Evolocumab (heterozygote Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie)

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1 IQWiG-Berichte Nr. 636 Evolocumab (heterozygote Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie) Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse) Dossierbewertung Auftrag: A18-19 Version: 1.0 Stand:

2 Impressum Herausgeber: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema: Evolocumab (heterozygote Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie) Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Auftraggeber: Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags: Interne Auftragsnummer: A18-19 Anschrift des Herausgebers: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark Köln Tel.: Fax: berichte@iqwig.de Internet: ISSN: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - i -

3 Medizinisch-fachliche Beratung: Michael Freitag, Universität Oldenburg, Oldenburg Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG: André Wilmer Lars Beckmann Simone Johner Thomas Kaiser Petra Kohlepp Vjollcë Olluri Anja Schwalm Dorothea Sow Schlagwörter: Evolocumab, Hypercholesterinämie, Nutzenbewertung, NCT Keywords: Evolocumab, Hypercholesterolemia, Benefit Assessment, NCT Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -

4 Inhaltsverzeichnis Seite Tabellenverzeichnis... vi Abbildungsverzeichnis... vii Abkürzungsverzeichnis... viii 1 Hintergrund Verlauf des Projekts Verfahren der frühen Nutzenbewertung Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Nutzenbewertung Kurzfassung der Nutzenbewertung Fragestellung Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt Informationsbeschaffung und Studienpool Ergebnisse zum Zusatznutzen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Liste der eingeschlossenen Studien Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie nicht infrage kommt Informationsbeschaffung und Studienpool Ergebnisse zum Zusatznutzen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Liste der eingeschlossenen Studien Fragestellung 3: Patientinnen und Patienten, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind Informationsbeschaffung und Studienpool Ergebnisse zum Zusatznutzen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Liste der eingeschlossenen Studien Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Zusammenfassung Kommentare zum Dossier des pharmazeutischen Unternehmers Kommentar zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Modul 3 A und 3 B, Abschnitt 3.1) Kommentar zur Darstellung von Nutzen und Zusatznutzen (Modul 4 A und 4 B) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -

5 Fragestellung / Einschlusskriterien Methodik zur Bewertung der Aussagekraft der Nachweise sowie zur Informationssynthese und -analyse Methodik und Ergebnisse der Informationsbeschaffung Informationsbeschaffung Studienpool Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien mit dem zu bewertenden Arzneimittel Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen indirekte Vergleiche auf Basis randomisierter kontrollierter Studien Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen nicht randomisierte vergleichende Studien Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen weitere Untersuchungen Kommentar zur abschließenden Bewertung der Unterlagen zum Nachweis des Zusatznutzens Beurteilung der Aussagekraft der Nachweise Beschreibung des Zusatznutzens einschließlich dessen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß / Angabe der Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht Kommentar zur Begründung für die Vorlage weiterer Unterlagen und Surrogatendpunkte Begründung für die Vorlage indirekter Vergleiche Begründung für die Vorlage nicht randomisierter vergleichender Studien und weiterer Untersuchungen Begründung für die Bewertung auf Grundlage der verfügbaren Evidenz, da valide Daten zu patientenrelevanten Endpunkten noch nicht vorliegen Verwendung von Surrogatendpunkten Kosten der Therapie Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A und B, Abschnitt 3.2) Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation Therapeutischer Bedarf Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Kommentar zu den Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung (Modul 3, Abschnitt 3.3) Behandlungsdauer Verbrauch Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -

6 3.2.3 Kosten Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen Jahrestherapiekosten Versorgungsanteile Konsequenzen für die Bewertung Zusammenfassung der Dossierbewertung Zugelassene Anwendungsgebiete Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Literatur Anhang A Ergänzende Darstellung der Studie FOURIER A.1 Charakteristika der vom pu eingeschlossenen Studie FOURIER A.2 Ergebnisse der Studie FOURIER A.2.1 Ergebnisse zu ausgewählten Subgruppen A.2.2 Häufige UEs, SUEs und Abbrüche wegen UEs Anhang B Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - v -

