PANKREASKARZINOM - AKTUELLE STRATEGIEN DER KURATIVEN UND PALLIATIVEN CHIRURGIE

Transkript

1 CAMPUS GROSSHADERN CAMPUS INNENSTADT PANKREASKARZINOM - AKTUELLE STRATEGIEN DER KURATIVEN UND PALLIATIVEN CHIRURGIE Jens Werner Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie DGHO, Stuttgart

2 PANKREASKARZINOM - EINE CHIRURGISCHE ERKRANKUNG? 5 Jahres-Überleben n= n=3644 n= % 3% Chirurgie vs. Ohne Chirurgie Die kurative Resektion (R0) ist der wichtigste Faktor für das Langzeitüberleben. Bilimoria et al., Ann Surg 2007

3 Cumulative Survival PANKREASKARZINOM - EINE CHIRURGISCHE ERKRANKUNG? ESPAC-1 Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004 CONKO-001 Oettle et al. JAMA Log rank P < Gemcitabine (n = 179) Median: 13.4 mos (95% CI: ) (21.2% censored) Observation (n = 175) Median: 6.9 mos (95% CI: ) (7.4% censored) *Log-rank test Months Eine adjuvante Chemotherapie verlängert das Überleben nach Pankreasresektion signifikant.

4 Pankreaskarzinom 2017 Optimales Staging + Selection Neoadjuvante Therapie Chirurgische Resektion: Center of Excellence Adjuvante Therapie

5 Mortalität (%) Hospital volume and surgical mortality in the US N Engl J Med 2002 Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV, Stukel TA, Lucas FL, Batista I, Welch HG, Wennberg DE Pankreasresektionen < >16 Anzahl Resektionen / Jahr Hohe Fallzahlen Niedrige Letalität

6 Letalität bei Bauchspeicheldrüsenchirurgie: in Deutschland: 12% in Zentren: 5-6% bei uns < 2% 6

7 PANKREASKARZINOM - EINE CHIRURGISCHE ERKRANKUNG? ESPAC-1 CAPRI-1 Überleben median. Überleben median CTx (5-FU) 20,1 Mon Keine CTx 15,5 Mon p = 0,009 CTx (5-FU) CTx (5-FU, Cisplatin, Interferon-a, RT) 28,5 Mon 26,8 Mon Neoptolemos et al., N Engl J Med 2004 Schmidt et al., J Clin Oncol

8 Whipple-OP: Standardisierte Lymphadenektomie Pankreas: - Links der Pfortader Lymphadenektomie: - Lig. hepatoduodenale - Pfortader / SMV - A. hepatica - Rechte Hemicircumferenz von Tr. Coeliacus und SMA S3-Guidelines, 2007 und 2013

9 Kurative Resektion Technische Aspekte Vermeidung von R1/2 Resektionen Artery First Approach Initiale Dissektion entlang der A. mesenterica superior J Am Coll Surg 2010

10 Kurative Resektion Technische Aspekte Mobilisation des proc. uncinatus von kaudal nach cranial uncinate process first approach (Hackert, Werner et al, Lang Arch Surg 2010)

11 Kurative Resektion Technische Aspekte uncinate process first approach. (Hackert, Werner et al, Lang Arch Surg 2010)

12 Kurative Resektion Technische Aspekte uncinate process first approach.

13 Kurative Resektion Technische Aspekte uncinate process first approach.

14 Kurative Resektion Technische Aspekte VMS Pfortader AMS Aorta Cava uncinate process first approach.

15 RESEKTABILITÄT Werner 15 et al, Nature Rev. 2013, Ryan et al., NEJM 2014

16 RESEKTABILITÄT Palliation Kuration Werner 16 et al, Nature Rev. 2013, Ryan et al., NEJM 2014

17 Definition grenzwertig resektabler Tumore anhand der NCCN Guidelines: keine Fernmetastasen Infiltration der V. mes. sup. bzw. der Pfortader, entsprechend einem direkten Kontakt des Tumors mit oder ohne Stenosierung des Gefäßlumens in der Bildgebung Encasement der V. mes. sup. bzw. der Pfortader ohne gleichzeitiges Encasement der nahegelegenen Arterien kurzstreckiger venöser Gefäßverschluss durch einen Tumorthrombus oder ein Encasement des Gefäßes, aber mit geeigneten Gefäßen proximal und distal, die eine sichere Resektion und Rekonstruktion erlauben Encasement der A. gastroduodenalis bis zur A. hepatica mit entweder kurzstreckigem Encasement oder direktem Kontakt zur A. hepatica, aber ohne Ausdehnung bis zum Truncus coeliacus Ummauerung der A. mesenterica sup. bis max. 180 der Gefäßzirkumferenz Ann Surg Oncol 2009

