteren stellt Abbildung 2 das Gesamtüberleben des Patientenkollektivs dar. Von n=51 Patienten haben n=43 (84%) überlebt, n=8 (16%) sind im Rahmen der Erkrankung verstorben. Gesamtüberleben 16% Überlebt (43 Patienten) Verstorben (8 Patienten) 84% Abbildung 2: Prozentuale Darstellung der Überlebenden/Verstorbenen des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) 3.2 Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben Zeit bis zur Antibiose Im Median lag die Zeit bis zum Beginn einer antimikrobiellen Therapie bei 4,0h (IQR: 0,75-7,5h) innerhalb der gesamten Gruppe, ohne einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. Seite 29

36 Anzahl der Patienten Tabelle 4: Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie bezogen auf das Überleben bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. h= Stunden; n= Fallzahl Überlebende (n=43) Verstorbene (n=8) Gesamt (n=51) p-wert Zeit bis Antibiose in h (-56,5;131,0) 4,0 [0,75-7,5] (0,0;14,75) 3,95 [0,525-10,875] (-56,5;131,0) 4,0 [0,75-7,5] 0,492 Abbildung 3 veranschaulicht das Überleben der Patienten in Abhängigkeit von den unterschiedlichen Antibiose-Zeitintervallen. Ein linearer Zusammenhang zwischen Letalität und Zeit bis zur Antibiose ließ sich nicht erkennen. Letalität in Abhängigkeit von der Zeit bis zur Antibiose überlebt verstorben Zeit bis zur Antibiose in h Abbildung 3: Anzahl der Verstorbenen/Überlebenden mit schwerer Sepsis/septischem Schock in absoluten Zahlen unterteilt nach der Zeit bis zur Antibiose (Universitätsmedizin Ulm, ). h= Stunden N=34 Patienten erhielten ihre Antibiose innerhalb von 6 Stunden, davon starben n=4. Nach Ablauf der ersten 6 Stunden erhielten n=17 Patienten ihre Antibiose, davon wiederum Seite 30

37 Letalität in % starben n=4. Beim Vergleich des Letalitätsrisikos der beiden Gruppen, ergibt sich folgende Abbildung. Eine Zunahme des Letalitätsrisikos ist erkennbar. Letalitätsrisiko (%) in Abhängigkeit von der Zeit bis zur Antibiose >6 Zeit bis Antibiose in h Abbildung 4: Darstellung des Letalitätsrisikos des Gesamtkollektivs mit schwerer Sepsis/septischem Schock in Abhängigkeit von der Zeit bis zur Antibiose, unterteilt in 2 Gruppen ( 6 h / >6 h) (Universitätsmedizin Ulm, ). h= Stunden Zeit bis zur chirurgischen Fokussanierung Genau dasselbe Modell ließ sich in Bezug auf die Zeit bis zur Fokussanierung erstellen. Bei der Miteinbeziehung aller Patienten erhielt man eine mediane Zeit von 0,375h (IQR: 0,0-15,4h) bis zur Sanierung des Fokus, ohne einen signifikanten Unterschied zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. Tabelle 5: Zeit bis zur Fokussanierung bezogen auf das Überleben bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. h= Stunden; n= Fallzahl Überlebende (n=28) Verstorbene (n=6) Gesamt (n=34) p-wert Zeit bis Fokussanierung in h (-49,1;85,2) 0,375 [0,0-14,1125] (-7,0;60,2) 4,85 [-5, ,0875] (-49,1;85,2) 0,375 [0,0-15,4125] 0,376 Seite 31

38 Anzahl der Patienten Wenn man die Zeit bis zur Fokussanierung einteilt in keine Fokussanierung, 6 Stunden und >6 Stunden bis zur erstmaligen Fokussanierung und diese mit der Anzahl der Überlebenden und der Verstorbenen in Zusammenhang bringt, erhält man folgende Abbildung 5. Es ließ sich ein Anstieg der Letalität in Bezug auf die Zeit bis zur Fokussanierung erkennen. 25 Letalität in Abhängigkeit von der Zeit bis zur Fokussanierung überlebt verstorben 5 0 Keine Fokussanierung 6 >6 Zeit bis zur Fokussanierung in h Abbildung 5: Anzahl der Verstorbenen/Überlebenden mit schwerer Sepsis/septischem Schock in absoluten Zahlen unterteilt nach der Zeit bis zur Fokussanierung (Universitätsmedizin Ulm, ). h= Stunden Betrachtete man das Letalitätsrisiko in Abhängigkeit von der Zeit, bis der Fokus saniert wurde, ergab sich bei n=23 Patienten mit einer Fokuszeit 6 Stunden ein Letalitätsrisiko von 13% (3 Patienten sind in dieser Gruppe verstorben). Dahingegen lag das Letalitätsrisiko bei 27% in der Gruppe mit einer Fokuszeit >6 Stunden. In dieser Gruppe befanden sich n=11 Patienten, davon verstarben n=3. Graphisch dargestellt ist dieser Zusammenhang in der Abbildung 6. Seite 32

39 Letaliät in % Letalitätsrisiko (%) in Abhängigkeit von der Zeit bis zur Fokussanierung Abbildung 6: Darstellung des Letalitätsrisikos des Gesamtkollektivs mit schwerer Sepsis/septischem Schock in Abhängigkeit von der Zeit bis zur Fokussanierung, unterteilt in 2 Gruppen ( 6h / >6h) (Universitätsmedizin Ulm, ). h= Stunden 27 6 >6 Zeit bis Fokussanierung in h Ergebnisse der Scores und Anzahl der Organdysfunktionen In den nun folgenden Abbildungen/Tabellen wurden die Scores SAPS II, SAPS 3 und APACHE II dargestellt. Der SAPS II lag im Median beim gesamten Patientenkollektiv bei 35 (IQR: 31-48), ein p-wert von 0,718 ließ keine statistische Signifikanz zwischen den Gruppen der Überlebenden und der Verstorbenen nachweisen. Ein Median von 68 (IQR: 61-82) konnte für den SAPS 3 berechnet werden, auch hier ergab sich keine statistische Signifikanz zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. Für den APACHE II wurde ein Median von 19 (IQR: 15-24) berechnet, auch hier ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Überleben herausarbeiten. Seite 33

40 Tabelle 6: Score-Werte bezogen auf die Letalität bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Die Score-Werte sind maximale Werte innerhalb der ersten 24 Stunden. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. SAPS = Simplified Acute Physiology Score; APACHE = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation; n= Fallzahl Scores SAPS II Überlebende (n=43) (16;61) 34 [29-48] Verstorbene (n=8) (33;55) 41 [36,25-50,75] Gesamt (n=51) (16;61) 35 [31-48] p-wert 0,718 SAPS 3 (50;97) 67 [60-79] (59;86) 81 [69,25-85,75] (50;97) 68 [61-82] 0,144 APACHE II (9;30) 19 [15-23] (13;31) 20,5 [16,5-24,75] (9;31) 19 [15-24] 0,754 Der Zusammenhang zwischen der Letalität und dem SAPS II ist in Abbildung 7 dargestellt. In der Gruppe mit einem Scorewert <20 haben alle Patienten überlebt (0% Letalitätsrisiko). In der Gruppe mit einem Scorewert zwischen 20 und 40 Punkten erhielten wir ein relatives Letalitätsrisiko von 10 %. Ein mehr als doppelt so hohes Letalitätsrisiko von 26 % wies die dritte Gruppe mit einem Scorewert >40 auf. Seite 34

41 Anzahl der Patienten Anzahl der Patienten Letalität in Abhängigkeit vom SAPS II- Score überlebt verstorben < >40 SAPS II-Scorewert Abbildung 7: Anzahl der überlebenden und der verstorbenen Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock in Abhängigkeit des SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II (Universitätsmedizin Ulm, ) Dasselbe Schema ließ sich auch auf die Abhängigkeit zwischen dem SAPS 3 und der Letalität anwenden. Hier gab es 5 Gruppen. Berechnet wurde in Gruppe 1 (50-59) ein Letalitätsrisiko von 10%, in Gruppe 2 (60-69) ein Risiko von 6%, in Gruppe 3 (70-79) lag es bei 9%. In Gruppe 4 (80-89) konnte das höchste Letalitätsrisiko mit 42% errechnet werden, in Gruppe 5 (90-100) hatten alle überlebt (0%). Letalität in Abhängigkeit vom SAPS 3- Score überlebt verstorben SAPS 3-Scorewert Abbildung 8: Anzahl der überlebenden und der verstorbenen Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock in Abhängigkeit des SAPS (Simplified Acute Physiology Score) 3 (Universitätsmedizin Ulm, ) Seite 35

42 Letalitätsrisiko (%) Für den SAPS 3 konnte außerdem das Letalitätsrisiko bei steigendem SAPS 3 zwischen Ulm, Westeuropa und Global verglichen werden. Die Daten für Westeuropa und Global wurden aus den jeweiligen Originalpublikationen übernommen. Die folgende Abbildung verdeutlicht ein geringeres Letalitätsrisiko in Ulm verglichen mit den Letalitätsrisiken Global und Westeuropa, die beide in etwa auf gleichem Niveau lagen. Letalitätsrisiko SAPS 3 im Vergleich Global, Westeuropa und Ulm SAPS 3 Scorewert Abbildung 9: Letalitätsrisiko bei steigendem SAPS (Simplified Acute Physiology Score) 3 im Vergleich Global (blau), Westeuropa (rot) und Ulm (grün) bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock Der APACHE II Score ließ sich in 4 Gruppen untergliedern. Die Abbildung 10 zeigt die Letalität in Abhängigkeit des Scores. Das Letalitätsrisiko lag in Gruppe 1 (0-9) bei 0%. In Gruppe 2 (10-19) stieg das Risiko auf 11%. In Gruppe 3 (20-29) konnte eine weitere Risikosteigerung auf 19% festgestellt werden. In der letzten Gruppe (>30) lag das Letalitätsrisiko bei 100% (n=1 Patient). Seite 36

43 Anzahl der Patienten Letalität in Abhängigkeit vom APACHE II-Score überlebt verstorben >30 APACHE II-Scorewert Abbildung 10: Anzahl der überlebenden und der verstorbenen Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock in Abhängigkeit des APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II- Scores (Universitätsmedizin Ulm, ) Für den SOFA Score wurde im Gesamtkollektiv ein Median von 8 (IQR: 6-10) bestimmt, der Gruppenvergleich zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied. In Bezug auf den SOFA Score ist es außerdem sinnvoll, die Anzahl der Organdysfunktionen zu berechnen. Hierbei erhielt man bei allen Patienten einen Median von 3 (IQR: 2-4). Denselben Median erhielt man auch in den beiden Gruppen Überlebende/Verstorbene. Der für diesen Zusammenhang berechnete p-wert ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied. Seite 37

44 Anzahl der Patienten Tabelle 7: Grad der Organdysfunktion (ODF) bezogen auf die Letalität bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Die Score-Werte sind maximale Werte innerhalb der ersten 24 Stunden. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. SOFA = Sequential Organ Failure Assessment; n= Fallzahl ODF als SOFA Überlebende (n=43) (2;12) 8 [6-10] Verstorbene (n=8) (6;14) 9 [6,25-10,75] Gesamt (n=51) (2;14) 8 [6-10] p-wert 0,543 Anzahl der ODF (1;5) 3 [2-4] (3;5) 3 [3-4,5] (1;5) 3 [2-4] 0,969 Ebenso ließ sich für den SOFA Score eine Abbildung erstellen, die den Zusammenhang zwischen Letalität und Anzahl der Patienten veranschaulichen soll (Abbildung 11). Der SOFA Score wurde in 4 Gruppen untergliedert. In der ersten Gruppe (0-4), sowie in Gruppe 4 ( 15) sind keine Patienten verstorben, in Gruppe 2 (5-9) sind n=4 Patienten verstorben, was einem Letalitätsrisiko von 16% entspricht. In Gruppe 3 (10-14) sind n= 4 Patienten verstorben, was in dieser Gruppe einem Risiko von 20% entspricht. Letalität in Abhängigkeit vom SOFA-Score überlebt verstorben SOFA-Scorewert Abbildung 11: Anzahl der überlebenden und der verstorbenen Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock in Abhängigkeit des SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)- Scores (Universitätsmedizin Ulm, ) Seite 38

45 Anzahl der Patienten Abbildung 12 zeigt die Abhängigkeit zwischen der Letalität und der Anzahl der Organdysfunktionen (ODF). Ein linearer Zusammenhang von steigender Letalität bei steigender Anzahl der ODF war nicht erkennbar. Erwähnenswert ist jedoch, dass nur in den Gruppen mit 3 oder 4 Organdysfunktionen Patienten verstarben. Letalität in Abhängigkeit von der Anzahl der ODF überlebt verstorben Anzahl der ODF Abbildung 12: Anzahl der überlebenden und der verstorbenen Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock in Abhängigkeit von der Anzahl der Organdysfunktionen (ODF) (Universitätsmedizin Ulm, ) 3.3 Datenvergleich Kontroll- und Interventionsgruppe Im Folgenden wurde das Patientenkollektiv in Kontroll- und Interventionsgruppe unterteilt. In der Kontrollgruppe befanden sich n=37 Patienten (73%), in der Interventionsgruppe n= 14 Patienten (27%). Von den insgesamt 8 verstorbenen Patienten befanden sich n=6 (75%) in der Kontrollgruppe, n=2 (25%) in der Interventionsgruppe. Hinsichtlich des Parameters überlebt oder verstorben, ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied. Seite 39

46 Tabelle 8: Letalität in Abhängigkeit von der Studienphase bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die kategoriellen Variablen sind als absolute und relative Häufigkeiten dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. n= Fallzahl Studienphase/Gruppe Überlebende (n=43) Verstorbene (n=8) Gesamt (n=51) p-wert Kontrollgruppe 31 (72%) 6 (75%) 37 (73%) 0,574 Interventionsgruppe 12 (28%) 2 (25%) 14 (27%) Antimikrobielle Therapie und Fokussanierung Untersuchte man die beiden Gruppen hinsichtlich der Zeit bis zur Antibiose bzw. bis zur Fokussanierung, ließ sich für die Zeit bis zur Antibiose ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe darstellen. Für die Zeit bis zur Fokussanierung ergab sich kein Unterschied innerhalb der beiden Gruppen. In Tabelle 9 sind die genauen Daten hierzu aufgeführt. Tabelle 9: Zeitintervalle bis zur antimikrobiellen Therapie bzw. Fokussanierung bezogen auf die Studienphase bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe. h= Stunden; n= Fallzahl Kontrollgruppe Interventionsgruppe Gesamt p-wert Zeitintervalle (h) (n=37) (n=14) (n=51) Zeit bis Antibiose (-28;131) 5,5 [0,95-11,625] (-56,5;9) 2,45 [0,075-4,0] (-56,5;131,0) 4,0 [0,75-7,5] 0,020 (n=26) (n=8) (n=34) Zeit bis Fokussanierung (-8;85,2) 0,9 [-0,75-20,35] (-49,1;14,25) 0,375 [0,0-8,2125] (-49,1;85,2) 0,375 [0,0-15,4125] 0,712 Seite 40