7 Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments... 2 Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Evolocumab... 4 Tabelle 3: Evolocumab Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens... 7 Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Evolocumab... 8 Tabelle 5: Evolocumab Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Tabelle 6: Evolocumab Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Tabelle 7: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation Tabelle 8: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin beziehungsweise Patient Tabelle 9: Charakterisierung der vom pu eingeschlossenen Studie RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 10: Charakterisierung der Intervention RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 11: Charakterisierung der Studienpopulation RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 12: Lipidsenkende Hintergrundtherapie zu Studienbeginn RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 13: Angaben zum Studienverlauf RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität) RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 15: Ergebnisse (Nebenwirkungen) RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 16: Ergebnisse (ergänzender Endpunkt: LDL-C zu Woche 120) RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 17: Subgruppe Region (Morbidität) RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 18: Häufige UEs (in der SOC oder im PT 3 % in mindestens 1 Studienarm) RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 19: Häufige SUEs (in der SOC oder im PT 0,5 % in mindestens 1 Studienarm) RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Tabelle 20: Häufige UEs, die zum Therapieabbruch führten (in der SOC oder im PT 0,1 % Ereignisse in mindestens 1 Studienarm) RCT, direkter Vergleich: Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -

8 Abbildungsverzeichnis Seite Abbildung 1: Mittlere Veränderung des LDL-C-Werts in mg/dl in Abhängigkeit von der Studienvisite und der Behandlung in der Studie FOURIER Abbildung 2: Ergebnisse zum Kombinationsendpunkt und zu den einzelnen Komponenten zum Vergleich Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie nach dem Subgruppenmerkmal Region in der Studie FOURIER; Effektmaß Hazard Ratio (eigene Berechnung) Abbildung 3: Ergebnisse zur Gesamtmortalität zum Vergleich Evolocumab + lipidsenkende Therapie vs. Placebo + lipidsenkende Therapie nach dem Subgruppenmerkmal Region in der Studie FOURIER; Effektmaß Hazard Ratio (eigene Berechnung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -

9 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung AM-RL EMA G-BA HDL HDL-C IQWiG KBV LDL LDL-C pavk pu RCT SGB STROSA Bedeutung Arzneimittel-Richtlinie European Medicines Agency (Europäische Arzneimittel-Agentur) Gemeinsamer Bundesausschuss High Density Lipoprotein (Lipoprotein höherer Dichte) HDL-Cholesterin Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Kassenärztliche Bundesvereinigung Low Density Lipoprotein (Lipoprotein niederer Dichte) LDL-Cholesterin periphere arterielle Verschlusskrankheit pharmazeutischer Unternehmer Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie) Sozialgesetzbuch Standardized Reporting of secondary Data Analyses (standardisierte Berichtsroutine für Sekundärdatenanalysen) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - viii -

10 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Evolocumab gemäß 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Der pharmazeutische Unternehmer (pu) hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Der pu hat jetzt für ein Teilanwendungsgebiet primäre Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischte Dyslipidämie eine erneute Nutzenbewertung wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beantragt. Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie ist nicht Gegenstand dieser Bewertung (siehe Bewertung A15-38 [1]). Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pu. Das Dossier wurde dem IQWiG am übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pu. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pu notwendig. Es handelte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 1 -

11 sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. 1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pu (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pu finden sich auf der Website des G-BA ( 1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Kapitel 2 Nutzenbewertung Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung Abschnitte 2.2 bis 2.6 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pu im Dossier abweicht Abschnitt 2.7 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pu: Modul 3 A und Modul 3 B, Abschnitt 3.1 (Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie) Modul 4 A und Modul 4 B (Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen) Kapitel 3 Kosten der Therapie Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pu: Modul 3 A und Modul 3 B, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen) Modul 3 A und Modul 3 B, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung) Abschnitt 3.3 Zusammenfassung der daraus entstehenden Konsequenzen für die Bewertung Kapitel 4 Zusammenfassung der Dossierbewertung Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im Dossier des pu nach 4 Absatz 1 AM-NutzenV [2] AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pu: pharmazeutischer Unternehmer Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 2 -

12 Bei der Kommentierung der Angaben im Dossier des pu werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [3]). Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pu beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 3 -

