Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Transkript

1 Innere Medizin I - Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Dr. med. Thomas Klag Arbeitsgruppe Univ. Prof. Dr. med. Jan Wehkamp Universitätsklinikum Tübingen Abteilung Innere Medizin I Hepatologie, Gastroenterologie, Infektiologie

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4 Alpha und beta Defensine, Cathelezidine und andere antimikrobielle Peptide sammeln sich im Mukus... e.g. staining for human beta defensin 1 (HBD1) in Carnoy fixed tissue (AG Wehkamp unpublished)

5 Understanding mechanism (s) of action of antimicrobial peptides: netting the enemy Defensins at work Raschig et al. PloS Pathogens, March 2017 modified Art version for title illustration (left) 5

6 Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Mucus Extracellular Pattern Recognition Receptors Defensins and other antimicrobial peptides Intracellular PRRs NFkB, AP1, IRF3 Inflammation Il23/Il17 Dendritic Cells Monocytes Interleukines Chemokines Granulozytes T-Cells Coppyright AG Wehkamp, Universitätsklinikum Tübingen BCells

7 Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Mucus Dendritic Cells Extracellular Pattern Recognition Receptors Interleukines Chemokines NFkB, AP1, IRF3 Inflammation Defensins and other antimicrobial peptides Intracellular PRRs Il23/Il17 recognize pathogens in a fast, generic way...from autoimmune to defective barrier disease balance relationship towards commensals bridge towards and orchestrate adaptive immune defenses Monocytes Granulozytes T-Cells Coppyright AG Wehkamp, Universitätsklinikum Tübingen BCells

8 8 Ostaff, Stange, Wehkamp 2013

9 9 Ostaff, Stange, Wehkamp 2013

10 Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen - Therapie?

11 Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen - Therapie?

12 Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen - Therapie? Bisher wenig Translation in die Therapie!

13 Understanding disease pathogenesis- Pioneering new treatment strategies Anti- Infection commensals/pathogens microbiome Anti- Inflammation

14 Sind anti-inflammatorische Biologika wirklich nur anti-inflammatorisch? Verbindung zu Barriereprotektion vorhanden?

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16 Protektives IL-22 wird bei CED durch hochreguliertes IL-22BP (binding protein) reduziert!

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18 Ansprechen auf eine anti-tnf Therapie ist mit der verminderten Expression von IL-22BP assoziiert!

19 Sind die anti-inflammatorischen Medikamente, die verfügbar sind, ausreichend?

20 20 Zusammenstellung Stange, Klag, Wehkamp 2013

21 21 Zusammenstellung Stange, Klag, Wehkamp 2013

22 Ulcerative colitis Crohn s disease

23 Was ist mit Mikrobiom modulierenden Therapieansätzen?

24 Probiotika zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen? 2017 Probiotika vs 5-ASA Probiotika vs Placebo Wirksam bei der Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa, (nicht wirksam zur Remissionsinduktion). Keine Wirksamkeit bei Morbus Crohn.

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28 Verminderte Induzierbarkeit von beta-defensinen bei Morbus Crohn Substitution?

29 The impact of human beta defensine 2 (hbd2) hbd2 ubiquitously expressed by human epithelia (not only intestine!) inducible on demand, Broad antimicrobial activity! Wehkamp et al. Nature clin. Practice 2005

30 w e ig h t c h a n g e [% ] Oral appliziertes hbd2 ist effektiv im Mausmodell der Colitis H is to lo g ic a l S c o re c o lo n p ro x im a l D is e a s e A c tiv ity In d e x DSS colitis h B D 2 5 m g /k g 2 x p e r d a y, o ra l h B D 2 5 m g /k g 2 x p e r d a y, o ra l * 1 0 h B D 2 P re d n is o lo n D S S c o n tro l ** h B D 2 P re d n is o lo n * 5 ** *** *** D S S c o n tro l * * * * * tim e [d ] tim e [d ] 4 3 h B D 2 5 m g /k g 2 x p e r d a y, o ra l h B D 2 P re d n is o lo n D S S c o n tro l 2 ** *** 1 0 Armbruster et al. AG Wehkamp, unpublished

31 Weitere Mechanismen von hbd2? - anti-inflammatorisch - Armbruster et al., manuscript in preparation

32 Wenn hbd2 die Bildung von TNFa vermindert besteht dann auch eine systemische Wirkung s.c.?

33 H is to lo g y S c o re C o lo n D is ta l w e ig h t c h a n g e [% ] D is e a s e A c tiv ity In d e x S.c. hbd2 Behandlung ist effektiv in der experimentellen Colitis DSS colitis h B D m g /k g s.c. N aive h B D 2 D S S c o n tro l h B D m g /k g s.c. N aive h B D 2 D S S c o n tro l 0 n.s. p = * * * p = * * * p = n.s. p = tim e [d ] tim e [d ] 6 4 h B D m g /k g s.c. * p = 0, n.s. p = 0, D S S c o n tro l h B D 2 N aive 2 DSS control s.c. hbd2 Naive 0 Armbruster et al. AG Wehkamp, manuscript in preparation

34 Exkurs extraintestinale CED Manifestationen Können antimikrobielle Peptide auch bei anderen Manifestationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eine Rolle spielen?

35 Extraintestinale Manifestationen - spielen Defensine auch hier eine potentielle Rolle? Rothfuss K.; in Stange EF. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen; Schattauer 2015

36 hbd1 und hbd2 sind in der Gallenflüssigkeit vermindert bei Cholestase im Rahmen von PSC und PBC!

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38 Umgebungsmilieu kontrolliert Wirts-Abwehr - Aktivierung durch chemische Reduktion: ubiquitäres Prinzip Schroeder et al., Nature 2011 Lehrer, Nature N&V 2011 Chemische Reduktion aktiviert hbd-1

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42 Regulation von hbd1 in der Cholestase

43 Regulation von hbd1 in der Cholestase Defekte bei PSC/PBC in diesem System?

44 Zusammenfassung chronisch entzündliche Darmerkrankungen Klag, Wehkamp; DMW, under review 2018

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48 hbd2 verändert das Mikrobiom Potent short term-modification Köninger et al AG Wehkamp unpublished

49 Von der Natur lernen- Schleimhäute des Menschen: Permanenter Kontakt mit Microorganismen. Geringe Infektionsrate. Inflammation ist die Ausnahme, nicht die Regel! CCF 2002 Effective mucosal defense strategies!