18 GRENZEN DER RESEKTABILITÄT Venöse Infiltration Arterielle Infiltration Nachbarorgane 18

19 Portal Vein Resection Technical Aspects

20 Pfortaderresektion Technische Aspekte

21 Venöse Resektion technisch sicher keine erhöhte Morbidität und Letalität onkologisch identisch zu OP s ohne venöse Resektion Sollte immer durchgeführt werden! Glanemann et al., World J Surg Oncol 2008 Werner et al, Nat Rev 2013

22 Arterielle Resektion Gastroduodenal artery stump Right hepatic artery arterial Anastomosis 22

23 Arterielle Resektion Aorta hepaticojejunostomy PV re-inserted common hepatic artery VMS total pancreatectomy

24 Arterielle Resektion Saphenous Vein Interposition Aorta PV IVC Hepatic Artery

25 Arterielle Resektion Appleby-Operation Reinsertion der A. hepatica

26 Arterielle Resektion months selten in Literatur beschrieben technisch sicher durchführbar onkologischer Effekt unklar Tseng et al., J Gastrointest Surg 2004; Settmacher et al., Chirurg 2004; Sasson et al., J Gastrointest Surg 2002; Nakano et al., Hepatogastroenterology 2002; Kondo et al., KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN Langenbecks Arch Surg 2003; Wanebo et al., Arch Surg 2000; et al., Pancreas Glanemann et al, W J Surg Oncol 2008, Mollberg et al, Ann Surg 2011

27 MULTIVISZERALRESEKTION Pankreaspräparat mit enbloc Magen, Milz, Pfortader, Truncus coeliacus und Arteria hepatica Pankreas Tumormasse mit enbloc Gefäßresektat

28 Gesamtüberleben technisch sicher durchführbar onkologisches Ergebnis und Überleben vergleichbar mit Standardresektionen 28 Ann Surg 2012

29 Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial Medianes Überleben: Monate 35-40% 5 JÜL Sehr flache KM-Kurve Neoptolemos et al., Lancet

30 Therapiealgorithmus Pankreaskarzinom lokal lokal primär Metastasen resektabler Befund inoperabler Befund Aszites Explorative Laparotomie Neoadjuvante Radiochemotherapie Histologie (Endoskopie, CT) Resektabler Tumor Irresektabler Tumor Palliative Chemotherapie Kurative Resektion Adjuvante Chemotherapie Palliative Chirurgie (ggf. Bypasschirurgie) Palliative Chemotherapie (ggf. Radiochemotherapie) Supportive Therapie -Symptomatische Therapie: ggf. Stenteinlage Gallengang, Duodenum -Schmerztherapie -Ernährungstherapie