13 2 Nutzenbewertung 2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung Hintergrund Der G-BA hat das IQWiG mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Evolocumab gemäß 35a SGB V beauftragt. Der pu hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Der pu hat jetzt für ein Teilanwendungsgebiet primäre Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischte Dyslipidämie eine erneute Nutzenbewertung wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beantragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pu. Das Dossier wurde dem IQWiG am übermittelt. Fragestellung Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab zusätzlich zu diätetischer Therapie und ggf. anderen lipidsenkenden Medikamenten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie. Evolocumab ist auch für die Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zugelassen. Diese Indikation ist nicht Gegenstand der vorliegenden Bewertung. Der G-BA hat in seiner Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie zwischen verschiedenen Patientengruppen unterschieden. Für die Bewertung ergeben sich hieraus 3 Fragestellungen, diese sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Evolocumab Fragestellung Indikation 1 Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt b 2 Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht infrage kommt 3 Patientinnen und Patienten, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind Zweckmäßige Vergleichstherapie a maximal tolerierte medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung andere (als Statine) Lipidsenker (Fibrate, Anionenaustauscher, Cholesterinresorptionshemmer) als Monotherapie und diätetische Therapie zur Lipidsenkung LDL-Apherese (als Ultima Ratio bei therapierefraktären Verläufen) c ggf. mit begleitender medikamentöser lipidsenkender Therapie a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b: Nach den Maßgaben der Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Lipidsenker in Anlage III der Arzneimittel-Richtlinie. Voraussetzung für die Anwendung von Evolocumab ist gemäß Zulassung außerdem das Nichterreichen der LDL-C-Zielwerte unter einer maximal tolerierbaren Statindosis. c: Voraussetzung ist grundsätzlich, dass mit einer über 12 Monate dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen Therapie das LDL-Cholesterin nicht ausreichend gesenkt werden kann. G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; LDL: Low Density Lipoprotein; LDL-C: LDL-Cholesterin Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 4 -

14 Bei Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt (Fragestellung 1), ist gemäß Zulassung das Nichterreichen der LDL-C-Zielwerte unter einer maximal tolerierbaren Statindosis Voraussetzung für die Anwendung von Evolocumab. Für Fragestellung 1 nennt der pu eine maximal tolerierte medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung als zweckmäßige Vergleichstherapie. Allerdings grenzt er in den weiteren Angaben im Dossier die medikamentöse Therapie zur Lipidsenkung auf Ezetimib als primäre Therapieoption ein. Diese Eingrenzung ist inhaltlich nicht sinnvoll und entspricht nicht der Festlegung des G-BA. Ihr wird daher nicht gefolgt. Für Fragestellung 3 folgt der pu bei der Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie der Festlegung des G-BA. Fragestellung 2 ist kein Bestandteil des Dossiers des pu. Der pu begründet dies mit dem Fehlen von Daten, die in einem Nutzenbewertungsverfahren Berücksichtigung finden würden. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pu im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 1 Jahr herangezogen. Auch für Fragestellung 3, für die der pu eine Mindeststudiendauer von 4 Wochen festlegt, wird vor dem Hintergrund einer Dauertherapie eine längere Studiendauer als sinnvoll erachtet, um die langfristigen Effekte von Evolocumab und einer Reduktion der LDL-C-Apherese-Frequenz auf patientenrelevante Endpunkte beurteilen zu können. Ergebnisse Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt Für Fragestellung 1 legt der pu 1 doppelblinde, multizentrische RCT (FOURIER) zum Vergleich von Evolocumab vs. Placebo, jeweils in Kombination mit einer stabilen lipidsenkenden Hintergrundtherapie, vor. Diese Studie ist nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Evolocumab bei Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie infrage kommt, abzuleiten. Zum einen war nicht sichergestellt, dass die Patientinnen und Patienten eine Vortherapie mit einer maximal tolerierbaren Statindosis erhielten, was Voraussetzung für eine zulassungsgemäße Anwendung von Evolocumab ist. Zum anderen entspricht der Komparator in der Studie nicht der vom G-BA definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie einer maximal tolerierten medikamentösen und diätetischen Therapie zur Lipidsenkung. Entsprechend der Fragestellung (Patientinnen und Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statindosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen) bedarf es für eine adäquate Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie einer Eskalation der bestehenden lipidsenkenden Therapie. Eine solche Therapieeskalation war im Vergleichsarm der FOURIER-Studie jedoch nicht gegeben. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 5 -

15 Damit liegen für Fragestellung 1 keine relevanten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Evolocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht infrage kommt Fragestellung 2 ist nicht Bestandteil des Dossiers des pu. Es liegen somit keine Daten für eine Nutzenbewertung vor. Daraus ergibt sich für Fragestellung 2 kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Evolocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Fragestellung 3: Patientinnen und Patienten, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind Für Fragestellung 3 legt der pu 1 sechswöchige randomisierte, aktiv kontrollierte Studie (APHERESE) zum Vergleich von Evolocumab vs. LDL-Apherese, jeweils in Kombination mit einer lipidsenkenden medikamentösen Hintergrundtherapie, vor. Diese Studie ist aufgrund der kurzen Dauer der randomisierten Studienphase von nur 6 Wochen nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Evolocumab bei Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind, abzuleiten. Auch für diese Patientenpopulation wird vor dem Hintergrund einer Dauertherapie eine längere Studiendauer als sinnvoll erachtet, um die langfristigen Effekte von Evolocumab und einer Reduktion der LDL-C-Apherese-Frequenz auf patientenrelevante Endpunkte beurteilen zu können. Damit liegen für Fragestellung 3 keine relevanten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Evolocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Evolocumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: Ein Zusatznutzen von Evolocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für keine der 3 Fragestellungen belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Evolocumab. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 6 -