47 3.3.2.Scores und Anzahl der Organdysfunktionen Für die folgende Tabelle 10 wurden Unterschiede in der Kontroll- und Interventionsgruppe bezüglich der erhobenen Scores und der Anzahl der ODF herausgearbeitet. Aufgelistet sind die jeweiligen Scores mit den Medianwerten in der Kontroll- und Interventionsgruppe. Um die beiden Gruppen miteinander vergleichen zu können, wurde mittels des Wilcoxon-Mann- Whitney-Tests der jeweilige p-wert berechnet. Für keinen der aufgeführten Scores konnte ein signifikanter Unterschied errechnet werden. Tabelle 10: Score-Werte bezogen auf die Studienphase bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Die Score-Werte sind maximale Werte innerhalb der ersten 24 Stunden. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe. SAPS = Simplified Acute Physiology Score ; APACHE = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation; SOFA = Sequential Organ Failure Assessment ; ODF = Organdysfunktion; n= Fallzahl Scores Kontrollgruppe (n=37) Interventionsgruppe (n=14) Gesamt (n=51) p-wert SAPS II (16;61) 35 [31-47] (23;55) 34 [29-49,25] (16;61) 35 [31-48] 0,866 SAPS 3 (50;97) 72 [61-81] (54;96) 65,5 [59-82,25] (50;97) 68 [61-82] 0,719 APACHE II (9;31) 19 [14,5-24] (12;28) 19 [17,25-22] (9;31) 19 [15-24] 0,816 SOFA (2;12) 9 [6,5-10] (4;14) 7,5 [5,75-10] (2;14) 8 [6-10] 0,493 Anzahl der ODF (1;5) 3 [2,5-4] (1;5) 3 [2-4,25] (1;5) 3 [2-4] 0,818 Seite 41

48 3.4. Datenvergleich bei Aufnahmediagnose schwerer Sepsis/septischer Schock Bei einer Mehrheit von 88% (n=45) der Patienten konnte die Aufnahmediagnose septischer Schock gestellt werden. Bei 12% (n=6) der Studienpatienten lautete die Diagnose schwere Sepsis. Schweregrad der Erkrankung- Verteilung 12% Septischer Schock (45 Patienten) Schwere Sepsis (6 Patienten) 88% Abbildung 13: Verteilung des Schweregrades der Erkrankung des Ulmer Gesamtkollektivs in Prozent (Universitätsmedizin Ulm, ) Von den n=8 Patienten, die verstorben waren, befanden sich n=7 (88%) im septischen Schock, n=1 Patient (12%) erlag der schweren Sepsis. Mit Hilfe der COX-Regression konnte ein p-wert von 0,365 berechnet werden, welcher keinem statistisch signifikanten Unterschied im Überleben zwischen den beiden genannten Gruppen entsprach. Seite 42

49 Tabelle 11: Aufnahmediagnose des Ulmer Patientenkollektivs in Abhängigkeit des Überlebens (Universitätsmedizin Ulm, ) Die kategoriellen Variablen sind als absolute und relative Häufigkeiten dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. n= Fallzahl Aufnahmediagnose Überlebende (n=43) Verstorbene (n=8) Gesamt (n=51) Schwere Sepsis 5(12%) 1(12%) 6(12%) Septischer Schock 38(88%) 7(88%) 45(88%) p-wert 0, Antimikrobielle Therapie und Fokussanierung Wurden die Gesamt-Antibiosezeiten in Bezug auf die Aufnahmediagnose schwere Sepsis/septischer Schock untersucht, erhielt man mit Hilfe des Wilcoxon-Mann-Whitney- Test ein p= 0,322. Beim Vergleich der Zeiten bis zur Fokussanierung in Bezug auf die Aufnahmediagnose errechnete sich hierbei ein p= 0,624. Die genauen Angaben können Tabelle 12 entnommen werden. Tabelle 12: Vergleich der Zeitintervalle bis zur antimikrobiellen Therapie, bzw. Fokussanierung, bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Sepsis und Patienten mit septischem Schock. h= Stunden; n= Fallzahl Schwere Sepsis Septischer Schock Gesamt p-wert Zeitintervalle (h) n=6 n=45 n=51 Zeit bis Antibiose (-56,5;19,2) 5,85 [-10-13,8] (-28;131,0) 3,0 [0,75-7,5] (-56,5;131,0) 4,0 [0,75-7,5] 0,322 n=4 n=30 n=34 Zeit bis Fokussanierung (-49,1;22,9) 1,35 [-37,575-18,6] (-8;85,2) 0,375 [0,0-15,4125] (-49,1;85,2) 0,375 [0,0-15,4125] 0,624 Seite 43

50 Zeit in h Betrachtete man die Zeit bis zur Gabe der ersten Antibiose, unterteilt nach der Aufnahmediagnose schwere Sepsis/septischer Schock und der gesamten Kohorte, so ergibt sich folgende Abbildung 14. Die Werte sind als Mittelwerte mit dem jeweils zugehörigen 95% Konfidenzintervall aufgeführt. Zeit bis Antibiose bezogen auf die Aufnahmediagnose Schwere Sepsis Septischer Schock Gesamt Abbildung 14: Zeit bis zur ersten Antibiose unterteilt nach Aufnahmediagnose des Ulmer Patientenkollektivs (Mittelwert + 95% Konfidenzintervall) (Universitätsmedizin Ulm, ). h= Stunden Die Abbildung 15 zeigt die Zeit bis zur Fokussanierung bezogen auf die Aufnahmediagnose schwere Sepsis und septischer Schock und dem Gesamtkollektiv. Seite 44

51 Zeit in h Zeit bis Fokussanierung bezogen auf Aufnahmediagnose Schwere Sepsis Septischer Schock Gesamt Abbildung 15: Zeit bis zur Fokussanierung unterteilt nach Aufnahmediagnose des Ulmer Patientenkollektivs (Mittelwert + 95% Konfidenzintervall) (Universitätsmedizin Ulm, ). h= Stunden Scores und Anzahl der Organdysfunktionen In der folgenden Tabelle 13 sind Unterschiede bezüglich der Aufnahmediagnose schwere Sepsis/septischer Schock und den während der Studie erhobenen Scores und Anzahl der Organdysfunktionen zu entnehmen. Die p-werte für SAPS II und APACHE II ergaben in diesem Zusammenhang keine statistische Signifikanz. Hinsichtlich des SOFA Scores ließ sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen schwere Sepsis und septischer Schock darstellen. Ein signifikanter p- Wert von 0,009 errechnete sich auch in Bezug auf die Anzahl der Organdysfunktionen. Auch für den SAPS 3 konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen erarbeitet werden. Seite 45

52 Tabelle 13: Vergleich der Scores in Abhängigkeit von der Aufnahmediagnose schwere Sepsis oder septischer Schock des Ulmer Patientenkollektivs (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Die Score-Werte sind maximale Werte innerhalb der ersten 24 Stunden. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Sepsis und Patienten mit septischem Schock. SAPS = Simplified Acute Physiology Score; APACHE = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation; SOFA = Sequential Organ Failure Assessment ; ODF = Organdysfunktion; n= Fallzahl Scores SAPS II Schwere Sepsis (n=6) (27;45) 33,5 [28,5-42] Septischer Schock (n=45) (16;61) 35 [31-48,5] Gesamt (n=51) (16;61) 35 [31-48] p-wert 0,558 SAPS 3 (52;86) 71,5 [56,5-81,5] (50;97) 68 [61-82] (50;97) 68 [61-82] 0,021 APACHE II (16;21) 18,5 [16-21] (9;31) 19 [14,5-24] (9;31) 19 [15-24] 0,809 SOFA (2;7) 4 [2,75-7] (4;14) 9 [7-10] (2;14) 8 [6-10] 0,001 Anzahl der ODF (1;3) 2 [1-3] (1;5) 3 [3-4] (1;5) 3 [2-4] 0,009 Untersuchte man ausschließlich die Patienten mit schwerer Sepsis bezüglich ihres Überlebens im Zusammenhang mit den Scores ergab sich Tabelle 14. Aufgrund der geringen Fallzahl von n=6 Patienten in der gesamten Gruppe, sowie n=1 Patient in der Gruppe der Verstorbenen, war es nicht möglich, mittels der COX-Regression einen p-wert zu berechnen. Hier konnten nur deskriptive Einzelfallbeschreibungen erfolgen. Seite 46

53 Tabelle 14: Score- Werte bezogen auf das Überleben bei Patienten mit schwerer Sepsis (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Die Score-Werte sind maximale Werte innerhalb der ersten 24 Stunden. SAPS = Simplified Acute Physiology Score ; APACHE = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation; SOFA = Sequential Organ Failure Assessment ; ODF = Organdysfunktion; n= Fallzahl Scores SAPS II Überlebende (n=5) (27;45) 32 [28-40] Verstorbene (n=1) (41;41) 41 [41-41] Gesamt (n=6) (27;45) 33,5 [28,5-42] p-wert SAPS 3 (52;86) 65 [55-82] (80;80) 80 [80-80] (52;86) 71,5 [56,5-81,5] APACHE II (16;21) 19 [17-21] (16;16) 16 [16-16] (16;21) 18,5 [16-21] SOFA (2;7) 4 [2,5-5,5] (7;7) 7 [7-7] (2;7) 4 [2,75-7] Anzahl der ODF (1;3) 2 [1-2,5] (3;3) 3 [3-3] (1;3) 2 [1-3] Ebenso konnte für die Patienten mit der Aufnahmediagnose septischer Schock das Überleben hinsichtlich der erhobenen Scores und der Anzahl der Organdysfunktionen betrachtet werden. Dies ist in Tabelle 15 dargestellt. Seite 47

54 Tabelle 15: Score-Werte bezogen auf das Überleben bei Patienten mit septischem Schock (Universitätsmedizin Ulm, ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimal- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Die Score-Werte sind maximale Werte innerhalb der ersten 24 Stunden. Der p-wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen. SAPS = Simplified Acute Physiology Score ; APACHE = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation; SOFA = Sequential Organ Failure Assessment ; ODF = Organdysfunktion; n= Fallzahl Scores SAPS II Überlebende (n=38) (16;61) 34 [28,25-48,25] Verstorbene (n=7) (33;55) 41 [35-53] Gesamt (n=45) (16;61) 35 [31-48,5] p-wert 0,959 SAPS 3 (50;97) 67 [60,75-79] (59;86) 82 [68-86] (50;97) 68 [61-82] 0,161 APACHE II (9;30) 19 [14-24] (13;31) 21 [18-25] (9;31) 19 [14,5-24] 0,789 SOFA (4;12) 9 [7-10] (6;14) 10 [6-11] (4;14) 9 [7-10] 0,984 Anzahl der ODF (1;5) 3 [2-4] (3;5) 3 [3-5] (1;5) 3 [3-4] 0, Multizentrischer Datenvergleich Die in Ulm erhobenen Daten während des Zeitraums vom bis zum wurden mit den anderen 43 deutschen Zentren verglichen, die ebenfalls an der MEDUSA Studie teilgenommen haben. Bei der Auswertung waren folgende Gruppen zu differenzieren (Zentren aus dem genannten Zeitraum unabhängig von den Studienphasen (Evaluierung oder Implementierung)): Zentrum Uniklinik Ulm gesamt Sonstige Unikliniken (alle an der Studie beteiligten Unikliniken) Seite 48

55 Nicht-Unikliniken (alle beteiligten nicht universitären Kliniken) Patientencharakteristika und Zeit bis zur Antibiose bzw. Fokussanierung im multizentrischen Vergleich In Tabelle 16 können die medianen Zeiten bis zur antibiotischen Therapie bzw. bis zur Fokussanierung verglichen werden. Außerdem sind die Faktoren Alter, BMI, Geschlecht und die Krankenhaussterblichkeit der einzelnen Gruppen in absoluter und relativer Häufigkeit aufgeführt, um einen Überblick über die einzelnen Zentren zu erhalten. Tabelle 16: Multizentrischer Datenvergleich der in MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) eingeschlossenen Kliniken von Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ) Die kategoriellen Variablen sind als absolute und relative Häufigkeiten dargestellt. Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. h= Stunden; n= Fallzahl Uniklinik Ulm (n=51) Sonstige Unikliniken (n=988) Nicht-Unikliniken (n=670) Gesamtzeit bis Antibiosegabe (h) 4,00 (0,75-7,50) 1,88 (-0,20-5,75) 1,66 (0,50-4,50) Gesamtzeit bis Fokussanierung (h) 0,375 (0,00-15,40) 2,000 (-2,00-10,00) 3,54 (0,22-15,01) Alter (Jahre) 66,5 (55-77) 70 (57-77) 71 (60-78) Body-Mass-Index (kg/m2) 27 (23-30) 26 (24-29) 27 (24-31) Geschlecht weiblich 21 (41,2) 392 (39,7) 265 (39,6) Geschlecht männlich 30 (58,8) 596 (60,3) 405 ( 60,4) Krankenhaussterblichkeit 8 (15,7) 355 (36,1) 256 (38,4) In Abbildung 16 und 17 sind nun für die drei Zentren Uniklinik Ulm, sonstige Unikliniken und Nicht-Unikliniken die Mittelwerte der Gesamt-Antibiosezeiten bzw. der Gesamt- Fokussanierungszeiten mit dem dazu gehörigen 95%-Konfidenzintervall veranschaulicht. Seite 49

56 Zeit in h Zeit in h Zeit bis zur Antibiose Uniklinik Ulm (n=51) Sonstige Unikliniken (n=926) Nicht-Unikliniken (n=618) Abbildung 16: Gesamtzeiten bis zur initialen antimikrobiellen Therapie des Ulmer Patientenkollektivs im Vergleich zu den anderen Kliniken der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie von Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ) (Mittelwert + 95% Konfidenzintervall). h= Stunden; n= Fallzahl Uniklinik Ulm (n=34) Zeit bis zur Fokussanierung Sonstige Unikliniken (n=349) Nicht-Unikliniken (n=280) Abbildung 17: Gesamtzeiten bis zur Fokussanierung des Ulmer Patientenkollektivs im Vergleich zu den anderen Kliniken der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie von Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ) (Mittelwert + 95% Konfidenzintervall). h= Stunden; n= Fallzahl Seite 50

