Immuntherapie bei Insektengiftallergie Compliance und Nebenwirkungen

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1 Diplomarbeit Immuntherapie bei Insektengiftallergie Compliance und Nebenwirkungen eingereicht von Christian Smolle zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie unter der Anleitung von Assoz. Prof. Dr. Gunter Sturm und Dr. Danijela Bokanovic Ort, Datum.. Graz,

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Ort, Datum Graz, Christian Smolle eh i

3 Danksagung An dieser Stelle möchte ich mich bei all jenen bedanken, die mich beim Erstellen dieser Arbeit tatkräftig unterstützt haben. Allen voran möchte ich mich bei meinen beiden Betreuern Prof. Dr. Gunter Sturm und Ass. Dr. Danijela Bokanovic bedanken. Professor Sturm hat gewusst mich trotz seiner geringen zeitlichen Valenzen tatkräftig zu unterstützen und Frau Doktor Bokanovic ist mir immer mit Rat und Tat zur Seite gestanden. Ein besonderer Dank gebührt auch Priv.-Doz. Dr. Michael Horn für die Vermittlung dieser Diplomarbeit. Bedanken möchte ich mich an dieser Stelle auch bei meinen Eltern, Großeltern und Geschwistern, sowie bei meinen Freunden und Kollegen, die mich im Studium immer unterstützt haben und immer im richtigen Moment die richtigen motivierenden Worte gefunden haben. Ein großer Dank gilt meinem Bruder Johannes Smolle für die Fotos von unserem Bienenstock. Danke! ii

4 Zusammenfassung Immuntherapie bei Insektengiftallergie Compliance und Nebenwirkungen Einleitung: Die Insektengiftallergie ist eine häufige Allergieform in Europa. Die Krankheit ist verbunden mit dem Risiko für schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen. Meist geht die Allergie mit einem großen Verlust an Lebensqualität einher. Die Immuntherapie mit Insektengift stellt nach wie vor die einzige längerfristig wirksame kausale Therapieoption dar. Daher ist es wichtig, jene Parameter zu identifizieren, die die Compliance der Betroffenen maßgeblich beeinflussen. Methoden: Die Daten von 423 Insektengiftallergikern, bei denen die Indikation zur Immuntherapie gestellt wurde, wurden ausgewertet, einschließlich folgender Parameter: Alter, Geschlecht, Bewusstlosigkeit und Reaktionsstärke in der Anamnese, vermutetes auslösendes Insekt, therapeutisch verwendetes Insektengift und Einleitungsprotokoll. Die Daten wurden statistisch hinsichtlich der Compliance bei Therapieeinleitung und in Zusammenhang mit dem Auftreten von Nebenwirkungen während der Therapie ausgewertet. Ergebnisse: 302 (71,4%) Personen starteten die Therapie. 121 (28,6%) gingen zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Rekrutierung verloren. Die Spearman- Korrelation zwischen dem Therapieantritt und der Stärke der Anaphylaxie vor der Therapie war signifikant positiv (p=0,045). Der Chi²-Test für den Zusammenhang zwischen Startverhalten und Vorhandensein einer Bewusstlosigkeit in der Anamnese ergab keine signifikante Korrelation (p=0,714). Weder das Alter noch das Geschlecht korrelierten mit der Compliance der Betroffenen. Bei 10,9% der Personen traten in der Einleitung systemische allergische Nebenwirkungen auf. Diskussion: Die starke Korrelation zwischen dem Grad der Anaphylaxie und dem Therapiestart lässt darauf schließen, dass der Großteil der Betroffenen die Gefährlichkeit der eigenen Lage einzuschätzen weiß. Trotzdem sollte gerade bei Personen mit iii

5 leichten Reaktionen die Aufklärungsarbeit intensiviert werden. Die Nebenwirkungsrate ist mit 10,9% etwas höher als aus der Literatur bekannt. iv