16 Tabelle 3: Evolocumab Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie a Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt b Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht infrage kommt Patientinnen und Patienten, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind maximal tolerierte medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung andere (als Statine) Lipidsenker (Fibrate, Anionenaustauscher, Cholesterinresorptionshemmer) als Monotherapie und diätetische Therapie zur Lipidsenkung LDL-Apherese (als Ultima Ratio bei therapierefraktären Verläufen) c ggf. mit begleitender medikamentöser lipidsenkender Therapie Zusatznutzen nicht belegt Zusatznutzen nicht belegt Zusatznutzen nicht belegt a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b: Nach den Maßgaben der Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Lipidsenker in Anlage III der Arzneimittel-Richtlinie. Voraussetzung für die Anwendung von Evolocumab ist gemäß Zulassung außerdem das Nichterreichen der LDL-C-Zielwerte unter einer maximal tolerierbaren Statindosis. c: Voraussetzung ist grundsätzlich, dass mit einer über 12 Monate dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen Therapie das LDL-Cholesterin nicht ausreichend gesenkt werden kann. G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; LDL: Low Density Lipoprotein Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 7 -

17 2.2 Fragestellung Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab zusätzlich zu diätetischer Therapie und ggf. anderen lipidsenkenden Medikamenten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie. Evolocumab ist auch für die Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zugelassen. Diese Indikation ist nicht Gegenstand der vorliegenden Bewertung. Der G-BA hat in seiner Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie zwischen verschiedenen Patientengruppen unterschieden. Für die Bewertung ergeben sich hieraus 3 Fragestellungen, diese sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Evolocumab Fragestellung Indikation 1 Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt b 2 Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht infrage kommt 3 Patientinnen und Patienten, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind Zweckmäßige Vergleichstherapie a maximal tolerierte medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung andere (als Statine) Lipidsenker (Fibrate, Anionenaustauscher, Cholesterinresorptionshemmer) als Monotherapie und diätetische Therapie zur Lipidsenkung LDL-Apherese (als Ultima Ratio bei therapierefraktären Verläufen) c ggf. mit begleitender medikamentöser lipidsenkender Therapie a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. b: Nach den Maßgaben der Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Lipidsenker in Anlage III der Arzneimittel-Richtlinie [4]. Voraussetzung für die Anwendung von Evolocumab ist gemäß Zulassung außerdem das Nichterreichen der LDL-C-Zielwerte unter einer maximal tolerierbaren Statindosis [5]. c: Voraussetzung ist grundsätzlich, dass mit einer über 12 Monate dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen Therapie das LDL-Cholesterin nicht ausreichend gesenkt werden kann [6]. G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; LDL: Low Density Lipoprotein; LDL-C: LDL-Cholesterin Bei Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt (Fragestellung 1), ist gemäß Zulassung das Nichterreichen der LDL-C-Zielwerte unter einer maximal tolerierbaren Statindosis Voraussetzung für die Anwendung von Evolocumab [5]. Für Fragestellung 1 nennt der pu zwar eine maximal tolerierte medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung als zweckmäßige Vergleichstherapie. Allerdings grenzt er in den weiteren Angaben im Dossier die medikamentöse Therapie zur Lipidsenkung auf Ezetimib als primäre Therapieoption ein. Diese Eingrenzung ist inhaltlich nicht sinnvoll und entspricht nicht der Festlegung des G-BA. Ihr wird daher nicht gefolgt. Für Fragestellung 3 folgt der pu bei der Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie der Festlegung des G-BA. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 8 -

18 Fragestellung 2 ist kein Bestandteil des Dossiers des pu. Der pu begründet dies mit dem Fehlen von Daten, die in einem Nutzenbewertungsverfahren Berücksichtigung finden würden. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pu im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 1 Jahr herangezogen. Auch für Fragestellung 3, für die der pu eine Mindeststudiendauer von 4 Wochen festlegt, wird vor dem Hintergrund einer Dauertherapie eine längere Studiendauer als sinnvoll erachtet, um die langfristigen Effekte von Evolocumab und einer Reduktion der LDL-C-Apherese-Frequenz auf patientenrelevante Endpunkte beurteilen zu können. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 9 -