57 Alter in Jahren Graphisch veranschaulicht sind auch die Zentren-Vergleiche in Bezug auf das Alter der Patienten, den Body-Maß-Index und die Verteilung der Geschlechter in den folgenden drei Abbildungen Alter des Patientenkollektivs Uniklinik Ulm (n=51) Sonstige Unikliniken (n=988) Nicht-Unikliniken (n=670) Abbildung 18: Alter der Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock der in die MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie eingeschlossenen Kliniken unterteilt in drei Zentren (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ) (Mittelwert + 95% Konfidenzintervall). n= Fallzahl 30 BMI des Patientenkollektivs BMI in kg/m Uniklinik Ulm (n=51) Sonstige Unikliniken (n=946) Nicht-Unikliniken (n=576) Abbildung 19: Body-Mass-Index (BMI) der Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock der in die MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie eingeschlossenen Kliniken unterteilt in drei Zentren (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ) (Mittelwert + 95% Konfidenzintervall). n= Fallzahl Seite 51

58 Anzahl der Patienten Verteilung der Geschlechter männlich weiblich Uniklinik Ulm (n=51) Sonstige Unikliniken (n=988) Nicht-Unikliniken (n=670) Abbildung 20: Verteilung der Geschlechter männlich/weiblich von Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock der in die MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie eingeschlossenen Kliniken unterteilt in drei Zentren (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ), in absoluten Zahlen. n= Fallzahl Um einen Überblick über die Sterblichkeit im Krankenhaus im multizentrischen Vergleich zu gewinnen, wird Abbildung 21 herangezogen (in absoluten Zahlen). Die relative Krankenhaussterblichkeit lag an der Universität Ulm (n=51) bei 16%. Das Zentrum der sonstigen Unikliniken (n=984) erreichte eine relative Krankenhaussterblichkeit von 36%, im Zentrum der sonstigen Nicht-Unikliniken (n=670) lag diese bei 38%. Seite 52

59 Anzahl der Patienten 1200 Sterblichkeit im Krankenhaus gesamt Überlebende Nicht-Überlebende Uniklinik Ulm (n=51) Sonstige Unikliniken (n=984) Nicht-Unikliniken (n=670) Abbildung 21: Sterblichkeit im Krankenhaus der Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock der in die MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie eingeschlossenen Kliniken unterteilt in drei Zentren (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ), in absoluten Zahlen unterteilt in Gesamt/ Überlebende/ Nicht-Überlebende. n= Fallzahl SAPS II und SAPS II-vorhergesagte Mortalität im multizentrischen Vergleich In den Zentren sonstige Unikliniken und Nicht-Unikliniken wurde außerdem der SAPS II Score erhoben und damit auch die SAPS II vorhergesagte Mortalität berechnet. So konnte auch mit diesen beiden Faktoren ein multizentrischer Vergleich erarbeitet werden. Die dazu gehörigen Mediane sind in Tabelle 17 aufgeführt. Der mediane SAPS II lag im Ulmer Zentrum bei 35. In den beiden anderen Zentren lag der Median bei 48 bzw. 47. Aus dem Quotienten zwischen tatsächlicher und erwarteter Anzahl der Verstorbenen (SAPS II-vorhergesagte Mortalität) konnte die Standardized Mortality Ratio (SMR) berechnet werden. Seite 53

60 SAPS II-Scorewert Tabelle 17: Multizentrischer Vergleich SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II und SAPS II-vorhergesagte Mortalität der in MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) eingeschlossenen Kliniken von Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ) Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Interquartilsabstand (IQR) dargestellt, die Standardized Mortality Ratio (SMR) als <, = oder > 1. n= Fallzahl Uniklinik Ulm (n=51) Sonstige Unikliniken (n=988) Nicht- Unikliniken (n=670) SAPS II 35 (31-48) 48 (38-60) 47 (37-60) SAPS II-vorhergesagte Mortalität 16,625 (10,397-41,460) 41,460 (21,256-68,089) 39,193 (19,637-68,569) Standardized Mortality Ratio (SMR) < 1 > 1 > 1 Graphisch veranschaulicht wird dieser Vergleich in Abbildung 22. Hier wurde für das jeweilige Zentrum der Mittelwert und das dazugehörige 95%-Konfidenzintervall abgebildet. 60 SAPS II Score des Patientenkollektivs Uniklinik Ulm (n=51) Sonstige Unikliniken (n=912) Nicht-Unikliniken (n=580) Abbildung 22: SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II-Werte der Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock der in die MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie eingeschlossenen Kliniken unterteilt in drei Zentren (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ) (Mittelwert + 95% Konfidenzintervall). n= Fallzahl Seite 54

61 SAPS-II-vorhergesagte Mortalität Vom SAPS II Wert kann man auf die SAPS II-vorhergesagte Mortalität schließen. In Abbildung 23 ist dies dargestellt. Es zeigte sich eine statistische Signifikanz zwischen der Gruppe des Universitätsklinikums Ulm zu den beiden anderen Gruppen Uniklinik Ulm (n=48) SAPS-II-vorhergesagte Mortalität Sonstige Unikliniken (n=912) Nicht-Unikliniken (n=580) Abbildung 23: SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II-vorhergesagte Mortalität der Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock der in die MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie eingeschlossenen Kliniken unterteilt in drei Zentren (Datenerfassungszeitraum Ulm: , MEDUSA Studie: ) (Mittelwert + 95% Konfidenzintervall). n= Fallzahl Seite 55

62 4. Diskussion Die vorliegende prospektive Beobachtungsstudie analysierte Daten von insgesamt 51 Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock, die sich während des Zeitraums vom bis zum an der Universitätsklinik Ulm befanden. Von 51 Patienten wiesen 45 einen septischen Schock auf, 6 Patienten befanden sich in einer schweren Sepsis. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt darin, die Aussagekraft von Scoringsystemen in der Intensivmedizin bei Patienten mit einer schweren Sepsis/einem septischen Schock zu erarbeiten. Hierzu wurden die Patientendaten zuerst als Gesamtkollektiv ausgewertet und danach in Gruppen unterteilt. Bei den einzelnen Gruppen handelte es sich zum einen um Kontroll- und Interventionsgruppe, zum anderen um die Aufnahmediagnosen schwere Sepsis und septischer Schock. Des Weiteren wurden die Daten des Ulmer Patientenkollektivs mit den Daten der anderen 43 deutschlandweiten Zentren, die ebenfalls an der MEDUSA-Studie teilnahmen, verglichen. Während des oben genannten Zeitraums konnten in Deutschland Patienten in die Studie eingeschlossen werden. (Quelle hierfür sind die freundlicher Weise zur Verfügung gestellten Daten aus Jena) Methodenkritik Vorweg sollten einige Punkte diskutiert werden, die womöglich den Vergleich mit anderen Daten oder auch die Auswertung der eigenen Daten erschwert. Beim Vergleich von Studien ist es wichtig, die Heterogenität von Studiendesigns zu beachten. Schon der Unterschied, ob es sich um eine retro- oder eine prospektive Studie handelt, kann den Vergleich erschweren. Die hier vorgestellte Kohorte wurde im Rahmen einer prospektiven Studie untersucht. Ein maßgeblicher Nachteil dieses Designs ist die Notwendigkeit einer sehr großen Fallzahl, um qualitativ hochwertige Daten und Ergebnisse mit hoher Repräsentativität zu erhalten (Klug et al. 2004). Weiterhin ist eine lange Beobachtungszeit und damit verbunden ein hoher Aufwand nötig, um Ergebnisse zu erhalten (Bleurer u. Schoep-Chevalley 2001). Seite 56

63 Außerdem werden unterschiedliche Patientenkollektive, in Anzahl und Schwere der Erkrankungen, eingeschlossen. Ferner spielt natürlich auch die Einrichtung eine wichtige Rolle. Hierbei kann es sich beispielsweise um eine Intensivstation, Intermediate Care oder Notaufnahme handeln. Je nachdem verändert sich dadurch das jeweilige Patientengut bzw. Krankheitsspektrum. Die Methode der Datenerfassung hat sich während der Studie als enorm wichtig herauskristallisiert. In unserem Fall waren wir von der Dokumentation der Patientendaten durch das medizinische Personal abhängig. Bei beispielsweise fehlenden oder nicht eingetragenen Werten konnte der Patient nicht in die Studie eingeschlossen werden. Vorhandene Fehler in den Daten ließen sich nicht feststellen oder korrigieren Basischarakteristika der anästhesiologischen Intensivstation Auf der anästhesiologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Ulm erlitten 30 Männer und 21 Frauen eine schwere Sepsis/einen septischen Schock. Mit einem p-wert von 0,789 ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Überleben der beiden Gruppen Frauen/Männer feststellen. In mehreren Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass es Unterschiede hinsichtlich der Reaktion von Frauen und Männer auf eine Infektion gibt (WHO 2011; Choudhry et al. 2006; Giefing-Kröll et al. 2015). Geschlechtliche Unterschiede in Verhalten, Aktivitäten, Ressourcen-Zugang und Entscheidungsfindung beeinflussen die Infektion und deren Outcome (WHO 2011). Außerdem konnte in einer Studie nachgewiesen werden, dass die männlichen Sexualhormone das Immunsystem supprimieren und Frauen dagegen durch die Interaktion von weiblichen Sexualhormonen mit den Mediatoren des Immunsystems immun-privilegiert sind (Giefing-Kröll et al. 2015; Choudhry et al. 2006). Nichtsdestotrotz wird in der Literatur die Gender-Rolle noch kontrovers diskutiert. Hinsichtlich des Sterblichkeitsrisikos bei einer Sepsis haben Frauen laut mehrerer Beobachtungsstudien eine geringere Mortalitätsrate bzw. auch eine verminderte Inzidenz septischer Komplikationen nach Trauma (Diab-Elschahawi u. Presterl 2013). Eine große amerikanische Studie aus dem Jahr 2010 konnte wiederum anhand eingeschlossener Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock bei Frauen eine erhöhte Mortalitätsrate feststellen (Pietropaoli et al. 2010). Seite 57

64 Der Body-Maß-Index des Patientenkollektivs lag im Median bei 27,5 Jahren. Zwar konnte hier kein signifikanter Unterschied zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen erarbeitet werden, es gibt jedoch zahlreiche Studien, die für diesen Zusammenhang Ergebnisse liefern können (Flegal et al. 2013) (Aune et al. 2016). Dort wurde ein hoher BMI mit einer deutlich erhöhten Gesamtmortalität in Verbindung gebracht (Aune et al. 2016). Dorner et al konnten im Jahr 2010 in einer Studie zeigen, dass beides, Untergewicht und Adipositas, mit einem erhöhten Infektionsrisiko vergesellschaftet ist (Dorner et al. 2010). Außerdem gab es eine Studie, die den direkten Zusammenhang zwischen dem Body-Maß- Index und der Sepsis-Inzidenz untersucht hatte und zu dem Ergebnis kam, dass Obesitas und zukünftige Sepsis-Ereignisse assoziiert sind (Griffin u. Judd, 2014). Als weiteren Risikofaktor wurde der Zusammenhang zwischen Alter und Überleben untersucht. Im Median lag das Alter der Patienten innerhalb unserer Kohorte bei 67 Jahren. Bloos et al. konnten in der deutschlandweiten Gesamtauswertung der MEDUSA-Studie ein medianes Alter von 69 Jahren ermitteln (Schwarzkopf et al. 2014). Hieraus lag die Vermutung nahe, dass tendenziell ältere Patienten an einer Sepsis erkranken. Jedoch ließ sich für unsere Daten kein signifikanter Unterschied im Überleben in Abhängigkeit des Alters feststellen. In einer Studie aus dem Jahr 2010 ließ sich herausarbeiten, dass Alter ein signifikanter Prädiktor für postoperative Wundinfektionen darstellt (Utsumi et al. 2010). Außerdem ist weitreichend bekannt, dass hohes Alter ein wesentlicher Risikofaktor für die verschiedensten Arten von nosokomialen Infektionen ist (Geffers et al. 2002). Diese wiederrum sind häufig Auslöser einer Sepsis. Es ist schwierig, einzelne Faktoren, wie Alter, Geschlecht oder BMI, als Risikofaktoren zu untersuchen, da in den meisten Fällen nicht nur ein Risikofaktor vorliegt, und die Gewichtung der einzelnen unklar ist. Meist basiert die Erkrankung und deren Verlauf auf einer multifaktoriellen Genese, welche das Krankheitsbild der Sepsis positiv oder negativ beeinflussen könnte. Möglicherweise braucht es auch eine sehr viel größere Fallzahl, um solche Zusammenhänge statistisch signifikant darstellen zu können. Die Krankenhausmortalitätsrate lag im Ulmer Patientenkollektiv bei 16 Prozent. Bloos et al. konnten in ihrer Auswertung des MEDUSA- Gesamtkollektivs eine 28-Tage Mortalität von 34,8 Prozent und eine Krankenhausmortalität von 41,4 Prozent erarbeiten (Schwarzkopf et al. 2014). Ferrer et al. konnten in einer groß angelegten Studie mit über Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock ebenfalls eine höherer Krankenhaussterblichkeit von 30 Prozent nachweisen (Ferrer et al. 2014). Hier ließ sich also hinsichtlich der Ulmer Seite 58

65 Kohorte eine wesentlich geringere Sterblichkeit erkennen. Gründe für die höhere Überlebensrate können sein, dass die Behandlung der Patienten in Ulm entsprechend der Guidelines gewissenhaft durchgeführt wurde und somit eine größere Anzahl an Patienten die Sepsis erfolgreich überlebt haben. Auch kann der Schweregrad der Erkrankung (siehe SAPS II Auswertung, Kapitel ) differieren. In Ulm lagen die medianen SAPS II Werte mit 13 Punkten unterhalb der Werte des Gesamtkollektivs, was wiederum für weniger schwer kranke Patienten in Ulm spricht Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben Zeit bis zur Antibiose Wenn man die Empfehlungen der SSC Guidelines befolgt, sollte die initiale Antibiose innerhalb der ersten Stunde nach Diagnosestellung einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks verabreicht werden (Rhodes et al. 2013). Der frühzeitigen antimikrobiellen Therapie wird ein wichtiger Stellenwert zugeschrieben. Kumar et al. konnten in einer retrospektiven Studie beobachten, dass eine effektive antimikrobielle Therapie innerhalb der ersten Stunde nach dokumentierter Hypotension mit einer erhöhten Überlebensrate der Patienten im septischen Schock assoziiert ist. Frühe und adäquate Antibiose war mit einer Überlebensrate von 80 Prozent verbunden. Mit jeder weiteren Stunde der verspäteten Gabe innerhalb der ersten 6 Stunden sank die Überlebensrate um 7,6 Prozent (Kumar et al. 2006). Auch Ferrer und Mitarbeiter kamen in ihrer Studie zu dem Ergebnis, dass eine Verzögerung der Antibiose um jede Stunde mit einem linearen Anstieg des Mortalitätsrisikos verbunden ist (Ferrer et al. 2014). In unserer Studie konnte dieser Zusammenhang nicht bestätigt werden. Zum einen konnten wir keinen linearen Zusammenhang zwischen der Zeit bis zur ersten antibiotischen Therapie und dem Letalitätsrisiko nachweisen. Zum anderen wurden die empfohlenen Leitlinien nur unzureichend eingehalten. Die mediane Zeit bis zur Antibiose lag bei 4 Stunden und nur etwa 31 Prozent der Patienten erhielten ihre Antibiose innerhalb des vorgegebenen Zeitfensters von einer Stunde. Unterteilte man das Zeitfenster jedoch in 6 Stunden und >6 Stunden bis zur Gabe der Antibiose, war hier eine deutliche Zunahme der Mortalität von 12 auf 24 Prozent zu erkennen. Seite 59

