Um diese Begriffe (Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte etc.) geht es im Folgenden!

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4 Um diese Begriffe (Sensitivität, Spezifität, prädiktive Werte etc.) geht es im Folgenden! BNP= B type natriuretic peptide NT probnp= biolog. Inaktives N terminales Fragment des Prohormons probnp 4

5 Der diagnostische Test ist im Rahmen der Diagnostik als diagnostisches Einzelelement zu betrachten. Hierzu gehören Daten aus der Anamnese, Symptome und Zeichen der klinischen Untersuchung und Ergebnisse technischer Untersuchungen. Eine sichere Diagnose kann begrifflich mit einer Krankheitsentität gleich lauten. I.d.R. ist eine Diagnose aber nur als bestmögliche Annäherung an eine Krankheit anzusehen. Sie stimmt mit einer Wahrscheinlichkeit P<1 mit der Krankheit überein. Der Wert P liegt dabei zwischen 0 (Krankheit ausgeschlossen) und 1 (Krankheit sicher). 5

6 Der Diagnostische Prozess hat das Ziel, die Wahrscheinlichkeit der diagnostischen Aussage zu verändern, durch Verknüpfung von Einzelelementen (Tests) zu einem neuen diagnostischen Element mit (meist) höherer Wahrscheinlichkeit. Aus einer Prätest oder a priori Wahrscheinlichkeit entsteht durch die Information aus einem diagnostischen Test die Posttest, oder a posteriori Wahrscheinlichkeit, alsiterativerprozess bis die Wahrscheinlichkeit hochgenug ist, um eine Handlungsanweisung zu geben. 6

7 Die klinische Erprobung von diagnostischen Tests besteht (analog zu den Phasen klinischer Prüfung bei Arzneimitteln) aus 4 Phasen: Phase 1: Technische und methodische Voruntersuchungen Phase 2: Schätzung der Diskriminationsfähigkeit bei bekanntem Krankheitsstatus Phase 3: Durchführung in der konkreten Anwendungssituation Phase 4: "Wirksamkeitsuntersuchung" (Nutzen) der Testanwendung In Phase 2 wird der diagnostische Test hinsichtlich der Richtigkeit überprüft. Dies erfolgt an einer mithilfe einer Goldstandard Methode diagnostizierten Patientenpopulation. Richtigkeit= Fähigkeit, Kranke richtig positiv (positives Testergebnis) und Gesunde richtig negativ (negatives Testergebnis) zu erkennen 7

8 Sensitivität und Spezifität sind Kenngrößen der Richtigkeit eines diagnostischen Tests Krankheit: + = vorhanden; = nicht vorhanden 8

9 Beispiel zur weiteren Erläuterung. In dieser Population sind z.b. 40 Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, bei denen 39 Pat. ein erhöhtes BNP haben, 1 Pat. nicht und 27 gesunde Patienten, wovon 2 ein positives und 25 ein negatives Testergebnis haben. 9

10 Sensitivität: Anteil der richtig Positiven an allen Kranken Spezifität: Anteil der richtig Negativen an allen Gesunden 10

11 Sensitivität: Anteil der richtig Positiven an allen Kranken Spezifität: Anteil der richtig Negativen an allen Gesunden Um die Anwendbarkeit eines diagnostischen Tests in der Praxis beurteilen zu können, sind die beiden Kriterien Sensitivität und Spezifität jedoch nicht ausreichend. Es geht weniger darum, eine schon feststehende Diagnose (Goldstandard) durch das zu evaluierende Verfahren zu bestätigen, sondern es soll vielmehr von dem Testergebnis auf das Vorliegen bzw. Nicht Vorliegen der Erkrankung geschlossen werden. 11

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13 Die prädiktiven Werte geben an, inwiefern von dem Testergebnis auf das Vorliegen bzw. Nicht Vorliegen der Erkrankung geschlossen werden kann. Die Prävalenz bezeichnet hier die Häufigkeit der Krankheit in der Untersuchungsgruppe. rp= richtig positiv rn= richtig negativ fn= falsch negativ fp= falsch positiv 13

14 Um solch eine gute Vorhersagegenauigkeit zu erreichen (hohe prädiktive Werte), müsste dieser Test in einer hochprävalenten Population angewandt werden (Prävalenz ca. 60 %). Das ist selbstverständlich keine klinische Anwendungssituation! 14

15 Mathematiker Thomas Bayes Wenn Sensitivität, Spezifität und Prävalenz (A priori Wahrscheinlichkeit) bekannt sind, können daraus im Sinne der bedingten Wahrscheinlichkeiten, die prädiktiven Werte errechnet werden. 15

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17 Merke: Der positive prädiktive Wert ist deutlich kleiner, wenn die Prävalenz kleiner ist. 17

18 Je höher die Prävalenz (=Prätest /A priori Wahrscheinlichkeit für die Erkrankung), desto größer ist auch die Wahrscheinlichkeit für die Erkrankung bei positivem Testergebnis (=Posttest /A posterori Wahrscheinlichkeit). Der Test auf HLA B27 ist zur Diagnose des M. Bechterew nur dann sinnvoll, wenn er bei ausreichend hoher A priori Wahrscheinlichkeit eingesetzt wird. 18

19 LVD= linksventrikuläre Dysfunktion Zu merken: In der Anwendungssituation (Phase 3) an Patienten mit echokardiographischer LVD ergeben sich für den Test eine andere Sensitivität und Spezifität (hier Se 88% bzw. Sp 34 %) als in der Phase 2 Untersuchung (dort Se 98 %, Sp 92%; vgl. Folie 28). Cave: Sensitivität und Spezifität sind zwar prävalenzunabhängig ( testspezifisch ), aber häufig abhängig von der untersuchten Population! 19