6 Abstract Immunotherapy in Stinging Insect Allergy Compliance and Side Effects Introduction: Allergy to stinging insects is a common disease in Europe. The disease is accompanied by the risk of even life-threatening anaphylaxis and a significant loss of quality of life. Venom immunotherapy is still the only causal long term therapy which is highly effective. Therefore it is important to encourage as many patients as possible to start immunotherapy. Methods: Data of 423 patients allergic to insect venom with indication for venom immunotherapy was collected. Following parameters were recorded: Age, sex, severity of anaphylaxis and occurrence of unconsciousness, the causative insect, venom treated with, up-dosing protocol and side effects during therapy. Results: 302 (71.4%) of all patients started venom immunotherapy, 121 (28.6%) were lost during recruitment. Spearman correlation showed a significant link between severity of anaphylaxis and start of therapy (p=0,045). No significance was detected regarding age or gender of patients. Unconsciousness was not significantly linked to the start of therapy. In 10.9% side effects occurred during the up-dosing phase. Discussion: The significant correlation between severity of anaphylaxis and start of therapy may indicate that most patients assess their risk and need for therapy correctly. However this indicates that patients with mild anaphylaxis should be even more emphasised to undergo therapy. Our rate of side effects during up-dosing was slightly higher compared to literature. v

7 Inhaltsverzeichnis Danksagung... ii Zusammenfassung... iii Abstract... v Inhaltsverzeichnis... vi Glossar und Abkürzungen... viii Abbildungsverzeichnis... ix Tabellenverzeichnis... x 1 Einleitung Allgemein Hymenopteren Allgemein Morphologie Taxonomie Familien Hymenopterengifte Hymenopterengiftallergie Allergie allgemein Entwicklung einer Insektengiftallergie Epidemiologie der Insektengiftallergie Allergische Reaktionen nach Hymenopterenstichen Ungewöhnliche Stichreaktion Intoxikationen mit Insektengift Diagnostik der Insektengiftallergie Therapie der Insektengiftallergie Patienten und Patientinnen und Methoden Patienten- und Patientinnenkollektiv Geschlechterverteilung Altersverteilung Methoden Erhobene Daten Statistische Berechnungen Ergebnisse Compliance-bezogene Parameter vi

8 3.1.1 Startverhalten Korrelation zwischen Startverhalten und Stichreaktion Korrelation zwischen Startverhalten und Bewusstlosigkeit Korrelation zwischen Startverhalten und Geschlecht Korrelation zwischen Startverhalten und auslösendem Insekt Korrelation zwischen Startverhalten und Alter Nebenwirkungs-bezogene Parameter Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Alter Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Geschlecht Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Stichreaktion Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Bewusstlosigkeit Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Einleitungsprotokoll Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und therapeutisch verabreichtem Gift Korrelation zwischen der Inzidenz von mehreren Nebenwirkungsepisoden und Stichreaktion Korrelation zwischen Inzidenz von mehreren Nebenwirkungsepisoden und Alter Diskussion Compliance Nebenwirkungen Literaturverzeichnis vii

9 Glossar und Abkürzungen BAT = Basophilen-Aktivierungstest BG = Bienengift ICT = Intrakutantest PT = Prick-Test Spp. = Spezies VIT = engl.: Venom Immunotherapy (=spezifische Immuntherapie mit Insektengift) WG = Wespengift viii

10 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Taxonomie der Hymenopteren, adaptiert nach Biló Abbildung 2: Wespe (Foto von ) Abbildung 3: Hornisse (Foto von de.wikipedia.org, ) Abbildung 4: Nahaufnahme Biene (Foto Johannes Smolle) Abbildung 5: Reges Treiben am Bienenstock (Foto Johannes Smolle) Abbildung 6: Hummel (Foto von ) Abbildung 7: Altersverteilung im Patienten- und Patientinnenkollektiv Abbildung 8: Geschlechtsspezifische Altersverteilung Abbildung 9: Kreisdiagramm Startverhalten Abbildung 10: Kreisdiagramm Stichreaktionen Abbildung 11: Reaktionsgrad und Startverhalten Abbildung 12: Boxplot Alter und Therapiestart Abbildung 13: Boxplot Alter und mehrere Nebenwirkungsepisoden ix

