Palliative Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms

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1 Palliative Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms Jens T. Siveke II. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität München GI-Oncology UPDATE, Wiesbaden,

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Celgene, Merrimack, Baxter 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Celgene, Merrimack, Baxter 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Novartis, Boehringer-Ingelheim 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

3 Was gibt es Neues? Erstlinie Zweitlinie Subtypen und Angriffspunkte

4 PDAC komplexe Tumorbiologie Heterogene genetische Veränderungen Viele Tumor-Suppressor-Gene (non druggable) Komplexes microenvironment/stroma Hohe Therapieresistenz / Immunsuppression Keine validierten Biomarker

5 Palliative Therapie: Gemcitabin vs. 5-FU Therapiestandards Palliative Therapie: Gemcitabin im met. vs. PDAC 5-FU Fixed dose rate infusion Fixed dose rate infusion Burris et al. JCO 1997 Burris et al. JCO 1997 Burris, JCO 1997 Moore, JCO 2007 Poplin et al., JCO 2009 Poplin et al., JCO 2009 von Hoff, NEJM 2013 Conroy, NEJM 2011

6 FOLFIRINOX oder Gem/nab-Paclitaxel? Gemcitabin + nab-paclitaxel (GEM/NAB) vs. Gemcitabin (GEM) FOLFIRINOX vs. Gemcitabin GEM/NAB GEM FOLFIRINOX GEM Gesamtansprechrate 23% 7% p < % 9,40% p < Progressionsfreies Überleben 5,5 3,7 HR 0,69 6,4 3,3 HR 0,47 Gesamtüberleben 8,5 6,7 HR 0,72 11,1 6,8 HR 0,57 Kein direkter Vergleich Patienten-Präferenz Alter, AZ, Toxizität Behandlungsziel? plus X? Sequenz möglich?

7 FOLFIRINOX und GEM/NAB im (US-)klinischen Alltag ASCO Pts, mittleres Alter 67 J., 55% Männer, 95% mit PS >70% ( real life setting )

8 (Individualisierter) Behandlungsalgorithmus Metastasiertes Pankreaskarzinom ECOG 0-1 ECOG > 1 Bilirubin Bilirubin normal erhöht normal erhöht < 75 J > FOL FIRINOX GEM + NAB GEM ± ERL* GEM ± NAB GEM ± ERL* * nur bei Rash

9 Zweitlinie beim Pankreaskarzinom Kein allgemeiner Standard, ca % Zunehmender Einsatz, aber wenige randomisierte Studien

10 Phase III Zweitlinienstudie: CONKO-003 n=160 mos 5.9 vs. 3.3 Mo [HR 0.66] NW vergleichbar bis auf PNP Oettle, JCO 2014

11 Zweitlinie nach FOLFIRINOX oder GEM Zweitlinie beim Pankreaskarzinom (Conroy et al, NEJM 2011) FOLFIRINOX-Arm Gemcitabin-Arm n nd line chemo 0,47 0,5 Gemcitabin 82.5% Gemcitabin-Kombinationen 12.5% FOLFOX 49.4% Gemcitabin + Oxaliplatin 17.6% 5-FU/FA + Cisplatin 16.5% FOLFIRINOX 4.7% mos nach Beginn Zweitlinie: 4.4 Mo in beiden Therapie-Armen

12 n=57, prospektive Kohorte Therapie-Ende bei 42 Pt: 40 PD, 2 Tox Nach PD: 15 Pt BSC, 25 Pt 3rd-line Chemo Portal, ASCO 2015 #4123

13 Phase III Zweitlinienstudie: NAPOLI-1 MM-398: nanoliposomales Irinotecan (nal-iri) Erhöhte SN38 level in Tumor und But Phase II in 2nd line PDAC vielversprechend ~80,000 irinotecan molecules/liposome Ini al design A er amendment* Total MM mg/m 2, q3w N = 33 N = 118 N = 151 Metastatic pancreatic cancer Received prior gemcitabinebased therapy N = 417, 76 sites R 5-FU/LV 2000/200 mg/m 2 weekly x 4, q6w N = 30 MM FU/LV* 80 mg/m /400 mg/m 2,q2w N = 119 N = 149 N = 117 N = 117 Chen, ASCO GI 2015, #234