19 2.3 Fragestellung 1: Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt Informationsbeschaffung und Studienpool Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pu im Dossier: Studienliste zu Evolocumab (Stand zum ) bibliografische Recherche zu Evolocumab (letzte Suche am ) Suche in Studienregistern zu Evolocumab (letzte Suche am ) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: Suche in Studienregistern zu Evolocumab (letzte Suche am ) Durch die Überprüfung wurde keine relevante Studie identifiziert. Studienpool des pu Mit den genannten Schritten zur Informationsbeschaffung für Fragestellung 1 identifizierte der pu 1 randomisierte, kontrollierte Studie (FOURIER [7-10]). Die Studie FOURIER ist nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Evolocumab bei Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie infrage kommt, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abzuleiten. Dafür sind insbesondere folgende Gründe ausschlaggebend: falsche Population (es war nicht sichergestellt, dass die Patientinnen und Patienten eine Vortherapie mit einer maximal tolerierbaren Statindosis erhielten) und falsche Vergleichstherapie (der Komparator entspricht nicht der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie). Dies wird nachfolgend im Detail begründet. Beschreibung der Studie FOURIER Die Studie FOURIER ist eine doppelblinde, multizentrische RCT. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit klinisch manifestierter kardiovaskulärer Vorerkrankung und mindestens 1 weiteren sehr hohen oder mindestens 2 weiteren sonstigen Risikofaktoren. Nach einem initialen Screening erfolgte eine Präbehandlungsphase von maximal 15 Wochen, in der alle Patientinnen und Patienten auf eine entsprechend der Leitlinien der lokalen Fachgesellschaften patientenindividuell optimierte lipidsenkende Therapie eingestellt werden sollten. Bei einer über 4 Wochen stabilen lipidsenkenden Therapie und LDL-Choles- Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

20 terin(ldl-c)-werten 70 mg/dl oder Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin(Nicht- HDL-C)-Werten 100 mg/dl, wurden die Patientinnen und Patienten auf die Behandlungsarme randomisiert. Insgesamt wurden Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit Evolocumab oder Placebo randomisiert, jeweils in Kombination mit der stabilen lipidsenkenden Hintergrundtherapie. Primärer Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt, definiert als die Zeit bis zum 1. Auftreten 1 der folgenden 5 Ereignisse: kardiovaskulärer Tod (einschließlich tödlicher Myokardinfarkt und tödlicher Schlaganfall), nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris oder koronare Revaskularisation. Sekundärer Schlüsselendpunkt war ebenfalls ein kombinierter Endpunkt, definiert als Zeit bis zum 1. Auftreten 1 der folgenden 3 Ereignisse: kardiovaskulärer Tod (einschließlich tödlicher Myokardinfarkt und tödlicher Schlaganfall), nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Neben kardiovaskulären Ereignissen wurden außerdem Veränderungen der Lipidwerte und Nebenwirkungen erhoben. Die Charakteristika der Studie sind in Anhang A.1 dargestellt. Falsche Population (Vortherapie mit maximal tolerierbarer Statindosis nicht sichergestellt) Voraussetzung für die Anwendung von Evolocumab bei Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie infrage kommt, ist gemäß Zulassung das Nichterreichen der LDL- C-Zielwerte unter einer maximal tolerierbaren Statindosis [5]. In der Studie FOURIER sollte die lipidsenkende Therapie während der Screeningphase (also vor Randomisierung) durch den Arzt individuell optimiert werden. Voraussetzung für den Einschluss in die randomisierte Phase der Studie FOURIER war eine tägliche Statindosis von 20 mg Atorvastatin oder Äquivalent 1, empfohlen wurde eine tägliche Statindosis von mindestens 40 mg Atorvastatin oder Äquivalent 1. Für Patientinnen und Patienten, die die empfohlene Dosis von mindestens 40 mg Atorvastatin nicht erhielten, musste der Arzt dies begründen (allerdings nur, wenn der LDL-C Spiegel > 100 mg/dl lag [siehe auch Anhang A.1, Tabelle 10]). Eine mögliche Begründung war laut Erfassungsbogen (Case Report Form) zum Beispiel die Erreichung des individuellen Lipidzielwerts der Patientin oder des Patienten. Aus diesen Einschlusskriterien ergeben sich mit Hinblick auf die oben genannten Anwendungsvoraussetzungen von Evolocumab die im Folgenden beschriebenen 2 Probleme: 1) Die in der Studie empfohlene Statindosis von täglich mindestens 40 mg Atorvastatin oder Äquivalent kann nicht per se als maximal tolerierbare Dosierung angesehen werden, da die zugelassene tägliche Maximaldosis laut Fachinformation ohne Einschränkungen für Atorvastatin 80 mg und für Rosuvastatin 20 mg beträgt [11,12]. Dies entspricht jeweils 1 20 mg Atorvastatin Äquivalent entsprechen 40 mg Simvastatin, 5 mg Rosuvastatin oder 4 mg Pitavastatin; mindestens 40 mg Atorvastatin Äquivalent entsprechen 80 mg Simvastatin oder mindestens 10 mg Rosuvastatin Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