31 NEOADJUVANTE THERAPIE ALS BRIDGING ZUR RESEKTION Gillen et al., PLoS

32 PALLIATIVE THERAPIE 32 LOKAL IRRESEKTABEL SYSTEMERKRANKUNG

33 Fall 1 33

34 A.S. (m,50) 09/17

35 A.S. (m,50) 02/17

36 A.S. (m,50) 02/17

37 A.S. (m,50) 02/17

38 A.S. (m,50) 02/17

39 A.S. (m,50) 09/17

40 Duodenum Colon mit reseziertem Mesocolon transversum Pankreas A. hepatica propria A. hepatica communis

41 A. gastroduodenalis A. hepatica propria A. hepatica communis

42 A. hepatica propia Truncus coeliacus A. mesenterica superior

43

44 Multiviszerale modifizierte Appleby-OP nach neoadjuvanter Therapie Dr. A.S.; 50 Jahre ED 02/2017 Conko-007-Studie (in Chemotherapie Gruppe ) 02-05/17 6 Zyklen FLOFIRINOX 06/17 Radiochemotherapie 50,4 Gy + Gemcitabine 08/17 Gemcitabine +nab-paclitaxel 09/17 Multiviszerale Pankreaslinksresektion mit Truncus coeliacus Resektion Erweiterte Pankreaslinksresektion mit partieller Pfortaderresektion und Truncus coeliacus Resektion mit Resektion der Arteria hepatica, A. gastrica sinistra, sowie Arteria lienalis+splenektomie und totaler Gastrektomie Postoperative Tumorklassifikation (UICC 8. Auflage 2017): ypt1a (m), pn0 (0/52), L0, V0, Pn0,R0

45 Multiviszerale modifizierte Appleby-OP Dr. A.S.; 50 Jahre nach neoadjuvanter Therapie ED 02/2017 Conko-007-Studie (in Chemotherapie Gruppe ) 02-05/17 6 Zyklen FLOFIRINOX 06/17 Radiochemotherapie 50,4 Gy + Gemcitabine 08/17 Gemcitabine +nab-paclitaxel 09/17 Multiviszerale Pankreaslinksresektion mit Truncus coeliacus Resektion Erweiterte Pankreaslinksresektion mit partieller Pfortaderresektion und Truncus coeliacus Resektion mit Resektion der Arteria hepatica, A. gastrica sinistra, sowie Arteria lienalis+splenektomie und totaler Gastrektomie Postoperative Tumorklassifikation (UICC 8. Auflage 2017): ypt1a (m), pn0 (0/52), L0, V0, Pn0,R0 Ca. 30% der primär lokal nicht resektablen Patienten sind nach palliativer Therapie sekundär resektabel (mit medianem Überleben von Monaten) Strobel et al, Ann Surg Oncol 2012; Katz et al, J Am Coll Surg 2014; Ferrone et al, Ann Surg 2015,

46 LOKAL PRIMÄR IRRESEKTABLES PANKREASKARZINOM LANGZEITERGEBNISSE R0 / R1 - Resektionsrate 38% Medianes Überleben bei R0 = 25 Monate Medianes Überleben bei R2 = 9 Monate 46 Strobel et al, Surgery 2012

47 Lokal nicht resektables Pankreaskarzinom Eine Palliative Resektion ist nicht indiziert Rolle für alternative lokal ablative Verfahren (RFA, IRE)? - Komplikationsrate - Prognose verbessern

48 RADIOFREQUENZABLATION (RFA) Thermische Ablation Thermische Ablation: Protein Denaturierung D Onofrio et al Technol Cancer Res Treat. rfa images.aspx visited on March 20th 2017

49 ELEKTROPORATI ON N AN OKN I FE Applikation von kurzen hoch-volt Stromstößen (70-90µs, ~3000V) über eingebrachte Nadelsonden Keine thermische Schädigung Induziert Zelluntergang durch Membranschädigung (keine N ekrose!) Erhalt des Kollagenskeletts (Gefäßstrukturen werden respektiert)

50 Ergebnisse RFA /IRE bei Pankreaskarzinom Gesamtüberleben bei IRE ohne Resektion = 7,7 Monate mit Resektion > 18 Monate Kein Überlebensvorteil für alleinige IRE Kein Effekt als Zusatz bei Resektion Kluger et al, Ann Surg Oncol 2016

51 Fall 2 51

52 A.W. (w,65) 02/17

53 A.S. (m,50) 07/17

54 A.S. (m,50) 02/17

55 Dr. A.W. 65 Jahre ED 01/17 8 Zyklen FOLFIRINOX : Partielle Duodenopankreatektomie mit Teilresektion des Magen+ Bisegmentresektion Lebersegment II/III (2 Metastasen) Brachytherapie Segment 6/7, Segment 8 20 Gy Postoperative Tumorklassifikation (UICC 8. Auflage 2017): ypt1c, ypn1 (1/36), L1, V0, Pn1. G3, M1, R0