11 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Hymenopterengifte, wichtige Allergene (19) Tabelle 2: Anaphylaxie-Stadien nach Ring und Messmer (29) Tabelle 3: Anaphylaxie-Stadien nach Müller (30) Tabelle 4: Konventionelles Schema (Dosisangaben in µg) Tabelle 5: Rush-Schema (Dosisangaben in µg) Tabelle 6: Cluster-Schema (Dosisangaben in µg) Tabelle 7: Patienten- und Patientinnenkollektiv Tabelle 8: Kreuztabelle Startverhalten und Stichreaktion Tabelle 9: Spearman-Korrelation Startverhalten und Stichreaktion Tabelle 10: Kreuztabelle Bewusstlosigkeit und Therapiestart Tabelle 11: Kreuztabelle auslösendes Insekt und Therapiestart Tabelle 12: Kreuztabelle Geschlecht und Nebenwirkungen Tabelle 13: Kreuztabelle Stichreaktion und mehrere Nebenwirkungsepisoden x

12 1 Einleitung 1.1 Allgemein Mit über 60% aller beschriebenen Arten stellen die Insekten die artenreichste Klasse des gesamten Tierreiches dar. Einige lassen sich vom Menschen nutzbar machen, so zum Beispiel die Biene zur Honigproduktion. Hummeln und Bienen spielen eine zentrale Rolle in der Bestäubung von Pflanzen und manche andere Insekten lassen sich zur Schädlingsbekämpfung einsetzen (1). Eine Folge des Kontakts mit dem Menschen ist die Insektengiftallergie, die vor allem durch Hautflügler (Hymenopteren) hervorgerufen wird. In diesem Zusammenhang sind die Biene und die Wespe die wichtigsten Vertreter (2). Diese Allergie präsentiert sich in den meisten Fällen entweder als gesteigerte Lokalreaktion oder als systemische allergische Reaktion (Anaphylaxie). Von einer gesteigerten Lokalreaktion spricht man, wenn die Schwellung an der Einstichstelle über 10cm Durchmesser annimmt und selbige länger als 24h besteht. Die systemische Reaktion kann sowohl die Haut, als auch den Gastrointestinaltrakt, den Respirationstrakt oder das kardiovaskuläre System betreffen und eine letale Bedrohung darstellen (3). Die Anaphylaxie bedarf einer sofortigen Notfalltherapie. Zur weiteren Behandlung der Allergie bietet sich die spezifische Immuntherapie mit Insektengift (engl.: Venom Immunotherapy = VIT) an. Bei konsequenter Durchführung kann das Risiko für eine erneute systemische allergische Reaktion um bis zu 90% reduziert werden (4)(5). Diese Diplomarbeit befasst sich mit der VIT und den Faktoren, die für die Compliance der Patienten und Patientinnen, vor allem in Bezug auf den Therapiestart, wichtig erscheinen. Des Weiteren sollen auch die Nebenwirkungen, die im Zuge der Therapie aufgetreten sind, erhoben werden um gegebenenfalls Risikofaktoren zu identifizieren. Die Erfolgsrate der VIT wird in Form einer Literaturrecherche behandelt. 1.2 Hymenopteren Allgemein Die Stechimmen (Acoleatae) sind eine Untergattung der Hymenopteren und werden unterteilt in die Vespidae (Wespen und Hornissen) und die Apidae (Bienen 11