21 dem Doppelten der in der Studie empfohlenen Dosis. Den Studienunterlagen ist zu entnehmen, dass lediglich ein Anteil von 29 % aller eingeschlossenen Patientinnen und Patienten die maximale Statindosis von 80 mg Atorvastatin oder Äquivalent erhielt und damit nachweislich der Fragestellung entspricht (siehe auch Anhang A.1, Tabelle 12). Weitere 5 % erhielten Statine in Kombination mit Ezetimib, Informationen zur Höhe der Statindosis liegen nicht vor. Selbst unter der Annahme, dass diese Patientinnen und Patienten entsprechend der Anwendungsvoraussetzung von Ezetimib bereits eine maximal tolerierte Statindosis erhielten, entspräche insgesamt nur gut ein Drittel (34 %) der Studienpopulation der Fragestellung. Die weitaus überwiegende Mehrheit der Patientinnen und Patienten hat nicht die maximale Statindosis erhalten (ca. 39 % eine Statindosis von 40 mg Atorvastatin oder Äquivalent, ca. 26 % eine Statindosis von 20 mg Atorvastatin oder Äquivalent). Eine Begründung für die nicht maximale Dosierung war im Rahmen der Studie nur bei einer Gabe von 20 mg Atorvastatin oder Äquivalent gefordert, diese wird durch den pu nicht vorgelegt. Für die Patientinnen und Patienten mit 20 bzw. 40 mg Atorvastatin oder Äquivalent kann daher nicht davon ausgegangen werden, dass sie eine maximal tolerierbare Statindosis erhielten. 2) Alle Patientinnen und Patienten, für die der Arzt eine niedrige Statindosis mit dem Erreichen der individuellen Lipidzielwerte begründet, sind nicht für eine Behandlung mit Evolocumab zugelassen und entsprechen damit in jedem Fall nicht der Fragestellung. Daten zum Anteil dieser Patientinnen und Patienten in der Studie legt der pu nicht vor. Insgesamt entspricht nur weniger als 1 Drittel der in die FOURIER-Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten nachweislich der vorliegenden Fragestellung. Für einen Großteil der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten der FOURIER-Studie ist nicht nachgewiesen, dass sie eine maximal tolerierbare Statindosis erhielten. Im Gegenteil war im Design der FOURIER-Studie explizit vorgesehen, dass eine submaximale Statindosis bei Erreichen individueller Therapieziele ausreichend sein konnte. Subgruppenanalysen für Patientinnen und Patienten, bei denen nachweislich eine maximal tolerierte lipidsenkende Therapie bestand, legt der pu nicht vor. Falsche Vergleichstherapie (Festlegung des G-BA nicht umgesetzt) Der G-BA hat für Fragestellung 1 eine maximal tolerierte medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Entsprechend der Fragestellung (Patientinnen und Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statindosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen) bedarf es für eine adäquate Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie einer Eskalation der zuvor bestehenden lipidsenkenden Therapie. Eine solche Therapieeskalation war im Vergleichsarm der FOURIER-Studie jedoch nicht gegeben. In der FOURIER-Studie sollte die lipidsenkende Therapie vor Randomisierung patientenindividuell optimiert werden. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten zusätzlich zu dieser stabilen Hintergrundtherapie entweder Evolocumab oder Placebo. Wie im vorherigen Abschnitt beschrieben, nahmen zum Zeitpunkt der Randomisierung jedoch nur etwa 29 % der Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