66 Ein signifikanter Einfluss der Zeit bis zur Antibiose auf das Überleben ließ sich nicht feststellen. Folgende Gründe könnten für diese unterschiedlichen Ergebnisse in Betracht gezogen werden: Erstens spielt die Fallzahl eine wichtige Rolle. Die beiden oben genannten Studien von Kumar und Ferrer konnten rund bzw. rund Patienten in ihre Studien einschließen (Kumar et al. 2006; Ferrer et al. 2014). Im Vergleich dazu konnten in Ulm 51 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Bloos et al, die das Gesamtkollektiv der MEDUSA-Studie auswerteten, konnten zwar Patienten einschließen, hier wurde jedoch lediglich eine mediane Antibiosezeit von 2,1 Stunden erreicht. Ein linearer Zusammenhang zwischen Zeit bis zur Antibiose und Mortalität konnte in der MEDUSA- Studie nicht festgestellt werden (Schwarzkopf et al. 2014). Zweitens müssen die Patientenpopulationen untereinander verglichen werden. Hierbei ist zu beachten, an welchen Orten die Patienten auf Sepsis hin untersucht und therapiert wurden. Wurden für die Studie nur Patienten von Intensivstationen untersucht (Pestaña et al. 2010; Ferrer et al. 2014), oder wurden auch Patienten von anderen Stationen miteingeschlossen, so wie es in Ulm und auch den anderen Zentren der MEDUSA Studie deutschlandweit der Fall war (Schwarzkopf et al. 2014). Durch die Aufnahme von Patienten von unterschiedlichen Stationen kommt ein sehr viel breiteres Spektrum an Krankheitsbildern dazu bzw. verändert sich dadurch auch der Schweregrad der Erkrankung und damit möglicherweise auch die Gesamtmortalität. Die verbesserte Schulung des medizinischen Personals auf Intensivstationen im Vergleich zu Normalstationen oder Notaufnahmen spielt als dritter Punkt auch eine wichtige Rolle. Mit einer verbesserten Schulung hinsichtlich der frühzeitigen Erkennung einer Sepsis und der richtigen Therapie wird beispielsweise nach einem kürzeren Zeitintervall die Antibiose verabreicht oder andere Therapieempfehlungen schneller umgesetzt. Pestaña et al. konnten in ihrer Studie zeigen, dass bei Erfüllen der therapeutischen Guidelines das Outcome der Patienten deutlich gesteigert werden konnte (Pestaña et al. 2010). In der Studie von Ferrer et al. aus dem Jahr 2008 konnte auch aufgezeigt werden, dass eine erhöhte Compliance im Einhalten der Guidelines mit einer erniedrigten Krankenhausmortalität vergesellschaftet ist und wie wichtig damit Weiterbildungen und Unterrichtungen hinsichtlich einer adäquaten Sepsistherapie sind (Ferrer et al. 2008). Viertens gab es auch Studien, die betonten, dass nicht das kurze Intervall bis zur initialen Antibiose, sondern die Adäquatheit der Antibiose die entscheidende Rolle in der Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks spielt (Paul et al. 2010). Auch Bloos et al. Seite 60

67 konnten in ihren Gesamtauswertungen feststellen, dass es einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen einer inadäquaten Antibiose und der Krankenhausmortalität gibt (Schwarzkopf et al. 2014). Dies könnte auch eine mögliche Erklärung dafür sein, weshalb die MEDUSA Studie und auch andere Studien keinen signifikanten Unterschied im Überleben bezüglich des Antibiose-Zeitintervalls feststellten. Umso wichtiger erscheint die Durchführung von Resistenztestungen bei positivem Erregernachweis, um eine entsprechend wirksame Therapie einleiten zu können. Alles in allem betrachtet, ließ sich in der Ulmer Kohorte und in der MEDUSA Studie kein statistisch signifikantes Ergebnis für die Zeit bis zur Antibiose und dem Gesamtüberleben darstellen. Es muss jedoch auch bedacht werden, dass hierbei die Adäquatheit der Antibiose die entscheidendere Rolle spielen könnte. Hervorzuheben ist außerdem nochmals die Notwendigkeit von speziellen Fortbildungen und Schulungen bezüglich der schnellen und sicheren Diagnosestellung, sowie der richtigen Therapie einer Sepsis Zeit bis zur chirurgischen Fokussanierung Für die Fokussanierung gibt es, genau wie für die Antibiose, Empfehlungen in den SSC- Leitlinien aus dem Jahr Diese schreiben vor, nach Abwägung des Nutzens, eine Fokussanierung innerhalb von 12 Stunden nach Diagnosestellung einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks durchzuführen (Rhodes et al. 2013). Die Leitlinien aus dem Jahr 2008 haben für die Durchführung ein Zeitfenster von 6 Stunden empfohlen (Dellinger et al. 2008). Bloos et al. konnten in ihrer Auswertung des Gesamtkollektivs nachweisen, dass eine Fokussanierung nach Ablauf des 6 Stunden Zeitfensters mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist (Schwarzkopf et al. 2014). Auch andere Studien haben auf die Wichtigkeit der Fokussanierung hingewiesen und sie als eine Schlüsselkomponente in der erfolgreichen Therapie einer Sepsis beschrieben (Marshall et al. 2004; Koperna u. Schulz 2000). Bei der Auswertung der Ulmer Kohorte waren folgende Ergebnisse zu verzeichnen: Von insgesamt 51 Patienten wurde bei 67 Prozent (34 Patienten) eine Fokussanierung durchgeführt. Die Mortalitätsrate innerhalb dieser Gruppe lag bei 18 Prozent. In der Gruppe ohne durchgeführte chirurgische Fokussanierung lag die Mortalitätsrate bei 12 Prozent. Beim Vergleich der beiden Gruppen 6 Stunden und >6 Stunden Zeitfenster bis zur Fokussanierung, ergab sich einen Risikoanstieg von 13 auf 27 Prozent, zu versterben. Seite 61

68 Die mediane Zeit bis zur Sanierung lag in der gesamten Ulmer Kohorte bei 0,375 Stunden, jedoch konnte kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben festgestellt werden. Wie aus Abbildung 5 ersichtlich, konnte in der Mehrheit der Fälle eine Fokussanierung innerhalb von 6 Stunden durchgeführt werden. Folglich kann man hier von einer erfolgreichen Einhaltung der SSC-Leitlinien sprechen. Die Tatsache, dass in über 2/3 der Fälle überhaupt eine Fokussanierung durchgeführt wurde, ist als positiv zu werten. Beim Vergleich unserer Ergebnisse mit den von Bloos et al. erstellten Daten des Gesamtkollektivs der MEDUSA-Studie, errechnete sich dort eine mediane Zeit bis zur Fokussanierung von 3 Stunden, in 42 Prozent der Fälle wurde eine Fokussanierung durchgeführt. Ein wichtiger Grund, weshalb wir trotz dessen keine signifikanten Unterschiede herausarbeiten konnten, könnte an der geringen Fallzahl liegen. Es gibt dennoch zahlreiche Studien, die einen signifikanten Zusammenhang zwischen Mortalität und Fokussanierung herstellen konnten (Schwarzkopf et al. 2014; Torer et al. 2010). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir zwar unsere These nicht bestätigen und für das Ulmer Patientenkollektiv keine signifikanten Zusammenhänge zwischen den Überlebenden und den Verstorbenen in Bezug auf die Fokussanierung feststellen konnten, es aber zahlreiche anderen Studien, darunter die MEDUSA Gesamtauswertung von Bloos et al, gibt, die diesen Zusammenhang statistisch signifikant bestätigen konnten. Fraglich bleibt das ideale Zeitfenster für die Sanierung. Hierzu wären weitere Studien sinnvoll, die die Unterschiede des 6- und 12- Stunden Zeitintervalls untersuchen sollten Auswertung der Scores und Anzahl der Organdysfunktionen Im folgenden Kapitel liegt der Fokus darin, die einzelnen Scores und ihre Aussagekraft zu untersuchen. SAPS II, SAPS 3 und APACHE II sind Scoringsysteme, die darauf abzielen, den Schweregrad einer Erkrankung zu bestimmen, um damit das Mortalitätsrisiko von Patienten abschätzen zu können. Mit dem SOFA-Score hingegen wurde eine Möglichkeit entwickelt, den Grad bzw. die Morbidität von Organdysfunktionen zu beschreiben (Vincent et al. 1996). Zusätzlich wurde in diesem Score die Anzahl der Organdysfunktionen erhoben. Somit ist es sinnvoll, SAPS II, SAPS 3 und den APACHE II Score untereinander zu vergleichen und den SOFA Score gesondert zu betrachten und ihn auf seine prognostische Aussagekraft im klinischen Alltag zu untersuchen. Seite 62

69 SAPS II, SAPS 3 und APACHE II Auswertung und Vergleich Der mediane SAPS II lag im Ulmer Patientenkollektiv bei 35 Punkten. Betrachtete man das Letalitätsrisiko in Bezug auf den SAPS II-Wert, konnte man einen Risikoanstieg bei steigendem Scorewert erkennen, der jedoch nicht statistisch signifikant war. Im Vergleich dazu hatte sich im Gesamtkollektiv der MEDUSA Auswertung durch Bloos et al. ein medianer SAPS II von 48 Punkten gezeigt. Damit ergab sich bei 13 Punkten Differenz ein deutlicher Unterschied zu unserem Ergebnis. Außerdem konnten Bloos et al. signifikant nachweisen, dass ein niedriger SAPS II Wert mit einem besseren 28-Tage Überleben assoziiert ist (Schwarzkopf et al. 2014). In der Literatur findet man mehrere Studien, die ebenfalls zu dem Ergebnis kamen, dass die Berechnung bzw. Anwendung des SAPS II Scores eine zuverlässige Vorhersage hinsichtlich des Mortalitätsrisikos von Intensivpatienten bietet (Prakash et al. 2006; Katsounas et al. 2016). Nun sind folgende Fragen zu beantworten: wieso lag der SAPS II des Ulmer Patientenkollektives im Median um 13 Punkte niedriger als der des Gesamtkollektivs? Wieso konnten wir anhand unserer Daten keinen statistischen Zusammenhang feststellen? Bei der Suche nach Antworten gelangt man wieder zu dem Thema der Patientenpopulationen. Möglicherweise waren die Patienten der Ulmer Kohorte weniger schwer krank als die der anderen Häuser, die an der Studie teilgenommen hatten. Hier wäre es interessant, eine Studie durchzuführen, die die SAPS Werte zwischen universitären und nicht universitären Häusern untersucht. Es wäre nachvollziehbar, wenn der SAPS Wert an universitären Häusern deutlich höher läge, da diese als Maximalversorger die deutlich schwerer erkrankten Fälle behandeln. Eine weitere wichtige Rolle, um den Schweregrad einer Erkrankung einteilen zu können, ist die Fokuslokalisation. Sowohl die Ulmer Kohorte, als auch die Patienten von Bloos et al. konnten den Fokus einem intraabdominellen Geschehen zuordnen (Schwarzkopf et al. 2014). Ferrer et al. hatten in ihrer Studienpopulation vorwiegend Patienten mit Pneumonien als Infektfokus (Ferrer et al. 2008). Bei einem intraabdominellen Geschehen trägt die chirurgische Fokussanierung eine wichtige Rolle, bei einer Pneumonie steht die medikamentöse Therapie im Vordergrund. Ein weiterer Ansatz ist bestimmt auch wiederholt in der geringen Fallzahl unserer Studie begründet. Wenn eine geringe Fallzahl auf drei Subgruppen verteilt werden soll, wie es im Falle des SAPS II vorkam, dann sind in den jeweiligen Gruppen nur sehr wenige Patienten Seite 63

70 vertreten und es ist umso schwerer, anhand dieser Daten einen signifikanten Zusammenhang zu erfassen. Der mediane SAPS 3 der Ulmer Kohorte lag bei 68 Punkten. Es ließ sich keine statistische Signifikanz zwischen den Gruppen der Überlebenden und Verstorbenen nachweisen. Auch bei der Aufteilung nach Punktewerten (siehe Abbildung 8) ließ sich kein linearer Anstieg in der Letalität bei steigendem SAPS 3 feststellen. Zusätzlich wurde für den SAPS 3 ein Vergleich mit Westeuropa und der ganzen Welt aufgestellt. Deutlich sichtbar ist in der Abbildung 9 ein geringeres Letalitätsrisiko in Ulm im Vergleich zu den Daten aus Westeuropa und Global, die beide in etwa auf demselben Niveau liegen. Interpretieren ließe sich das zum einen in die Richtung, dass die Patienten in Ulm mit weniger schweren Erkrankungen zu kämpfen hatten, und deshalb deren Outcome besser war. Andererseits könnte man auch behaupten, dass die Therapie der Sepsis in Ulm erfolgreich und fortschrittlich durchgeführt wird, was wiederum auch das Letalitätsrisiko einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks positiv beeinflussen kann. Auch zu beachten sind die literarischen Angaben, die von einer überschätzten Mortalitätsrate bei der Anwendung des SAPS 3 Scores berichteten (siehe nächster Abschnitt) (Poole et al. 2012; Katsounas et al. 2016). Ginge man von einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit aus, zu versterben, dann läge der SAPS 3 weltweit bei nur 65 Punkten, in Ulm hingegen bei 90 Punkten. Die Daten Global und Westeuropa tendierten daher eher in die Richtung, das Risiko zu überschätzen, wohingegen Ulm mit deutlich niedrigeren Werten realistischere Ergebnisse erzielte. Bei diesem Vergleich ist jedoch zu beachten, dass die Daten Global und Westeuropa aus dem Jahre 2003 stammen (Moreno et al. 2005). Für einen exakten Vergleich der drei Gruppen wären aktueller Daten aus den Jahren 2012 und 2013 notwendig, da die vorliegende Arbeit aus Daten dieses Zeitraumes erstellt wurde. Da es für den SAPS 3 keine Vergleichswerte zu den anderen MEDUSA-Zentren gibt, müssen wir andere Studien heranziehen, die die Aussagekraft des Scores überprüfen. In der Literatur gibt es mehrere Studien, die den SAPS 3 an Intensivpatienten angewandt haben und zu dem Ergebnis kamen, dass der Score gut geeignet ist, den Vitalstatus und das Mortalitätsrisiko von Intensivpatienten vorherzusagen (Moreno et al. 2005; Hernandez u. Palo 2014). Andere Studien wiederum haben sich mit dem Vergleich von SAPS II und SAPS 3 befasst. Einheitlich kamen diese zu dem Ergebnis, dass in vergleichbaren Patientenpopulationen Seite 64