13 und Hummeln). Außerdem zählen auch die Ameisen (Formicidae) zu den Acoleatae (6). Manche Arten, wie zum Beispiel die in den Vereinigten Staaten und in Australien beheimatete Feuerameise, können im Gegensatz zu den europäischen Arten stechen. Sie spielen als Auslöser der Insektengiftallergie in Europa praktisch keine Rolle (3) Morphologie Wie alle Insekten besitzen Hymenopteren ein Außenskelett aus Chitinplatten, die durch biegsame Membranen miteinander beweglich verbunden sind. Der Körper ist in die drei Abschnitte Kopf, Thorax und Abdomen gegliedert. Der Kopf trägt die Fühler als Geruchs- und Tastsinnesorgan, ein paar Facettenaugen und den Mund und die Mundwerkzeuge, deren Grundaufbau bei allen Insekten gleich ist. Der Kopf ist mit dem aus drei Segmenten bestehenden Thorax verbunden. Jedes Thoraxsegment trägt wiederum ein sogenanntes Laufbeinpaar, ein Merkmal, das alle Insekten auszeichnet. Jedes Bein lässt sich in Hüfte, Schenkel, Schiene, Fuß und Kralle gliedern. Am zweiten und dritten Thoraxsegment setzt jeweils ein Flügelpaar an. Hymenopteren besitzen in der Regel somit vier Flügel, wobei bei einigen Arten die Flügel nur rudimentär angelegt sind oder zur Gänze fehlen (z.b. bei den Arbeiterinnen der Ameisen). Die Unterordnung der Apocrita, zu denen Bienen, Wespen und Ameisen gehören, sind durch die sogenannte Wespentaille charakterisiert (im Gegensatz dazu sind bei den Symphyta Thorax und Abdomen breitflächig miteinander verbunden). Das Abdomen besteht aus 11 Segmenten und trägt keine Beinpaare (7)(8) Giftstachel, Gift und Wirkungsweise Der Giftstachel und die Giftblase haben sich aus dem Ovipositor (Eiablageapparat) entwickelt (9). Deshalb können auch nur die weiblichen Individuen stechen. Je nach Art ist der Giftstachel unterschiedlich lang und dringt daher beim Stichvorgang auch unterschiedlich tief in die Haut ein (10). Auch die vom Insekt applizierte Menge ist je nach Art unterschiedlich und reicht von 2-17µg bei der Wespe bis zu µg bei der Biene (11). Das Gift kann von den Insekten zwar auch verwendet werden um Beute zu fangen und zu erlegen, in der Regel dient es aber der Verteidigung des Nests. Das Gift unterscheidet sich je nach Überfamilie (Vespidae, Apidae, Formicidae) in seiner Zusammensetzung und zwischen den einzelnen Giften besteht nur eine geringe oder keine 12

14 Kreuzreaktivität. Innerhalb einer Familie sind die Gifte wiederum sehr ähnlich und es gibt zahlreiche Kreuzreaktionen (v.a. bei Wespe und Hornisse). Bienen- und Hummelgift sind trotz der engen Verwandtschaft nur teilweise kreuzreaktiv und werden daher aus allergologischer Sicht gesondert behandelt. Das Gift von Hymenopteren enthält einerseits vasoaktive Amine wie Dopamin und Histamin, andererseits auch Noradrenalin und Kinine, welche für die schmerzhafte Schwellung und den Juckreiz um die Einstichstelle verantwortlich sind. Das allergene Potential geht in erster Linie von im Gift enthaltenen enzymatischen Proteinen (Phospholipase, Hyaluronidase und saure Phosphatase) aus (9) Taxonomie Abbildung 1: Taxonomie der Hymenopteren, adaptiert nach Biló soll einen exemplarischen Überblick über die Taxonomie der Hymenopteren geben. Die Ameisen wurden der Vollständigkeit halber erwähnt. Hymenopteren Apocrita Aculeata Apoidea Vespoidea Scolloidea Apidae Vespidae Formicidae Mymicidae Apinae Bombinae Vespinae Poustinae Formicinae Mymicinae Apis Bombus Vespula Dolichovespula Vespa Polistes Formica Solenopsis Apis melifera B. terrestris B. agrorum V. vulgaris V. germanica D. media D. maculata V. crabro V. orientalis P.dominulus P. gallicus F. rufa F. polyctena S. invicta S. richteri Abbildung 1: Taxonomie der Hymenopteren, adaptiert nach Biló Familien An dieser Stelle sollen aus der Gruppe der Aculeatae die Vespidae und Apidae genauer erläutert werden, da sie in Europa für die Insektengiftallergie die größte Relevanz haben. 13