22 Patientinnen und Patienten die maximale Statindosis ein und für die restliche Studienpopulation war nicht sichergestellt, dass es sich jeweils um die maximal tolerierte Statindosis handelte. Weitere lipidsenkende Therapien neben Statinen erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung nur wenige Patientinnen und Patienten: lediglich 5 % erhielten eine Kombinationstherapie aus einem Statin und Ezetimib, knapp 3 % Fibrate, 0,5 % Nikotinsäurederivate und 0,1 % Anionenaustauscher (siehe Anhang A.1 Tabelle 12). Die lipidsenkende Hintergrundtherapie sollte während der gesamten Studie in beiden Therapiearmen unverändert bleiben und durfte nur in Ausnahmefällen und nach Rücksprache mit dem pu angepasst werden. Dass im Placeboarm somit keine Therapieeskalation möglich war, spiegelt sich auch in den Studienergebnissen wider: Während des Studienverlaufs wurde die lipidsenkende Therapie nur bei einem Bruchteil der Patientinnen und Patienten weiter eskaliert. Laut Studienunterlagen kam es lediglich bei 1,0 % der Patientinnen und Patienten im Placeboarm zu einer Hochtitration der Statindosis. Andere Statine als Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin waren nicht erlaubt. Eine Therapie mit Ezetimib begann nur 1,1 % der Patientinnen und Patienten im Placeboarm [13]. Die in Abbildung 1 dargestellten Studienergebnisse zum Verlauf der LDL-C-Werte nach Randomisierung bestätigen ebenfalls, dass im Placeboarm während des Studienverlaufs keine weiteren medikamentösen Maßnahmen zur Lipidsenkung ergriffen wurden. Abbildung 1: Mittlere Veränderung des LDL-C-Werts in mg/dl in Abhängigkeit von der Studienvisite und der Behandlung in der Studie FOURIER Letztlich erfolgte in der Studie daher ein Vergleich von Evolocumab versus Placebo. Für einen adäquaten Vergleich mit einer maximal tolerierbaren medikamentösen und diätetischen Therapie wäre es erforderlich gewesen, in der Placebogruppe die lipidsenkende Hintergrundtherapie patientenindividuell weiter zu optimieren, beispielsweise durch eine Dosisanpassung, die zusätzliche Gabe eines anderen Lipidsenkers oder auch den Wechsel auf eine andere lipidsenkende Therapie. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

23 Insgesamt entspricht die Behandlung im Kontrollarm der FOURIER-Studie damit nicht der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie einer maximal tolerierten medikamentösen und diätetischen Therapie zur Lipidsenkung. Somit wäre die Studie selbst dann nicht für die Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet, wenn sich eine Teilpopulation abgrenzen ließe, die zuvor eine maximal tolerierbare Statintherapie erhalten hatte (siehe oben). Das Vorgehen des pu, die Studie FOURIER als relevant für die Fragestellung 1 heranzuziehen, widerspricht dessen ungeachtet seinem eigenen Vorgehen im Dossier zur Erstbewertung von Evolocumab [14]. Der Vergleich von Evolocumab mit Placebo als Add-on zu einer stabilen lipidsenkenden Hintergrundtherapie in der FOURIER-Studie entspricht der Behandlung im Kontrollarm der Studie DESCARTES [15]. Diese wurde vom pu im ersten Dossier zur Nutzenbewertung von Evolocumab nicht zum Nachweis des Zusatznutzens herangezogen, mit der Begründung, dass es sich um eine placebokontrollierte Studie handelt. Auch im Beschluss des G-BA wurde festgestellt, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie in dieser Studie nicht umgesetzt wurde [16]. Ergänzende Betrachtung der Ergebnisse der Studie FOURIER Ungeachtet der fehlenden Relevanz der Ergebnisse der Studie FOURIER für die vorliegende Nutzenbewertung, werden diese ergänzend in Anhang A.2 dargestellt. Primärer und sekundärer Kombinationsendpunkt in der Studie FOURIER Der pu stellt in Modul 4 A die Ergebnisse des primär erhobenen Kombinationsendpunkts (definiert als Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, zur Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris oder koronaren Revaskularisation) und des sekundär erhobenen Kombinationsendpunkts (definiert als Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) dar. Der primäre kombinierte Endpunkt der Studie vereint Komponenten mit unterschiedlicher klinischer Bedeutung, so hat die Mortalität aufgrund von Myokardinfarkten oder Schlaganfällen eine andere Bedeutung bzw. Schwere für die Patientinnen und Patienten als beispielsweise eine Hospitalisierung. Zudem ist für die Komponente zu koronaren Revaskularisationen nicht nachvollziehbar, inwiefern diese dringend indiziert waren. Aus diesem Grund werden in Anhang A.2 nur Ergebnisse zum sekundären kombinierten Endpunkt und dessen Einzelkomponenten sowie weiteren patientenrelevanten Endpunkten dargestellt. Ergebnisse der Studie FOURIER Die Ergebnisse der Studie FOURIER zeigen für die Gesamtpopulation im sekundären kombinierten Endpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied (weniger Ereignisse unter Evolocumab). Dieser Unterschied ist hauptsächlich auf die Einzelkomponenten nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall zurückzuführen, während sich für die kardiovaskuläre Mortalität kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt. Dabei zeigt sich für diesen Kombinationsendpunkt eine relevante Effektmodifikation durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