71 zwar beide Scores eine unsichere Vorhersage machen können, der SAPS 3 jedoch die Mortalität im Gegensatz zum SAPS II überschätzt vorhersagt (Poole et al. 2012; Katsounas et al. 2016). Als letzter Score in dieser Gruppe wurde der APACHE II auf seine Aussagekraft hin untersucht. Auch hier ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe der Überlebenden und der Verstorbenen. Im Median lag der APACHE II Score beim gesamten Patientenkollektiv bei 19 Punkten. In Abbildung 10 kann ein Anstieg der Mortalität bei steigendem APACHE II-Wert beobachtet werden. In der Literatur wird der APACHE II als effektiver Prädiktor beschrieben, um die Krankenhausmortalität von Intensivpatienten vorherzusagen (Ratanarat et al. 2005). In einer Studie von Del Bufalo und Mitarbeitern wurden SAPS II und APACHE II Score an Patienten mit respiratorischen Erkrankungen auf Intensivstationen verglichen. Im Durchschnitt lag der APACHE II bei 17,5 Punkten, der SAPS II bei 39,1. Als Endergebnis konnten sie festhalten, dass der APACHE II eine bessere Vorhersage hinsichtlich des Outcomes der Patienten geben konnte, als der SAPS II (Del Bufalo et al. 1995). Zusammenfassend muss man sagen, dass es schwer ist, die einzelnen Scoringsysteme untereinander zu vergleichen. Anhand unserer Daten konnte keiner der Scores als besser oder schlechter bewertet werden. Wenn man andere Studien vergleicht, wird dort der APACHE II Score im Vergleich zum SAPS als effizienter und mit besseren prädiktiven Möglichkeiten beschrieben (Ratanarat et al. 2005; Del Bufalo et al. 1995). Im Vergleich von SAPS II und dem neueren SAPS 3 konnte festgestellt werden, dass beide zwar eine generelle Aussagekraft bezüglich der Mortalität von Intensivpatienten haben, der SAPS 3 die Mortalität aber dennoch eher überschätzt und das tatsächliche Risiko, zu versterben, geringer ist (Poole et al. 2012; Katsounas et al. 2016) SOFA Score und Anzahl der Organdysfunktionen- Auswertung Für den Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score ergab sich in der Auswertung der Ulmer Patientendaten ein medianer Punktewert von 8. Die Anzahl der Organdysfunktionen lag dabei im Median bei 3. Für beide Aussagen konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen überlebt und verstorben festgestellt werden. Auch gab es keinen linearen Anstieg in der Mortalitätsrate bei steigendem SOFA Score. Seite 65

72 Auffallend und einprägsam ist jedoch die Tatsache, dass innerhalb des Ulmer Patientenkollektivs nur Patienten verstorben waren, die 3 oder mehr Organdysfunktionen aufwiesen. Bloos et al. konnten bei ihren Auswertungen des Gesamtkollektivs einen medianen SOFA-Score von 10 Punkten mit einer statistischen Signifikanz zwischen den Gruppen der 28-Tage-Überlebenden und der 28-Tage-Verstorbenen errechnen (Schwarzkopf et al. 2014). Ferreira et al. analysierten im Jahr 2001 die Vorhersagekraft des SOFA Scores und konnten feststellen, dass er ein guter Prognoseindikator ist. Außerdem konnte festgestellt werden, dass ein Anstieg im SOFA Score innerhalb der ersten 48 Stunden einen Anstieg der Mortalitätsrate um 50 Prozent prognostiziert. Zwar wurde der Score ursprünglich entwickelt, um Organdysfunktionen zu quantifizieren, da es jedoch einen offensichtlichen Zusammenhang zwischen Organdysfunktion und Mortalität gibt, wurde er in dieser Studie herangezogen, um die Vorhersagekraft des Mortalitätsrisikos zu untersuchen (Ferreira 2001). Vincent und Mitarbeiter konnten in einer Studie mit 1449 Patienten zeigen, dass der SOFA Score eine simple und effektive Methode ist, um Organdysfunktionen von schwer kranken Patienten auf Intensivstationen zu beschreiben (Mendonca 1998). Ebenfalls untersuchten Antonelli et al. den SOFA Score anhand von Traumapatienten auf Intensivstationen. Sie konnten einerseits einen Letalitätsanstieg bei steigendem Alter nachweisen. Andererseits zeigten sie, dass der SOFA Score zum verlässlichen Beschreiben von Organdysfunktionen bei Traumapatienten herangezogen werden kann (Antonelli et al. 1999) Vergleich der Scores hinsichtlich ihrer prognostischen Relevanz In der internationalen Literatur ließen sich keine Studien finden, die die erhobenen Scores alle untereinander vergleichen wurde eine Studie veröffentlicht, die den APACHE-II-Score gegen den SOFA und einen in Australien verwendeten Score zum Organversagen (weiterhin nicht beachtet) untersuchte. An 1311 schwer kranken Patienten von Intensivstationen wurde einmalig der APACHE II Score, sowie der SOFA Score bei Aufnahme, maximal und der Differenz zwischen diesen beiden Werten, erhoben. Ziel war die Aussagekraft bezüglich des Überlebens der Patienten zu untersuchen. Als Ergebnis konnte festgehalten werden, dass der APACHE II Score eine wesentliche und signifikant bessere Diskriminierung aufwies, als der SOFA Score. Erklärungen für das bessere Urteilsvermögen des APACHE II Scores Seite 66

73 gegenüber dem SOFA Score waren folgende: Der APACHE Score schließt Alter und Komorbiditäten, sowie die notfallmäßige Intensivaufnahme mit in die Berechnung ein, welche sehr wichtige Determinanten für die Prognose der Patienten darstellen. Organdysfunktionen oder versagen verlaufen nicht immer mit einer Progression, weshalb eine sequentielle Messung der Parameter nicht zwingend einer Reflexion der Prognose entspricht (Ho et al. 2007). Im Vergleich dazu untersuchten Minne et al. im Jahr 2008 die auf dem SOFA-Score basierenden Modelle und konnte eine gute Vergleichbarkeit mit anderen Scoring-Systemen feststellen. Eine noch bessere prognostische Aussagekraft konnte jedoch gezeigt werden, wenn der SOFA Score in Kombination mit einem anderen, wie dem APACHE II/III oder dem SAPS II Score, angewandt wurde (Minne et al. 2008). Vincent und Moreno betonten in ihrem Vergleich der einzelnen Scoring-Systeme, dass die einzelnen Systeme in Ergänzung zueinander, und nicht als kompetitiv oder sich gegenseitig ausschließend angesehen werden sollten. Als ein sich ergänzendes Modell könnte man bei Aufnahme des Patienten einen Score anwenden, der Aussagen über das Outcome des Patienten treffen kann (APACHE oder SAPS) und im Verlauf einen Score, der die Organdysfunktionen (SOFA) und die pflegerische Arbeitsbelastung (TISS) wiederspiegelt (Vincent u. Moreno 2010). Schon im Jahr 2000 wurde betont, dass Organdysfunktionsscores mit Scores für die Mortalitätsvorhersage als komplementär angesehen werden sollten (Vincent et al. 2000). Letztendlich konnten unsere Hypothesen nicht bestätigt werden. Es sind jedoch Tendenzen in die richtige Richtung ersichtlich. Für den SAPS II und den APACHE II konnten wir einen Letalitätsanstieg bei steigendem Scorewert zeigen, der jedoch nicht signifikant war. Als übereinstimmende Auffassung sollte festgehalten werden, dass sich eine kombinierte Anwendung der Scores für den praktischen Alltag am sinnvollsten erachtet. Laut Junger und Mitarbeitern sind bezüglich der Qualität der einzelnen Scoring-Systeme die Modelle der dritten Generation (APACHE III, SAPS 3 und Mortality Predicting Model MPM II) den jeweiligen Vorgängerversionen überlegen (Junger et al. 2002b) Methodenkritik der Scoring-Systeme In den letzten 30 Jahren gab es einen enormen Aufschwung hinsichtlich der Überarbeitung, Neuentwicklung und Verbesserung von Scoring-Systemen. Durch die allgegenwärtige Seite 67

74 Verfügbarkeit von Scoring-Systemen entwickeln sich Chancen, objektivierbare Aussagen machen zu können. Bei einer beispielsweise täglichen Anwendung können schleichende Veränderungen schneller sichtbar gemacht werden. Der klinische Verlauf eines Patienten kann besser und genauer dargestellt werden (Brenck et al. 2008). Solche Systeme liefern objektive Informationen, die als Grundlage in der Entscheidungsfindung genutzt werden können, ob beispielsweise eine Therapie eskaliert oder deeskaliert werden soll (Becker u. Zimmerman 1996). Heutzutage werden die Systeme nicht nur für die Risikoeinschätzung eines Patienten verwendet, sondern finden auch im Vergleich von Qualitätskontrollen oder Kosten-Nutzen- Analysen ihre Anwendung. Auch in der Qualitätssicherung und dem Diagnosis-relatedgroups -DRG-Entgeltsystem werden sie integriert (Brenck et al. 2008). Folgende Punkte sollten jedoch bei einer großzügigen Anwendung bedacht werden: Um ein objektives Ergebnis zu erhalten, sollten Parameter, die subjektiv eingeschätzt werden, vermieden werden. Als Paradebeispiel hierfür kann die Glasgow Coma Scale genannt werden, die in einigen der Scores zur Anwendung kommt. Voraussetzung für eine exakte Anwendung und ein reproduzierbares Ergebnis ist die genaue Definition der einzelnen Parameter (Junger et al. 2002b). Die Qualität des Scores ist auch stark abhängig von dessen Input. Es müssen Zeiten, Regeln bei fehlenden Daten und die exakten Definitionen der einzelnen Parameter genauestens eingehalten werden. Weiterhin sollte beachtet werden, dass das Benutzen von automatisierten Patientendatensystemen im Gegensatz zu einer manuellen Datenerfassung die Genauigkeit der Berechnungen verändert (Vincent u. Moreno 2010). Schwierig gestaltet sich auch die Durchführung auf einer Notaufnahme oder Normalstation. Viele der zu erhebenden Parameter können dort gar nicht bestimmt werden oder werden zumindest nicht routinemäßig bestimmt. Der Umgang mit fehlenden Daten ist nicht eindeutig geklärt. Ist ein für die Berechnung notwendiger Wert nicht vorhanden, ist unklar, ob man von einem Normwert ausgeht, der Mittelwert des davor und dahinter gemessenen Wertes gebildet wird oder der Score nicht erhoben werden kann (Brenck et al. 2008). Damit einher geht auch das Problem der physiologischen Variablen: die Parameter können sich spontan ändern, oder durch schon vorher begonnene Notfalltherapien verfälscht werden. Im Fachjargon wird dies als Lead Time Bias = Vorlaufzeit-Verfälschung bezeichnet und kann letzten Endes falsche Werte in die Berechnung der Scores einbringen (Bouch u. Thompson 2008). Seite 68

75 Bei den Scores gibt es außerdem keine lineare Skala: ein Scorewert von 20 bedeutet nicht, dass der Patient doppelt so schwer krank ist, wie ein Patient mit 10 Punktwerten. Die Interpretation und Einschätzung des jeweiligen Risikos stellt sich also als Herausforderung dar (Bouch u. Thompson 2008). Die eigenen Werte von Medizinern und Patienten führen letzten Endes auch zu unterschiedlichen Interpretationen von Wahrscheinlichkeiten: eine Wahrscheinlichkeit von 95 Prozent zu versterben bedeutet für einige, dass der Tod sehr nahe ist, für andere jedoch, dass es noch eine 5-prozentige Chance gibt, zu überleben (Becker u. Zimmerman 1996). Diese Tatsache führt uns zum nächsten Argument. Die Mehrheit der Scores erzielt in ihren Berechnungen eine Aussage über die Mortalität des Patienten. Aber ist wirklich nur das Überleben ein wichtiger Bestandteil des Outcomes von Patienten, oder sollte der Begriff nicht auch Faktoren wie Lebensqualität, Morbidität und Invalidität einbinden (Unertl u. Kottler 1997)? Genauso wichtig ist auch die Tatsache, dass sich die Wahrscheinlichkeit, zu versterben, immer auf eine Gruppe ähnlicher Patienten und nicht auf das Individuum selbst bezieht. Die Ergebnisse sollten nicht genutzt werden, um die Prognose eines einzelnen vorherzusagen. Vielmehr sollten sie eingesetzt werden, um bei klinischen Entscheidungen zu helfen alles in Allem sollten sie als eine den Kliniker unterstützende Facette angesehen werden (Bouch u. Thompson 2008). Dennoch sollte auch berücksichtigt werden, dass die Prognose durch erfahrenes medizinisches Personal nicht unbedingt präziser ist, als ein prognostisches Scoring-System. Bei der rein subjektiven Beurteilung besteht eine starke Variation. Daher liegt der Vorteil von Scoring-Systemen darin, dass sie eine standardisierte und reproduzierbare Patientenbeurteilung erstellen können (Junger et al. 2002a). Ein weiteres, ernst zu nehmendes Problem stellt auch die Vereinfachung der Realität durch Kategorisierung dar. Ermittelte Messwerte werden in den Scores vereinfacht dargestellt, wichtige Einzelinformationen können dabei untergehen (Brenck et al. 2008). Es muss weiterhin klar definiert werden, um welchen Typ Score es sich handelt. Handelt es sich um einen Aufnahmescore, sollte dieser auch nur bei Aufnahme erhoben werden, um verlässliche Aussagen zu erhalten. Genauso können Verlaufsscores zur täglichen Anwendung genutzt werden (Brenck et al. 2008). Es stellt sich auch die Frage, welcher Score für welche Patientengruppe geeignet ist. Gibt es einen Score, der für alle Patienten valide ist? Der APACHE Score beispielsweise wurde vorwiegend an Patienten in Nordamerika angewandt, der SAPS II an europäischen, der Seite 69