15 Vespidae Die Wespe (Vespula vulgaris) und die größere Hornisse (Vespa crabro) werden in der Überfamilie der Vespidae zusammengefasst (12) Wespe (Vespula vulgaris) Wespen sind etwa 15-25mm große Fluginsekten (9). Ihr Kopf und die Fühler sind schwarz, der Thorax ist schwarz und an den Seiten gelb. Der Hinterleib ist gelb und schwarz gestreift, die Extremitäten sind gelb (11). Üblicherweise sind sie von März bis Oktober aktiv, in dieser Zeit treten auch die meisten Stiche auf (11). Sie bauen wabenförmige Nester, meistens in Büschen oder unter Dachvorsprüngen. Wespen sind Aasfresser und oft dort anzutreffen, wo Lebensmittel im Freien serviert werden (13). Sie gelten als aggressiv und können, da ihr Stachel keine Widerhaken besitzt, mehrmals zustechen (9)(12). Abbildung 2 zeigt eine Wespe wie sie in unseren Breiten (Mitteleuropa) heimisch ist. Abbildung 2: Wespe (Foto von ) Hornisse (Vespa crabro) Hornissen sind den Wespen im Aussehen ähnlich, aber deutlich größer. Sie können bis zu 35mm lang sein. Ihr Kopf ist rotbraun gefärbt, der Thorax ist schwarz mit braunen Flecken und der Hinterleib ist ähnlich der Wespe schwarz- 14

16 gelb gestreift (11). Zu ihrer Nahrung zählt einerseits Blütennektar, andererseits fressen sie auch andere Insekten (9). Ihre Nester bauen sie ebenfalls in Büschen oder unter Dachvorsprüngen, wo diese trotz ihrer Größe oft lange Zeit unentdeckt bleiben (13). Hornissen gelten als sehr aggressiv, vor allem wenn sie ihr Nest verteidigen (9)(13). Sie können ihr Opfer genauso wie Wespen mehrmals stechen (12). Hornissen sind von März bis Oktober aktiv (11). Abbildung 3 zeigt eine Hornisse. Man beachte die braunrote Zeichnung an Kopf, Thorax und Abdomen. Abbildung 3: Hornisse (Foto von de.wikipedia.org, ) Apidae Zu den Apidae zählen die Bienen und Hummeln (3). Während die Honigbiene vor allem in der Honigproduktion genutzt wird, wird die Hummel häufig auf Plantagen zur Bestäubung eingesetzt (14) Honigbiene (Apis mellifera) Man findet die gezüchteten Honigbienen vor allem bei eigens zur Honigproduktion aufgestellten Bienenstöcken. Wildbienen bauen ihre Nester in Baumhöhlen oder in Baumstümpfen (13). Bienen ernähren sich vorwiegend von Nektar und Pollen. Die Größe von Honigbienen beträgt zwischen 15 und 20 mm (9). Meist sind sie dicht 15

17 behaart und ihr Abdomen ist goldbraun und schwarz gestreift. Sie sind von März bis Oktober, aber auch an warmen Wintertagen im Freien anzutreffen (11). Honigbienen gelten allgemein als gutmütige und nur wenig aggressive Insekten, sie stechen in der Regel nur bei Bedrohung. Eine Ausnahme bildet die Afrikanische Honigbiene, die als sehr aggressiv gilt (9). Todesfälle infolge einer Vergiftung mit Bienengift sind selten und der allergische Schock stellt die Haupttodesursache nach Bienenstichen dar. Da der Stachel der Biene Widerhaken besitzt, bleibt er beim Stichvorgang in der Haut stecken. Versucht die Biene nach dem Stich zu entkommen, wird der Stachel zusammen mit der Giftblase aus dem Tier herausgerissen. Aus der Giftblase werden innerhalb der ersten 20 Sekunden mindestens 90% des Inhaltes abgegeben (12)(15). Sensibilisierungen auf Bienengift kommen vor allem bei Imkern und Imkerinnen und deren Angehörigen vor. Grund dafür ist wahrscheinlich die berufsbedingte hohe Stichfrequenz. Interessanterweise haben aber Imker, die seltener als 20 Mal im Jahr gestochen werden, ein höheres Risiko für eine systemische allergische Reaktion, als solche, die im Jahr öfter als 200 Mal gestochen werden (11). Abbildung 4 zeigt eine Biene in Nahaufnahme, man erkennt hier den an den Haaren haftenden Blütenstaub. Abbildung 5 zeigt Honigbienen vor dem Einflugloch des Bienenstocks. Abbildung 4: Nahaufnahme Biene (Foto Johannes Smolle) 16