14 Overall Survival Proportion NAPOLI-1: MM FU/LV Time from randomization (months) Median OS, Months (95% CI) MM FU/LV 6.1 ( ) 5-FU/LV 4.2 ( ) Stratified HR**: 0.57 ( ), p = # at risk: Chen, ASCO GI 2015, #234

15 Randomisierte Zweitlinienstudien Randomisierte Zweitlinienstudien Studie Chemotherapie n phase PFS/TTP mos Pelzer, EJC 2011 OFF vs. BSC 46* II vs 2.3 HR 0.45 CONKO-003 OFF vs. FF 160 III 2.9 vs vs 3.3 HR 0.66 PANCREOX mfolfox vs. 5-FU/LV 108* III 3.1 vs vs 9.9 HR 1.78 Yoo, BJC 2009 mfolfox vs. FOLFIRI.3 108* II 1.5 vs vs 3.5 HR 1.78 NAPOLI-1 MM FU/LV vs. 5-FU/LV 236 III 3.1 vs vs 4.2 HR 0.57 * vorzeitig terminiert Zweitlinientherapie durchführbar (ECOG!) und wirksam Veränderte Ausgangslage durch FOLFIRINOX und GEM/NAB?

16 (Individualisierter) Behandlungsalgorithmus Metastasiertes Pankreaskarzinom ECOG 0-1 ECOG > 1 Bilirubin Bilirubin normal erhöht normal erhöht < 75 J > I FOL FIRINOX GEM + NAB GEM ± ERL* GEM ± NAB GEM ± ERL* II GEM ± ERL* GEM + NAB 5-FU + Platin (ggf. FOLFIRI) (5-FU/MM-398** bei Bili normal) * nur bei Rash ** noch nicht zugelassen

17 Zukünftige Ansätze Grimmond, GI ASCO 2015

18 JAK/STAT im Pankreaskarzinom Inflammatory Cytokines JAK1 JAK2, JAK3,TYK2 STAT Patient Eligibility Histologically confirmed metastatic PDAC Karnofsky PS 60 Failed gemcitabine R A N D O M I Z E D 1:1 n=64 n=63 Ruxolitinib (15 mg BID, days 1 21) Capecitabine (1000 mg/m 2 BID, days 1 14) Placebo (BID, days 1 21) Capecitabine (1000 mg/m 2 BID, days 1 14) Hurwitz, ASCO 2014, abstract #4000

19 Overall Survival Probability Overall Survival Probability 1.00 Gesamtüberleben (ITT) HR=0.79 (95% CI: ) 2-sided P= Ruxolitinib Placebo Months Patients at risk, n Ruxolitinib 64 Placebo Gesamtüberleben (CRP > 13 mg/l) HR=0.47 (95% CI: ) 2-sided P= Ruxolitinib 0.00 Placebo Patients at risk, n Months Ruxolitinib Placebo Hurwitz, ASCO 2014, abstract #4000

20 Genetische Subtypisierung Waddell et al, Nature 2015

21 Der informative Patient Waddell et al, Nature 2015

22 Platin-Ansprechen bei BRCAness Waddell et al, Nature 2015

23 Snyder et al, NEJM 2014 Le et al, NEJM 2015 Immuntherapie? > 100 mutations 100 mutations ORR 71%!

24 Microsatellite instability in pancreatic cancer mononucleotide microsatellite marker 1 MSI+ Karzinom (medullär) in 338 sporadischen PDAC! Laghi et al, PLOS one 2012

25 Microsatellite instability in pancreatic cancer MSI bei Langzeit-Überleben, medullärem Ca, KRAS Wildtyp Laghi et al, PLOS one 2012

26 Zusammenfassung Gem/nab-Paclitaxel, FOLFIRINOX und Gemcitabin Standard in Erstlinie Zweitlinie zunehmende Option, positive Phase III Daten für OFF und MM FU/LV Identifizierung von Subtypen und Angriffspunkten (genetische Subgruppen, Immunansätze) differenziertere Therapiestrategien und Studienaktivität