76 SAPS 3 wiederum an mehreren heterogenen und geographisch verteilten Gruppen (Vincent u. Moreno 2010). Eigentlich sollte ein Score auf die spezifische Patientenpopulation der jeweiligen Intensivstation kalibriert werden, um sicher zu stellen, dass das angewandte Modell geeignet ist (Unertl u. Kottler 1997). Beziehungsweise sollte die jeweilige Patientenzusammensetzung mit der Evaluationspopulation vergleichbar sein. Da die Bedingungen und Populationen auf Intensivstationen sehr unterschiedlich sein können, stellt dies ein weiterer Schwachpunkt von Scoring-Systemen dar (Junger et al. 2002b). Trotz gewisser Einschränkungen stehen mit den genannten Scoring-Systemen geeignete Instrumente für verschiedene Einsatzbereiche der Intensivmedizin zur Verfügung. Sie können einerseits für die Abschätzung der Erkrankungsschwere und Risikostratifizierung herangezogen werden, andererseits finden sie auch ihren Platz in der Qualitäts- und Leistungserfassung (Junger et al. 2002b). Für die Zukunft ist es wichtig, sich den Einsatz von Scoring Systemen klar zu machen und bewusst damit umzugehen. Sie sollten, selbst wenn sie eine hohe Vorhersagewahrscheinlichkeit anpreisen, für die klinische Entscheidung nur als Unterstützung und nicht als Ersatz für eine Entscheidung eingesetzt werden (Unertl u. Kottler 1997). Wichtig ist auch die richtige Interpretation des Ergebnisses. Trotz dessen sollte für jeden einzelnen Patienten eine individuell zugeschnittene Behandlung stattfinden Vergleich Kontroll- und Interventionsgruppe Antimikrobielle Therapie und Fokussanierung Für die nun folgende Auswertung wurde das Ulmer Patientenkollektiv in Kontroll- und Interventionsgruppe unterteilt. In der Kontrollgruppe befanden sind 37 Patienten, in der Interventionsgruppe 14. Schon anhand dieser Zahlen ist ersichtlich, dass wir pro Gruppe eine nur sehr kleine Fallzahl haben und es daher sehr schwierig ist, signifikante Unterschiede in den Gruppen herauszuarbeiten. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens in den beiden Gruppen war kein Unterschied feststellbar. Seite 70

77 Betrachtet man die Zeit bis zur initialen Antibiotika-Gabe, konnte jedoch eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeit bis zur ersten antimikrobiellen Therapie von der Kontrollzur Interventionsgruppe festgestellt werden. Für die Fokussanierung konnten sich diese Ergebnisse leider nicht reproduzieren lassen. Beim Vergleich der medianen Zeiten innerhalb der beiden Gruppe, konnte aber eine Verbesserung der Zeit bis zur chirurgischen Fokussanierung erreicht werden. Lag diese in der Kontrollgruppe im Median noch bei 0,9 Stunden, verkürzte sie sich in der Interventionsgruppe auf 0,375 Stunden im Median. Statistisch konnten wir zwar nur für die Zeit bis zur Antibiotikatherapie signifikante Beweise liefern, die Ergebnisse lassen jedoch die Vermutung zu, dass sich durch die Schulung im Rahmen der Interventionsphase Erfolge in Bezug auf die Optimierung der Sepsistherapie zeigten. Ferrer et al. führten auf Intensivstationen in Spanien eine Studie durch, bei der sie Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock auf den Erfolg von Weiterbildungsprogrammen hin untersuchten. Dabei kamen sie zu dem Ergebnis, dass sich das Überleben der Sepsispatienten mit der Durchführung von Interventionen verbesserte und auch die Compliance für die Durchführung der Leitlinien anstieg (Ferrer et al. 2008). Außerdem wurde eine Studie durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen der Erfüllung der SSC Leitlinien und der Mortalität von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischen Schock untersuchte. Es wurden über Patienten von Notaufnahmen, Normalstationen und Intensivstationen eingeschlossen, die die Kriterien für eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock erfüllten. Dabei konnte festgestellt werden, dass eine erhöhte Compliance für die Durchführung der SSC Bündel mit einer relativen Risikoreduktion der Mortalitätsrate um 25 Prozent einherging (Levy et al. 2015). Zusammenfassend konnten wir keinen statistisch signifikanten Unterschied im Überleben zwischen der Kontroll- und Interventionsgruppe feststellen. Durch internationale Studien kann aber belegt werden, dass bei Durchführung von Schulungsmaßnahmen und Weiterbildungsprogrammen eine Verbesserung der Mortalitätsrate von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock erreicht werden konnte. Gerade weil die Sepsis ein so häufig auftretendes und oft fulminant verlaufendes Krankheitsbild darstellt, ist es umso wichtiger für die Zukunft, dass das medizinische Personal für die optimale Erkennung und Therapie einer Sepsis aus- und fortgebildet wird. Diese Maßnahmen sollten nicht nur auf Seite 71

78 Intensivstationen, sondern gerade auch auf Normalstationen und Notaufnahmen durchgeführt werden, um die Effektivität in der Patientenversorgung steigern zu können Scores und Anzahl der Organdysfunktionen Mit der Annahme, dass die Schulungsmaßnahmen und Weiterbildungen während der Interventionsphase erfolgreich umgesetzt wurden, könnte man darauf schließen, dass die Patienten in der zweiten Phase ein erniedrigtes Mortalitätsrisiko hatten und damit auch die Scores und die Anzahl der Organdysfunktionen geringere Werte aufwiesen. Anhand der Ulmer Daten ließ sich mit den Vergleichswerten zwischen den beiden Gruppen für keinen der erhobenen Scores ein statistisch signifikanter Unterschied herausarbeiten. Auch die Anzahl der Organdysfunktionen hat sich nicht signifikant reduziert. Im Vergleich der Mediane ließ sich ebenso kein eindeutiger Unterschied feststellen. Diese Ergebnisse lassen sich womöglich am ehesten durch die geringe Fallzahl erklären. Es gibt verschiedene Ansatzpunkte und Gründe, weshalb nur eine so geringe Anzahl von 51 Patienten in die Studie eingeschlossen werden konnten. Zum einen gilt das Universitätsklinikum Ulm als ein Haus der Maximalversorgung. Dies bedeutet, dass viele schwer kranke Patienten dort stationär aufgenommen oder von anderen peripheren Häusern übernommen werden. Wurde eine antibiotische Therapie nun schon vor der Aufnahme auf die Intensivstation in einem anderen Krankenhaus oder auf einer anderen nichtintensivmedizinischen Station begonnen, waren dies Ausschlusskriterien (siehe Kapitel ) für die Aufnahme in die MEDUSA-Studie. Bei den häufig polytraumatisierten Patienten ist die genaue Feststellung des Diagnosezeitpunkts einer Sepsis erschwert. Die Patienten leiden häufig schon an einer oder mehrerer Organdysfunktionen, bevor eine klinische oder mikrobiologische Fokus-Sicherung stattgefunden hat. Kommt es im Verlauf zur Verdachtsdiagnose einer Sepsis, kann der genau Zeitpunkt des Beginns nicht mehr zweifelsfrei eruiert werden. Allerdings könnte das Ergebnis der nicht signifikanten Unterschiede auch von einer anderen Seite her betrachtet werden. Wenn wir in den Gruppen keine Unterschiede feststellen konnten, bedeutet das auch, dass sich die Gruppen im Schweregrad der Erkrankung ähneln. Dies könnte als eine Grundlage für vergleichbare Kohorten angesehen werden. Seite 72

79 4.5. Vergleich Aufnahmediagnose schwerer Sepsis/septischer Schock Bei einer großen Mehrheit von 45 Patienten konnte ein septischer Schock, bei 6 Patienten eine schwere Sepsis diagnostiziert werden. Beim Vergleich des Überlebens der beiden Gruppen ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied nachweisen. Hinsichtlich der ersten Gabe einer antibiotischen Therapie erhielten die Patienten im septischen Schock ihre Antibiose im Median 2,8 Stunden früher, als Patienten mit einer schwerer Sepsis. Auch die Fokussanierung wurde im Median über 1 Stunde früher bei Patienten mit einem septischen Schock durchgeführt. Für keinen dieser Vergleiche ließ sich ein statistisch signifikanter Unterschied darstellen. Beim Vergleich der Scores in Abhängigkeit von der Aufnahmediagnose konnten folgende Ergebnisse verzeichnet werden: Für den SOFA Score und die Anzahl der Organdysfunktionen wies die Gruppe des septischen Schocks signifikant höhere Werte auf als die Gruppe der schweren Sepsis. Vereinfacht könnten wir die Behauptung aufstellen, Patienten im septischen Schock seien schwerwiegender krank als Patienten mit einer schweren Sepsis. Dies könnte durch unsere Ergebnisse für den SOFA Score bestätigt werden. Für unsere Patientenpopulation war die Erhebung des SOFA Scores sowie die Anzahl der ODF insofern sinnvoll, um die Patienten bezüglich ihrer Morbidität richtig einschätzen zu können. Dass wir dieses Ergebnis nicht auch für die anderen Scores erreichen konnten, kann einerseits an der geringen Fallzahl liegen. Andererseits können beispielsweise für den APACHE II und den SAPS II die Ergebnisse durch therapeutische Interventionen verfälscht werden, weshalb die Patienten im septischen Schock bessere Werte erreichen können, als erwartet. Im nächsten Schritt wurde separat die Gruppe der Patienten mit schwerer Sepsis auf den Zusammenhang zwischen Überleben und den einzelnen Scores untersucht. Da jedoch die Fallzahl mit 6 Patienten zu gering war und nur ein Patient in dieser Gruppe verstarb, konnte kein p-wert für diesen Zusammenhang berechnet werden. Hier sind nur Einzelfallbeschreibungen möglich. Für den SAPS II, den SAPS 3, den SOFA und die Anzahl der Organdysfunktionen lag der Punktewert im Median für den Verstorbenen jeweils höher als für die Überlebenden. Für den APACHE II traf dies nicht zu. Der gleiche Zusammenhang wurde auch für die Gruppe der Patienten im septischen Schock untersucht. Hier konnte bei einer Fallzahl von 45 Patienten zwar ein p-wert berechnet Seite 73

80 werden, es ergab sich jedoch keinen statistischen Zusammenhang zwischen dem Gesamtüberleben und den Scores Multizentrischer Datenvergleich Patientencharakteristika und Zeit bis zur Antibiose, bzw. Fokussanierung Beim Vergleich der medianen Zeiten bis zur initialen antimikrobiellen Therapie in den Gruppen Uniklinik Ulm, sonstige Unikliniken und Nicht-Unikliniken erreichte keine das empfohlene Zeitfenster von einer Stunde nach Diagnosestellung einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks. Auffallend war ein deutlich längeres Zeitintervall am Uniklinikum Ulm mit einer medianen Zeit von 4 Stunden bis zur Antibiose, wohingegen die beiden anderen Gruppen im Median eine Zeit von 1,88 bzw. 1,66 Stunden erreichten. Für diesen Zusammenhang ließ sich keine statistische Signifikanz feststellen. Betrachtete man hingegen die Gesamtzeiten bis zur Fokussanierung innerhalb der drei Gruppen, wies das Uniklinikum Ulm im Median ein deutlich kürzeres Zeitintervall auf. Es wurde im Median eine Zeit von 0,375 Stunden bis zur Sanierung benötigt, die beiden anderen Gruppen lagen mit 2,0 und 3,54 Stunden deutlich dahinter. Dennoch wurden in allen Gruppen die Empfehlungen der SSC Leitlinien im Median erreicht. Da sich die Konfidenzintervalle jedoch auch hier innerhalb aller drei Gruppen überschnitten, konnte man von einem nicht signifikanten Unterschied ausgehen. Wurden die Gruppen nun bezüglich ihrer Patientencharakteristika untersucht, erhielt man folgende Ergebnisse: Im Median waren die Patienten, die am Uniklinikum Ulm behandelt wurden, etwas jünger als die Patienten in den Gruppen sonstige Unikliniken und Nicht- Unikliniken. Der BMI lag in allen drei Gruppen im Median in etwa gleich. Für die beiden genannten Punkte ließ sich eine Überschneidung der Konfidenzintervalle darstellen. Verglich man die Geschlechterverteilung, fiel auf, dass in allen Gruppen mehr Männer von einer Sepsis betroffen waren, als Frauen. Kommen wir nun zur Auswertung der Gesamtmortalität innerhalb der Gruppen. Es ließ sich in Ulm eine deutlich niedrigere Gesamtsterblichkeit erkennen. In der Ulmer Kohorte lag die Gesamtmortalitätsrate bei 16 Prozent, in den beiden anderen Gruppen bei jeweils über 30 Prozent. Seite 74

81 Bei der Betrachtung der genannten Punkte in ihrer Gesamtheit, hat das Uniklinikum Ulm in diesem repräsentativen Vergleich sehr gut abgeschnitten. Bezüglich der Zeit bis zur initialen Antibiose gibt es in allen Zentren noch deutlichen Verbesserungsbedarf. Die niedrige Mortalitätsrate in Ulm spricht für eine erfolgreiche Therapie und Umsetzung der Schulungsmaßnahmen in Bezug auf die Krankheitsbilder der schweren Sepsis und des septischen Schocks SAPS II und SAPS II-vorhergesagte Mortalität Für die Bewertung des Mortalitätsrisikos ist die Hinzunahme des SAPS II Scores und auch der SAPS II-vorhergesagten Mortalität von großer Bedeutung. Wie oben beschrieben lag im Ulmer Patientenkollektiv das Gesamtüberleben deutlich über dem der anderen beiden Gruppen. Vergleicht man dazu nun den SAPS II Wert der drei Gruppen, fällt auch hier ein Unterschied auf. Im Median erreichte die Ulmer Kohorte einen um etwa 12 Punkte niedrigeren SAPS II Wert als die anderen beiden Gruppen. Folglich lag die SAPS IIvorhergesagte Mortalität für das Ulmer Patientenkollektiv auch niedriger als in den anderen beiden Gruppen. Die beiden Gruppen sonstige Unikliniken und Nicht-Unikliniken unterschieden sich in diesen beiden Parametern nur minimal. Diese beiden Unterschiede konnten in der Auswertung der Konfidenzintervalle signifikant bestätigt werden. So wies das Uniklinikum Ulm für den SAPS II und die SAPS IIvorhergesagte Mortalität signifikant niedriger Werte auf als die beiden anderen Zentren. Sonstige Unikliniken und Nicht-Unikliniken unterschieden sich nicht signifikant. Wenn man sich nur diese Ergebnisse ansieht, könnte man behaupten, dass die Mortalität in Ulm geringer war, als in den anderen beiden Gruppen, da ja dort auch der Schweregrad der Erkrankung niedriger lag (entsprechend den SAPS II Werten). Wollen wir diese Aussage jedoch widerlegen, müssen die Patientenpopulationen vergleichbar gemacht werden. Der Schweregrad der Erkrankung wird auf ein Niveau gebracht, um standardisierte Werte zu generieren. Dies gelingt uns mit der Berechnung der standardisierten Mortalitätsrate (SMR). Mit einer SMR kleiner 1 liegt in Ulm die beobachtete Mortalität deutlich unter der Erwarteten. Für die anderen beiden Gruppen konnten wir Ergebnisse größer eins berechnen, hier liegt die tatsächliche Mortalität über der Erwarteten. Das bedeutet, dass das Risiko, zu versterben, in Ulm niedriger liegt, als in einer anderen Klinik in Deutschland. Seite 75