20 In der Anwendungssituation (Prävalenz 5%) hat der Test schlechtere Güteparameter (insbesondere ganz schlechte Spezifität) und ist deshalb insgesamt höchstens als Ausschlusstest geeignet; aber auch nur, weil : 1 p = 95%!! D.h. schon vor Testdurchführung lag die Wahrscheinlichkeit für kein LVD bei 95 %. 20

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22 Abb. oben: zeigt die Verteilung von Knochendichtemesswerten bei Patienten mit und ohne Wirbelkörperbrüchen in Abhängigkeit vom Alter. Die Messwerte für beide Gruppen überlappen sich stark, so dass eine eindeutige Trenngröße nicht zu erkennen ist. Abb. unten links und unten Mitte: Verteilungsfunktionen osteodensitometrisch ermittelter Knochendichtemesswerte von Patienten mit und ohne Wirbelkörperbrüchen und resultierende Ergebnisse für Sensitivität und Spezifität in Abhängigkeit von der Trenngröße (cut off value). Sensitivität und Spezifität sind somit immer abhängig von der Trenngröße, so dass sie stets als Wertepaar in Verbindung mit dem gewählten Grenzwert zu betrachten sind. ROC Kurve (unten rechts): der Anteil richtig positiver Befunde (Sensitivität) wird gegen den Anteil falsch positiver Befunde (100 minus Spezifität) in Abhängigkeit von der Trenngröße aufgetragen. Dient zur Auswahl einer geeigneten Trenngröße. Die diagnostische Trennschärfe eines Verfahrens ist umso höher, je größer die Fläche unter der ROC Kurve ist (bzw. je mehr sich die Kurve an die obere, linke Ecke des Koordinatenkreuzes bei 100 % Sensitivität und Spezifität annähert). Ob höhere Sensitivität oder höhere Spezifität erforderlich ist, hängt auch von der Situation ab, in der der Test eingesetzt werden soll. 22

23 Die dargestellte ROC Kurve ermöglicht es, für verschiedene Trenngrößen, Sensitivität und Spezifität zu bestimmen und damit die für den Arzt wichtigen prädiktiven Werte zu berechnen. Aus der Tabelle lässt sich entnehmen, dass die BNP Bestimmung mit dem niedrigen Grenzwert gut als Ausschlusstest geeignet ist (Pwneg = 96%). Allerdings fehlt hier die Angabe der Prävalenz/a priori Wahrscheinlichkeit, sodass nicht klar ist in welcher Anwendungssituation die Daten gewonnen wurden. 23

24 Spectrum bias: unterschiedliche Populationen können unterschiedliche Werte für Se und Sp beim selben Test haben Verification bias: wenn der Goldstandard unterschiedlich bewertet wird, z.b. Untersucher mit unterschiedlicher Qualifikation, resultieren andere prädiktive Werte Work up bias: bei negativem Testergebnis muss der Goldstandard mit der gleichen Präzision erhoben werden Review bias: sowohl Testergebnis als auch Goldstandard dürfen nicht wechselseitig bekannt sein Fallzahl (Präzision): Die Planung der Stichprobengröße erfordert eine klare Formulierung des Studienziels, Vorwissen über die zu erwartende Streuung des Testparameters (Präzision) und eine Vorgabe der angestrebten Genauigkeit und Sicherheit der statistischen Aussage (Konfidenzintervall). Für die Fallzahlschätzung bietet sich die Vorgabe der Breite eines zu bestimmenden Konfidenzintervalls für den Testparameter an. Hohe Präzision = schmales Konfidenzintervall erfordert i.d.r. hohe Fallzahl. Niedrige Fallzahl ergibt i.d.r. breites Konfidenzintervall = niedrige Präzision. 24

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27 n.a.= not available Der Test hat eine hohe Spezifität und einen hohen positiven prädiktiven Wert und eignet sich daher gut zum Nachweis der Influenza Erkrankung bei Kindern (behaupten die Autoren). The high specificity of this near patient test, combined with its ease of use, makes it suitable to rule in diagnosis of influenza in children in primary care, although its low sensitivity means it cannot rule out influenza. (Harnden et al. 2003) stimmt das denn? Ist das eine Studie in der tatsächlichen Anwendungssituation eines Hausarztes? Hier sollten Sie diskutieren nachdem Sie die Studie gelesen haben ob das tatsächlich der klin. Anwendungssituation entspricht. 27

28 Die Wirksamkeit einer diagnostischen Maßnahme ist letztlich das, was den Patienten interessiert! Bedeutet: nur wenn eine diagnostische Maßnahme, verbunden mit der daraus resultierenden Konsequenz (Therapie) für den Patienten einen nachweisbaren Vorteil bringt, ist der Test sinnvoll. 28

29 Veranlassen Sie nur Diagnostik, aus der sich eine weitere sinnvolle Handlungskonsequenz ergibt. Die Wirksamkeit einer diagnostischen Maßnahme ist letztlich das, was den Patienten interessiert! Bedeutet: nur wenn eine diagnostische Maßnahme, verbunden mit der daraus resultierenden Konsequenz (Therapie) für den Patienten einen nachweisbaren Vorteil bringt, ist der Test sinnvoll. 29

30 Roter Kasten: die relevanten Gefahren einer Überdiagnostik 30

31 Beispiel in Tab.: Selbst Kinder, die eigentlich nicht herzkrank sind, fühlen eine Einschränkung. 31

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34 Wenn das Screening zwar den Krebs früher erkennt, aber eine mögliche Intervention keine Lebensverlängerung bewirkt, dann gibt es für den Patienten nur den negativen Effekt, länger mit der Diagnose Krebs gelebt zu haben. 34

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