56 FAZIT Chirurgische Resektion von Pankreaskarzinomen ist Voraussetzung für eine Heilung (med. Überleben Monate; 35-40% 5 JÜLR) Komplikationsarme Chirurgie erlaubt die Durchführung einer adjuvanten Therapie (Goldstandard) Das Langzeitüberleben nach alleiniger chirurgischer Maßnahme (ohne adjuvante Therapie) ist besser als nach alleiniger Chemotherapie (neoadj. ohne Resektion = palliative Therapie). Eine palliative (neoadditive) Therapie primär nicht resektabler Tumor (lokal fortgeschrittener Pankreaskarzinome) erlaubt bei über 30% der Fälle eine sekundäre Resektion Eine palliative (R2-) Resektion ergibt keinen relevanten Überlebensvorteil Resektionen von Systemmetastasen nur als individueller Heilversuch TRANSPLANTATIONS-, GEFÄSS- UND THORAXCHIRURGIE

57 PANKREASCHIRURGIE IM MULTIMODALEN SETTING Optimales Staging + Selektion Neoadjuvante Neoadditive Palliative Therapie Chirurgie am Zentrum Adjuvante Therapie Multimodale Therapie verbessert Outcome Rolle der neoadjuvanten Therapie noch unklar Studien

58 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!

59 Irreversible electroporation of the pancreas is feasible and safe in a porcine survival model. Fritz S, Sommer CM, Vollherbst D, Wachter MF, Longerich T, Sachsenmeier M, Knapp J, Radeleff BA, Werner J. Potentielle Komplikationsrisiken der IRE: Pankreatitis, Verhalte, Abszesse, Fisteln, Blutung Tierversuch: Evaluation nach 1 Std. (CT) 6 Std. und 7 T. im Schweinepankreas CT: Ablationszone im CT als hypodense Läsion sichtbar sonst keine Auffälligkeiten (wenig Aszites) - temporäre Pankreasenzymerhöhung - Keine Blutung, keine Abszesse - Keine Verletzung der Mesenterialgefäße (Erhalt der Kollagenstrukturen) IRE ist im Schweinemodell für Anwendung im Pankreas und Mesenterialwurzel sicher 59 Pancreas. 2015

60 ELEKTROPORATI ON N AN OKN I FE KLINIKUM DER DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN 60 Latouche et al, J Surg Oncol 2017 KLINIK KLINIK FÜR FÜR ALLGEMEINE, VISZERAL-, TRANSPLANTATIONS-, GEFÄß- GEFÄß- UND UND THORAXCHIRURGIE

61 ELEKTROPORATI ON NANOKN I FE

62 A.S. (m,50) 09/17

63 1 JÜ trotz Resektion bei CA19-9 >1000 U/ml 63 Ann Surg Oncol 2013 TRANSPLANTATIONS-, GEFÄSS- UND THORAXCHIRURGIE

64 FAZIT II Die primäre Chirurgische Resektion und adjuvante Chemotherapie ist die Standardtherapie beim resektablen und borderline resektablen Pankreaskarzinom. Neoadjuvante Therapiekonzepte - sollten aktuell nur unter Studienbedingungen durchgeführt werden - sind bei Patienten mit hoher Tumorlast (CA19-9 > 1000) ggf. sinnvoll - Trend bei neoadjuvanten Konzepten zur Systemtherapie TRANSPLANTATIONS-, GEFÄSS- UND THORAXCHIRURGIE

65 PANKREASKARZINOM - EPIDEMIOLOGIE Inzidenz Platz 10 Mortalität Platz 4 Siegel et al., CA Cancer J Clin

66 PANKREASKARZINOM - EINE CHIRURGISCHE ERKRANKUNG? 1071 resezierte PDAC Patienten Analyse von prognostischen Parametern: Patienten-, Tumor-, Resektionscharakteristika

67 PANKREASKARZINOM - EINE CHIRURGISCHE ERKRANKUNG? univariate Risikofaktoren: Alter, ASA-Score, CEA & CA19-9, präoperativer IDDM, T-, N-, M-, R-, G-Tumorklassifikation, LNR multivariate Risikofaktoren: Alter 70 a präoperativer IDDM CA U/ml T4-, M1- oder G3-Status R0-Status, LNR>0.2 RISIKOSCORE Hartwig et al., Ann Surg 2011