24 Subgruppenmerkmal geografische Region. Diese wird im folgenden Abschnitt ausführlicher beschrieben. Für die Gesamtmortalität sowie für die Nebenwirkungen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen nicht vor. Relevante Effektmodifikation durch das Subgruppenmerkmal geografische Region Die Studie FOURIER wurde multizentrisch in insgesamt 1242 Zentren in Europa, Nordamerika, Lateinamerika und im asiatisch-pazifischen Raum durchgeführt. Es ist daher von einer heterogenen Versorgungsqualität auszugehen. Dies gilt insbesondere für die patientenindividuelle Optimierung der lipidsenkenden Therapie in der Screeningphase, die unter Berücksichtigung der Leitlinien der lokalen Fachgesellschaften erfolgen sollte. Informationen hierzu, z. B. zur lipidsenkenden Hintergrundtherapie nach Region, liegen nicht vor. Bei der Betrachtung von Subgruppenergebnissen zum sekundären kombinierten Endpunkt zeigt sich die geografische Region als relevanter Effektmodifikator. Für Europa und Lateinamerika liegt für diesen Endpunkt kein statistisch signifikantes Ergebnis vor, während sich für Nordamerika und den asiatisch-pazifischen Raum ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Evolocumab gegenüber der Vergleichstherapie zeigt (Anhang A.2, Tabelle 17). Diese heterogenen Ergebnisse für die beiden größten Teilpopulationen der Studie, Europa und Nordamerika, sind vor allem bedingt durch die Ergebnisse der Endpunktkomponenten zu den kardialen Ereignissen (Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Tod), kaum durch zerebrale Ereignisse (siehe Anhang A.2, Abbildung 2). Der Vorteil von Evolocumab im Vergleich zu Placebo ist für den Endpunkt Myokardinfarkt für Nordamerika deutlich ausgeprägter als für Europa. Auffällig ist dabei eine wesentlich höhere Rate von Myokardinfarkten im Kontrollarm der Subgruppe Nordamerika im Vergleich zu Europa (7,4 % zu 4,3 %), was auf eine unterschiedliche Versorgungsqualität oder ein unterschiedliches Basisrisiko hindeutet. Für den Endpunkt kardiovaskulärer Tod sind die Effekte sogar entgegengerichtet (Effektschätzung in Europa zuungunsten von Evolocumab). Dieser deutliche Unterschied in den nicht gleichgerichteten Ergebnissen zum kardiovaskulären Tod dieser beiden Subgruppen zeigt sich auch in den Subgruppenergebnissen zur Gesamtmortalität (siehe Anhang A.2, Abbildung 3) Ergebnisse zum Zusatznutzen Der pu hat in seinem Dossier keine relevanten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie infrage kommt, vorgelegt. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Evolocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

25 2.3.3 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Da der pu für Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie infrage kommt, keine geeigneten Daten vorgelegt hat, ist ein Zusatznutzen von Evolocumab für diese Patientinnen und Patienten nicht belegt. Dies weicht von der Einschätzung des pu ab, der für Patientinnen und Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko, die mit der maximal tolerierbaren Statindosis die LDL-C- Ziele nicht erreichen, einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Evolocumab ableitet Liste der eingeschlossenen Studien Die Angaben in diesem Abschnitt entfallen, da der pu keine relevanten Daten für die Nutzenbewertung vorgelegt hat. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

26 2.4 Fragestellung 2: Patientinnen und Patienten, bei denen eine Statintherapie nicht infrage kommt Informationsbeschaffung und Studienpool Die Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab zusätzlich zu diätetischer Therapie und ggf. anderen lipidsenkenden Medikamenten im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht infrage kommt, ist nicht Teil des Dossiers des pu. Der pu begründet dies mit dem Fehlen von Daten, die in einem Nutzenbewertungsverfahren Berücksichtigung finden würden. Es liegen somit keine Daten für eine Nutzenbewertung vor Ergebnisse zum Zusatznutzen Der pu hat in seinem Dossier keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Evolocumab bei Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht infrage kommt, vorgelegt. Daraus ergibt sich für diese Fragestellung kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Evolocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Da der pu für Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht infrage kommt, keine Daten vorgelegt hat, ist ein Zusatznutzen von Evolocumab für diese Fragestellung nicht belegt Liste der eingeschlossenen Studien Die Angaben in diesem Abschnitt entfallen, da der pu keine Daten für die Nutzenbewertung vorgelegt hat. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)