82 Wenn wir nun schlussfolgernd alle Punkte zusammenfassen, dann konnten wir mit den Ulmer Daten eine positive Korrelation zwischen Überleben, SAPS II und SAPS IIvorhergesagter Mortalität zeigen. Außerdem sprechen die Ergebnisse aus dem Quotienten von tatsächlicher zu vorhergesagter Mortalität (SMR) für eine leistungsstarke Intensivstation. Dies wiederum zeigt, dass am Universitätsklinikum Ulm eine erfolgreiche und qualitativ hochwertige Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks durchgeführt wird. Die Berechnung der SMR erachten wir als sinnvoll, um den Vergleich mit anderen Populationen zu erleichtern. Seite 76

83 5. Zusammenfassung Die Sepsis gilt nach wie vor als ein häufiges und schwerwiegend verlaufendes Krankheitsbild und charakterisiert sich durch eine anhaltend hohe Mortalität. Die vorliegende prospektive Beobachtungsstudie hatte sich deshalb zum Ziel gesetzt, den Einfluss des Zeitintervalls bis zur initialen Antibiose bzw. bis zur Fokussanierung auf das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock zu analysieren. Außerdem wurden für die vorliegende Arbeit die gängigen Scoring-Systeme der Intensivmedizin (SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II, SAPS 3, APACHE (Acute Physiology And Chronic Health) II, SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) und Anzahl der Organdysfunktionen) an den untersuchten Sepsispatienten angewandt. In der Überprüfung derer Aussagekraft liegt der Schwerpunkt dieser Arbeit. Die Studie mit dem Titel MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) wurde im Jahr 2010 initiiert und innerhalb eines Zeitraums von 5 Jahren in 3 Phasen absolviert. In der ersten Observationsphase wurde die Ausgangssituation der 44 bundesweit teilnehmenden Zentren erfasst. In der zweiten Evaluierungsphase wurden die Zentren in Kontroll- und Interventionsgruppen unterteilt. Das Zentrum der Universität Ulm befand sich in der Kontrollgruppe, in dieser fanden konventionelle Weiterbildungen statt. Die Interventionsgruppen hingegen erhielten ein multimodales Schulungsprogramm mit Feedback. In der letzten Phase, der Implementierungsphase, wurden die Gruppen aus der vorhergehenden Phase getauscht. Bei Erfüllung der Kriterien für eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock wurden die Patienten in die Studie aufgenommen. Innerhalb des Beobachtungszeitraumes vom bis zum sind insgesamt 51 Patienten eingeschlossen worden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist, zu eruieren, ob es Unterschiede in den Scores in Bezug auf das Überleben, die Aufnahmediagnose schwere Sepsis oder septischer Schock oder die Gruppenzugehörigkeit Kontroll- oder Interventionsgruppe gibt. Hinsichtlich des Überlebens konnten keine signifikanten Ergebnisse gezeigt werden. Keiner der Scores zeigte in der Gruppe der Verstorbenen signifikant höhere Werte. Für den Vergleich zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe konnte für keinen der Scores ein signifikanter Unterschied erarbeitet werden. Betrachtete man jedoch die Patienten aufgeteilt nach der Aufnahmediagnose schwere Sepsis und septischer Schock, ergab sich für den SOFA Score und die Anzahl der Seite 77

84 Organdysfunktionen ein signifikant höheres Letalitäts-Risiko für die Patienten im septischen Schock. Im bundesweiten multizentrischen Datenvergleich mit anderen universitären und nichtuniversitären Kliniken konnte Ulm ein positives Ergebnis erreichen. Für die SAPS IIvorhergesagte Mortalität und die Standardized Mortality Ratio erreichte Ulm signifikant niedrigere Ergebnisse als die anderen nicht-universitären und universitären Kliniken. Zwar konnten wir nur in wenigen Punkten unsere Hypothesen bestätigen, dies ist aber vor allem in der geringen Fallzahl begründet. Für eine genaue Auswertung der Scores sollten weitaus größere Fallzahlen vorliegen, um signifikante Ergebnisse zu erhalten. Seite 78

85 6. Literaturverzeichnis 1. Antonelli, M., Moreno, R., Vincent, J.L., Sprung, C.L., Mendoça, A., Passariello, M., Riccioni, L., Osborn, J. (1999). Application of SOFA score to trauma patients. Sequential Organ Failure Assessment. Intensive care medicine, 25, Aune, D., Sen, A., Prasad, M., Norat, T., Janszky, I., Tonstad, S., Romundstad, P., Vatten, L. J. (2016). BMI and all cause mortality : systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of 230 cohort studies with million deaths among million participants. thebmj, 94, Barochia, A. V., Cui, X., Vitberg, D., Anthony, F., Grady, N. P. O., Banks, S. M., Minneci, P., Kern, S.J., Danner, R., Natason, Ch., Eichacker, P. Q. (2012). Bundled care for septic shock: An analysis of clinical trials. Crit Care Med., 38, Becker, R. B., & Zimmerman, J. E. (1996). ICU scoring systems allow prediction of patient outcomes and comparison of ICU performance. Critical care clinics, 12, Bleurer, J. P., & Schoep-Chevalley, M. (2001). Analytische Studien, ( ). 6. Bloos, F. & Reinhardt, K. (2010). Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics Working Instruction zum Ausfüllen des CRF, Bloos, F. & Reinhardt, K. (2013). Medusa-Studie Case Report Form, Version 3.0, Bloos, F., & Reinhart, K. (2010). Studienprotokoll MEDUSA, Bone, R. C., Balk, R. A., Cerra, F. B., Dellinger, R. P., Fein, A. M., Knaus, W. A., Schein, R. M.H., Sibbald, W. J. (1992). Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Critical care medicine, Bouch, D. C., & Thompson, J. P. (2008, Oktober 9). Severity scoring systems in the Seite 79

86 critically ill, ( ). 11. Brenck, F., Hartmann, B., Mogk, M., & Junger, A. (2008). Intensivmedizinische scoringsysteme zur täglichen Anwendung. Übersicht, aktuelle Möglichkeiten und Anforderungen an Neuentwicklungen. Anaesthesist, 57, Brunkhorst, F. M., Engel, C., Ragaller, M., Welte, T., Rossaint, R., Gerlach, H., Mayer, K., John, S., Stuber, F., Weiler, N., Oppert, M., Moerer, O., Bogatsch, H., Reinhart, K., Loeffler, M., Hartog, C. (2008). Practice and perception-a nationwide survey of therapy habits in sepsis. Critical care medicine, 36, Brunkhorst, F. M., Dempfle, C.-E., Forst, H., Gastmeier, P., Gerlach, H., Gründling, M., John, S., Kern, W., Kreymann, G., Krüger, W., Kujath, P., Marggraf, G., Martin, J., Mayer, K., Meier-Hellmann, A., Oppert, M., Putensen, C., Quintel, M., Ragaller, M., Rossaint, R., Seifert, H., Spies, C., Stüber, F., Weiler, N., Weimann, A., Werdan, K., Welte, T., Bone, H.G., Bardutzky, J., Reinhart, K. (2010). Prävention und Nachsorge der Sepsis : 1. Revision der S2k-Leitlinien der Deutschen Sepsis- Gesellschaft e.v. (DSG) und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI). Internist, 51, Bundesministerium für Bildung und Forschung. (2016). Gesundheitsforschung - BMBF Forschung Sepsis fordert viel mehr Todesopfer als gedacht, ( ). 15. Burchardi, H., & Larsen, R. (2011). Die Intensivmedizin. Springer-Verlag, Castella, X., Artigas, A., Bion, J., & Kari, A. (1995). A comparison of severity of illness scoring systems for intensive care unit patients: results of a multicenter, multinational study. The European/North American Severity Study Group. Critical care medicine, 23, Choudhry, M. A., Bland, K. I., & Chaudry, I. H. (2006). Gender and susceptibility to sepsis following trauma. Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets, 6, Seite 80

87 18. Del Bufalo, C., Morelli, A., Bassein, L., Fasano, L., Quarta, C. C., Pacilli, A. M., & Gunella, G. (1995). Severity scores in respiratory intensive care: APACHE II predicted mortality better than SAPS II. Respiratory care, 40, Dellinger, R., Carlet, J. M., Masur, H., & Gerlach, H. (2004). Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Critical Care Medicine, 32, Dellinger, R., Levy, M., Carlet, J., Bion, J., Parker, M., Jaeschke, R., Reinhart, K., Angus, D., Brun-Buisson, C., Beale, R., Calandra, T., Dhainaut, J.-F., Gerlach, H., Harvey, M., Marini, J., Marshall, J., Ranieri, M., Ramsay, G., Sevransky, J. Thompson, T., Townsend, S., Vender, J., Zimerman, J., Vincent, J. (2008). Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Intensive care medicine (Bd. 34), Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin e.v. (2016). SAPS II, ( ). 22. Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.v. (o. J.). Geschichte der Sepsis, 0N79xK3cJTSEWt6iJuZM&iid=2 ( ). 23. Deutsche Sepsis Hilfe. (o. J.). Häufigkeit: Deutsche Sepsis-Hilfe e.v., ( ). 24. Diab-Elschahawi, M., & Presterl, E. (2013). Gibt es Geschlechterunterschiede bei Infektionen? Krankenhaushygiene, 2, Dorner, T. E., Schwarz, F., Kranz, A., Freidl, W., Rieder, A., & Gisinger, C. (2010). Body mass index and the risk of infections in institutionalised geriatric patients. The British journal of nutrition, 103, Engel, C., Brunkhorst, F. M., Löffler, M., & Reinhart, K. (2007). Diagnose und Epidemiologie der Sepsis. Medizinische Welt, 58, Seite 81

88 27. Ferreira, F. L. (2001). Serial Evaluation of the SOFA Score to Predict Outcome in Critically Ill Patients. JAMA, 286, Ferrer, R., Artigas, A., Levy, M. M., Blanco, J., González-Díaz, G., Garnacho- Montero, J., Ibánez, J., Palencia, E., Qiutana, M., de la Torre-Prados, M. V. (2008). Improvement in process of care and outcome after a multicenter severe sepsis educational program in Spain. JAMA, 299, Ferrer, R., Martin-Loeches, I., Phillips, G., Osborn, T. M., Townsend, S., Dellinger, R. P., Artigas, A., Schorr, Ch., Levy, M. M. (2014). Empiric Antibiotic Treatment Reduces Mortality in Severe Sepsis and Septic Shock From the First Hour. Critical Care Medicine, 42, Flegal, K. M., Kit, B. K., Orpana, H., & Graubard, B. I. (2013). Association of allcause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 309, Fleischmann, C. (2016). Deutsches Ärzteblatt: Fallzahlen und Sterblichkeitsraten von Sepsis-Patienten im Krankenhaus, Sepsis-Patienten-im-Krankenhaus ( ). 32. Gao, F., Melody, T., Daniels, D. F., Giles, S., & Fox, S. (2005). The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Critical care (London, England), 9, R Geffers, D. med. C., Gastmeier, P. D. med. P., & Rüden, P. D. med. H. (2002). Nosokomiale Infektionen. Gesundheitsberichterstattung des Bundes Heft 8, Giefing-Kröll, C., Berger, P., Lepperdinger, G., & Grubeck-Loebenstein, B. (2015). How sex and age affect immune responses, susceptibility to infections, and response to vaccination. Aging Cell, 14, Götte, S., & Dittmar, K. (2001). Epidemiologie und Kosten der Osteoporose. Der Orthopäde, 30, Seite 82

89 36. Griffin, R., & Judd, S. (2014). Obesity and Risk of Sepsis: A Population-Based Cohort Study. Obesity (Silver Spring) 21, Hagel, S., & Brunkhorst, F. (2011). Sepsis. Intensivmedizin und Notfallmedizin, 48, Hernandez, A. M. R., & Palo, J. E. M. (2014). Performance of the SAPS 3 admission score as a predictor of ICU mortality in a Philippine private tertiary medical center intensive care unit. Journal of intensive care, 2, Herold, G. (2012). Innere Medizin, Herold. Journal of Chemical Information and Modeling (Bd. 53), S , Ho, K. M., Lee, K. Y., Williams, T., Finn, J., Knuiman, M., & Webb, S. A. R. (2007). Comparison of Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II score with organ failure scores to predict hospital mortality. Anaesthesia, 62, INSEP-Studie. (2013). INSEP-Studie CRF, Junger, A., Engel, J., Quinzio, L., Banzhaf, A., Jost, A., & Hempelmann, G. (2002a). Risikoindizes, scoring-systeme und prognostische modelle in der Anästhesie und Intensivmedizin. Teil I: Anästhesie. Anasthesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie, 37, Junger, A., Engel, J., Quinzio, L., Banzhaf, A., Jost, A., & Hempelmann, G. (2002b). Risikoindizes, Scoring-systeme und prognostische Modelle in der Anästhesie und Intensivmedizin. Teil I: Anästhesie. Anasthesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie, 37, Katsounas, A., Kamacharova, I., Tyczynski, B., Eggebrecht, H., Erbel, R., Canbay, A., Gerken, G., Rassaf, T., Jánosi, R. A. (2016). The predictive performance of the SAPS II and SAPS 3 scoring systems: A retrospective analysis. Journal of critical care, Klug, S. J., Bender, R., Blettner, M., & Lange, S. (2004). Common epidemiologic study types. DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, 129, T7 T10. Seite 83