68 PANKREASKARZINOM - EINE CHIRURGISCHE ERKRANKUNG? definierte Risikofaktoren erlauben akkurate Risikostratifizierung 5-Jahresüberleben bis >50% Hartwig et al., Ann Surg 2011

69 Survival Distribution Function % 100 AJCC stage IIB (n=558, complete data sets) Number of risk factors <0: N=34; median survival not observed; 59.8% 5-year survival rate 0: N=122; 29.3months median survival; 17.6% 5-year survival rate 1/2: N=318; 20.0months median survival; 6.5% 5-year survival rate 3/4/5: N=84; 10.3months median survival; 0.0% 5-year survival rate 75 P< ,8% 25 17,6% Hartwig et al., Ann Surg 2011 Time (months)

70 Neoadjuvante Therapie bei primär resektablen Tumoren Medianes Überleben: 23 (15-33) Monate Cave: bis zu 30% werden nicht reseziert 70

71 Überleben: Neoadjuvante Therapie versus sofortige Resektion Das Langzeitüberleben ist mit multimodaler Therapie besser. Die Reihenfolge der Therapiemodalitäten hat wenig Einfluss auf das Gesamtüberleben. Entscheidend ist die Resektion. Nach primärer Resektion ist die postoperative Komplikationsrate entscheidend für die Initiierung der adjuvanten Therapie. 71 Tzeng et al., J Gastrointest. Surgery 2014

72 Neoadjuvante Therapie veranlasst bei borderline resektablen oder lokal fortgeschrittenen Tumoren Primäre Resektion immer bei gut Resektablen 72 Ann Surg 2015 TRANSPLANTATIONS-, GEFÄSS- UND THORAXCHIRURGIE

73 Neoadj. FOFIRINOX med. ÜL= 34 Monate med. FU = 11 Monate Die Bildgebung ist nach neoadjuvanter Chemotherapie nur bedingt geeignet die Resektabilität einzuschätzen. Die Ergebnisse nach neoadj. FOLFIRINOX-Therapie sind zwar vielversprechend, das mediane Überleben liegt bei 34 Monaten, aber die Resektionsrate ist unklar. 73 Ferrone et al., Ann Surg 2015 TRANSPLANTATIONS-, GEFÄSS- UND THORAXCHIRURGIE

74 Analyse von 253 Patienten (13 Studien) Medianes Überleben nach neoadjuvanter FOLFIRINOX-Therapie ist Monate. Resektionsrate beträgt 43%, die R0-Rate 39% (Borderline 63%, LA 22%). Toxizität (G3/4) ist 28-75%. Vielversprechender Ansatz für BR und LA-Tumore aber hohe Toxizität 74 Pancreas 2015

75 Über 50% aller potentiell resektablen Tumoren werden bei Älteren nach neoadjuvanter Therapie nicht reseziert. 75 Katz et al, J Am Coll Surg 2014 TRANSPLANTATIONS-, GEFÄSS- UND THORAXCHIRURGIE

76 Viele Ältere werden nach neoadjuvanter Therapie nicht mehr operiert und palliativ behandelt. Das Langzeitüberleben ist nach sofortiger Resektion identisch im Vergleich zur Resektion nach neoadjuvanten Therapie. 76 Katz et al, J Am Coll Surg 2014 TRANSPLANTATIONS-, GEFÄSS- UND THORAXCHIRURGIE

77 Nach neoadjuvanter Therapie sollte auch eine postoperative Chemotherapie durchgeführt werden. Entscheidend für das Langzeitüberleben ist aber die postoperative Chemotherapie! 77 Roland et al, Ann Surg Oncol 2015 TRANSPLANTATIONS-, GEFÄSS- UND THORAXCHIRURGIE

78 RESEKTABILITÄT GRENZWERTIG BORDERLINE RESEKTABEL 78

79 RESEKTABILITÄT - RESEKTABEL 79

80 Komplikationen in der Pankreaschirurgie Auftreten einer Komplikation Kaskade von Folgekomplikationen Stein ins Rollen gebracht