90 46. Koperna, T., & Schulz, F. (2000). Relaparotomy in peritonitis: prognosis and treatment of patients with persisting intraabdominal infection. World journal of surgery, 24, Kumar, A., Roberts, D., Wood, K. E., Light, B., Parrillo, J. E., Sharma, S., Suppes, R., Feinstein, D., Zanotti, S., Taiberg, L., Gurka, D., Kumar, A., Cheang, M. (2006). Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med., 34(Print), Le Gall, J.-R. (1993). A New Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) Based on a European/North American Multicenter Study. JAMA, Le Gall, J. R., Neumann, A., Hemery, F., Bleriot, J. P., Fulgencio, J. P., Garrigues, B., Gouzes, Ch., Lepage, E., Moine, P., Villers, D. (2005). Mortality prediction using SAPS II: an update for French intensive care units. Critical care (London, England), 9, R Le Gall et al. (1993). SAPS II, (Saps Ii). JAMA, Leiner, P. (2014). Leitartikel: Sepsis - verkappte Todesursache Nummer eins, e/868639/leitartikel-sepsis-verkappte-todesursache-nummer-eins.html ( ). 52. Levy, M. M., Rhodes, A., Phillips, G. S., Townsend, S. R., Schorr, C. A., Beale, R., Osborn, T., Lemeshow, S., Chiche, JD., Artigas, A., Dellinger, R. P. (2015). Surviving Sepsis Campaign: association between performance metrics and outcomes in a 7.5-year study. Critical care medicine, 43, Marshall, J. C., Maier, R. V, Jimenez, M., & Dellinger, E. P. (2004). Source control in the management of severe sepsis and septic shock: an evidence-based review. Critical care medicine, 32, S513 S Mendonca, D. (1998). Ovid : Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction / failure in intensive care units : Results of a multicenter, prospective study. Critical care medicine, 26, Seite 84

91 55. Minne, L., Abu-Hanna, A., & de Jonge, E. (2008). Evaluation of SOFA-based models for predicting mortality in the ICU: A systematic review. Critical care (London, England), 12, R Moreno, R. P., Metnitz, P. G. H., Almeida, E., Jordan, B., Bauer, P., Campos, R. A., Iapichino, G., Edbrooke, D., Capuzzo, M., Le Gall, J. R. (2005). SAPS 3 - From evaluation of the patient to evaluation of the intensive care unit. Part 2: Development of a prognostic model for hospital mortality at ICU admission. Intensive Care Medicine, 31, Nguyen, H. B., Corbett, S. W., Steele, R., Banta, J., Clark, R. T., Hayes, S. R., Edwards, J., Cho, T., Wittlake, W. a. (2007). Implementation of a bundle of quality indicators for the early management of severe sepsis and septic shock is associated with decreased mortality. Critical care medicine, 35, Opal, S. M., Rubenfeld, G. D., Poll, T. Van Der, Vincent, J., & Angus, D. C. (2016). The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis- 3). JAMA 315, Paul, M., Shani, V., Muchtar, E., Kariv, G., Robenshtok, E., & Leibovici, L. (2010). Systematic review and meta-analysis of the efficacy of appropriate empiric antibiotic therapy for sepsis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54, Pestaña, D., Espinosa, E., Sangüesa-Molina, J. R., Ramos, R., Pérez-Fernández, E., Duque, M., & Martínez-Casanova, E. (2010). Compliance with a sepsis bundle and its effect on intensive care unit mortality in surgical septic shock patients. The Journal of trauma, 69, Pietropaoli, A. P., Glance, L. G., Oakes, D., & Fisher, S. G. (2010). Gender differences in mortality in patients with severe sepsis or septic shock. Gender medicine, 7, Poole, D., Rossi, C., Latronico, N., Rossi, G., Finazzi, S., & Bertolini, G. (2012). Comparison between SAPS II and SAPS 3 in predicting hospital mortality in a cohort of 103 Italian ICUs. Is new always better? Intensive Care Medicine, 38, Seite 85

92 Prakash, P., Krishna, K., & Bhatia, D. (2006). Usefulness of SAPS II scoring system as an early predictor of outcome in ICU patients. Journal, Indian Academy of Clinical Medicine, 7, Ratanarat, R., Thanakittiwirun, M., Vilaichone, W., Thongyoo, S., & Permpikul, C. (2005). Prediction of mortality by using the standard scoring systems in a medical intensive care unit in Thailand. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet, 88, Reinartz, S. (2008). Entwicklung der Software SCORATES zur semiautomatischen Erfassung intensivmedizinischer Scoresysteme. Medizinische Dissertation, Aachen. 66. Reinhart, K. (2010). Methodenreport Sepsis. Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.v., Rhodes, A., Annane, D., Opal, S. M., Sevransky, J. E., Sprung, C. L., Douglas, I. S., Dellinger, R., Mitchell, M., Gerlach, H., Jaeschke, R., Osborn, T., Nunnally, M., Townsend, S., Reinhart, K., Kleinpell, R., Angus, D., Deutschmann, C., Machado, F., Rubenfeld, G., Webb, S., Beale, R., Vincent, J.-L., Moreno, R. (2013). Surviving Sepsis Campaign. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 41, Riedermann, N. C., Guo, R.-F., & Ward, P. A. (2005). The enigma of sepsis. The Journal of Clinical Investigation, 112, Rosengarten, B., Mayer, K., Lichtenstern, C., & Intensivmedizin, O. (2014). Aktuelle Therapie der Sepsis auf der neurologischen Intensivstation Teil 1 : generelle Aspekte der Sepsistherapie. Aktuelle Neurologie, 41, Schwarzkopf, D., Marshall, J. C., & Harbarth, S. (2014). Impact of compliance with infection management guidelines on outcome in patients with severe sepsis: a prospective observational multi-center study. Critical Care,18, Torer, N., Yorganci, K., Elker, D., & Sayek, I. (2010). Prognostic factors of the mortality of postoperative intraabdominal infections. Infection, 38, Seite 86

93 72. Unertl, K., & Kottler, B. M. (1997). [Prognostic scores in intensive care]. Der Anaesthesist, 46, Universitätsklinikum Ulm. (2013). Geschichte des Klinikums- Universitätsklinikum Ulm, ( ). 74. Universitätsklinikum Ulm. (2015a). Klinikumsvorstand- Universitätsklinikum Ulm, ( ). 75. Universitätsklinikum Ulm. (2015b). Über das Klinikum- Universitätsklinikum Ulm, ( ). 76. Universitätsklinikum Ulm. (2015c). Vorstellung operative Intensivstationen Oberer Eselsberg - Pflegedienst - Universitätsklinikum Ulm, ( ). 77. Utsumi, M., Shimizu, J., Miyamoto, A., Umeshita, K., Kobayashi, T., Monden, M., & Makimoto, K. (2010). Age as an independent risk factor for surgical site infections in a large gastrointestinal surgery cohort in Japan. The Journal of hospital infection, 75, Vincent, J. L., Ferreira, F., & Moreno, R. (2000). Scoring systems for assessing organ dysfunction and survival. Critical care clinics, 16, Vincent, J. L., & Moreno, R. (2010). Clinical review: scoring systems in the critically ill. Crit Care, 14, Vincent, J. L., Moreno, R., Takala, J., Willatts, S., De Mendonca, A., Bruining, H., Reinhart, C.K., Suter, P.M., Thijs, L. G. (1996). The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med, 22, Seite 87

94 81. Weigand, M. A., Bardenheuer, H. J., & Böttiger, B. W. (2003). Klinisches Management bei Patienten mit Sepsis. Anaesthesist, 52, Werdan, K., & Müller-Werdan, U. (2015). Sepsis und MODS (Bd. 10). Springer- Verlag, S. 14, 18, Werdan, K., & Schuster, H.-P. (2005). Sepsis und MODS. Springer-Verlag, S Wikipedia. (o. J.). Simplified Acute Physiology Score Wikipedia, ( ). 85. Wikipedia. (2016). Acute Physiology And Chronic Health Evaluation Wikipedia, ( ). 86. World Health Organization. Regional Office for the Western Pacific. (2011). Taking sex and gender into account in emerging infectious disease programmes: an analytical framework. WHO, 80. Seite 88

95 7. Anhang Abbildung 24: CRF Seite 1. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos (Bloos, F. & Reinhardt, K., 2013) Seite 89

96 M edusa-studie Case Report Form Seite 2 Study-Subject-ID: ME 0 0 Zentrums-ID Patientennummer Name des Erstellers 2.1 L abor werte innerhalb der ersten 24 h (am weitesten von der Norm abweichend) Kreatinin. µmol/l mg/dl unbekannt Bilirubin (gesamt) max.. µmol/l mg/dl unbekannt Thrombozyten min G/l; 1/nl; 1000/µl 1/µl unbekannt Leukozyten. G/l; 1/nl; 1000/µl 1/µl unbekannt CRP max.. mg/l mg/dl µmol/l unbekannt Procalcitonin (ng/ml) max. unbekannt Laktat max.. mmol/l mg/dl unbekannt ph-wert. unbekannt Basendefizit (mmol/l). unbekannt 2.2 Antimikrobielle T herapie Neue sepsisbedingte antimikrobielle Therapie (Einfachauswahl) ja / / : Tag Monat Jahr Stunde Minute vorbestehende AB fortgesetzt (und keine neue AB) nein Bei "ja" bitte Substanzen angeben Schlüssel / / / (siehe Übersicht) 2.3 V or bestehende Antibiotikatherapie Bereits vorbestehende Antibiotikatherapie? (keine per ioper ative Einmalgabe) Schlüssel (siehe Übersicht) / / ja (infektionsbezogen) nein ja (prophylaktisch) unbekannt Dauer (Tage) der Gabe vor Diagnosestellung unbekannt nicht zutreffend 2.4 Blutkulturen und Fokussanierung Wurden Blutkulturen abgenommen? ja vor AB-Gabe (mind. ein Set vor AB-Gabe) ja nach AB-Gabe (alle Sets nach AB-Gabe) nein Anzahl der Sets nicht zutreffend Art der Fokussanierung chirurgisch Fremdkörperentfernung interventionell keine Zeitpunkt der Fokussanierung / / : Tag Monat Jahr Stunde Minute Fokussanierung erfolgreich ja nein nicht zutreffend Version Abbildung 25: CRF Seite 2. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos (Bloos, F. & Reinhardt, K., 2013) Seite 90

97 M edusa-studie Case Report Form Seite 3 Study-Subject-ID: ME 0 0 Zentrums-ID Patientennummer Name des Erstellers 3.1 T ag 5 - Allgemeines (oder ITS-Entlassung wenn früher) Wurde Diagnoseverdacht Sepsis bestätigt? ja nein nicht zutreffend, da ODF sepsisbedingt Andere Ursache für Organdysfunktion kardiogener Schock hämorrhagischer Schock (Einfachauswahl) sonstiger Volumenmangel sonstige Ursache unbekannt mikrobiologisch gesichert klinisch gesichert Grad der Sicherung der Infektion nur V.a. Infektion Laktat am Tag 2 max.. mmol/l mg/dl unbekannt Procalcitonin (ng/ml) am Tag 3 max.. unbekannt Procalcitonin (ng/ml) am Tag 4 max.. unbekannt Procalcitonin (ng/ml) am Tag 5 max.. unbekannt 3.2 Ergebnis der Blutkultur (Blutkulturen, die unter 2.4 aufgeführt sind) positiv (Pathogennachweis) positiv (Verunreinigung) Ergebnis der Blutkultur negativ keine Blutkultur unbekannt Erregernachweis Blutkultur nur bei positivem Pathogennachweis in der Blutkultur (siehe Übersicht Schlüssel) / / / unbekannt Ist der Erreger sensibel auf erste sepsisbedingte antimikrobielle Therapie? ja nein unbekannt 3.3 Ergebnis der M ikrobiologie vom primären I nfektionsor t Ergebnis der Mikrobiologie vom primären positiv (Pathogennachweis) negativ nicht abgenommen Infektionsort positiv (Verunreinigung, Standortflora, Kolonisation) unbekannt Erregernachweis vom primären Infektionsort nur bei positivem Pathogennachweis am primären Infektionsort (siehe Übersicht Schlüssel) 3.4 T herapieänderungen innerhalb der ersten 5 T age Therapieänderung innerhalb der ersten 5 Tage ja nein Art der Therapieänderung (nur wenn Therapieänderung mit ja angegeben - Mehrfachauswahl möglich) / / / unbekannt Ist der Erreger sensibel auf erste sepsisbedingte antimikrobielle Therapie? ja nein unbekannt erste Erweiterung / / : Tag Monat Jahr Stunde Minute Schlüssel / / / (Bitte gesamte weiterlaufende AB verschlüsseln, bei Ergänzung also bitte vorherige AB plus Ergänzung) Grund: klinische Verschlechterung kalkulierte Erweiterung ohne klinische Verschlechterung resistenzgerechte Erweiterung erste Deeskalation / / : Tag Monat Jahr Stunde Minute Grund: klinische Verbesserung resistenzgerechte Deeskalation 3.5 V erlauf (nur ITS Aufenthalt) Dialysepflicht in den ersten 14 Tagen ja nein vorbestehende Dialysepflicht 3.6 T ag 28 Beendigung der Antibiotikatherapie Status Tag 28 / / Tag Monat Jahr überlebt verstorben am: / / Tag Monat Jahr 3.7 I T S - Entlassung Entlassungsdatum ITS / / Tag Monat Jahr 3.8 K rankenhaus - Entlassung Entlassungsdatum Krankenhaus / / Tag Monat Jahr überlebt überlebt verstorben verstorben Version Abbildung 26: CRF Seite 3. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos (Bloos, F. & Reinhardt, K., 2013) Seite 91

98 M edusa-studie Case Report Form Seite 4 Study-Subject-ID: ME 0 0 Zentrums-ID Patientennummer Name des Erstellers Bitte nur ausfüllen, wenn SAPS I I - Score nicht auf Seite 1 angegeben wurde. (Wert mit höchster Punktzahl - Anleitung WI`s beachten) Chronische Erkrankungen metastasierendes Karzinom Hämatologisches Malignom AIDS keine Systolischer Blutdruck <70 mmhg mmhg mmhg 200 mmhg Harnstoff max.. mg/dl mmol/l mmol/l unbekannt Kalium (mmol/l) < 3,0 3 4,9 5,0 Natrium (mmol/l) < Bikarbonat / SBC / HCO 3 - (mmol/l) min. < Version Abbildung 27: CRF Seite 4. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos (Bloos, F. & Reinhardt, K., 2013) Seite 92

99 Abbildung 28: Glasgow Coma Scale. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos (Bloos, F. & Reinhardt, K., 2010) Seite 93