18 Abbildung 5: Reges Treiben am Bienenstock (Foto Johannes Smolle) Hummel (Bombus spp.) Hummeln haben eine vielfältige Erscheinung. Die Größe variiert je nach Art zwischen 12 und 38 mm (9,11). Sie sind mit dicht stehenden weichen Härchen bedeckt. Manche Exemplare sind schwarz und gelb gestreift, andere haben einen orangen Hinterleib oder sind gänzlich schwarz (11). Es gibt über 400 verschiedene Arten von Hummeln. Sie bevorzugen zwar warmes Klima, können aber in allen Klimazonen auf der ganzen Welt gefunden werden (16). Sie bauen ihre Nester unterirdisch und ernähren sich wie Bienen ebenfalls von Blütenpollen und Nektar (9). In der Natur spielen sie eine tragende Rolle in der Bestäubung und Weiterverbreitung von Pflanzen. Ein einzelnes Individuum kann an einem Tag etwa 4000 Blüten anfliegen. In jüngster Zeit werden sie deshalb auch gezielt gezüchtet und von der Bioindustrie genutzt, etwa in Gewächshäusern zum Bestäuben von Paradeisern (v.a. Bombus terrestris) (16). Sie sind von Februar bis Oktober aktiv (11). Hummeln gelten als extrem friedliche Insekten, die nur im Ausnahmefall stechen, vor allem bei massiver Bedrohung und zur Nestverteidigung. Beim Stich bleibt ihr 17

19 Stachel im Gegensatz zu dem der Biene nicht in der Haut stecken. Sie können daher auch mehrmals hintereinander stechen (16). Wohl wegen der vermehrten industriellen Nutzung nimmt weltweit die Inzidenz von allergischen Reaktionen nach Hummelstichen zu (16,17). Abbildung 6 zeigt die ebenfalls in Österreich heimische Erdhummel (Bombus terrestris). Abbildung 6: Hummel (Foto von ) Hymenopterengifte Hymenopterengifte enthalten Enzyme, die einerseits eine zytotoxische Wirkung entfalten, andererseits auch allergen wirken können. Die Abkürzungen Api m 1, Ves v 5 usw. werden zur Benennung und Zuordnung der teilweise namensgleichen Allergene zum jeweiligen Insekt verwendet (siehe Tabelle 1) (18). 18

20 Tabelle 1: Hymenopterengifte, wichtige Allergene (19) Gift Allergen Bezeichnung Honigbiene (Apis mellifera) Api m 1 Api m 2 Api m 3 Api m 4 Api m 5 Api m 6 Api m 7 Api m 8 Api m 9 Api m 10 Api m 11 Phospholipase A2 Hyaluronidase Saure Phosphatase Melittin Dipeptidylpeptidase IV Api m6 CUB Serin Protease Carboxylesterase Serin Carboxypeptidase Icarapin variant 2, kohlenhydratreiches Protein Major royal jelly protein Wespe (Vespula vulgaris) Ves v 1 Ves v 2 Ves v 3 Ves v 5 Ves v 6 Phospholipase A1 Hyaluronidase Dipeptidylpeptidase IV Antigen 5 Vitellogenin Zusammensetzung der Gifte der Vespidae Die antigene Wirkung von Wespengift geht vor allem von den drei Komponenten Antigen 5, Hyaluronidase und Phospholipase A1 aus (20). Die Antigen- Bezeichnung Ves v 1 entspricht der Phospholipase, die Bezeichnung Ves v 2 der Hyaluronidase, Ves v 5 steht für das Antigen 5 (18) Zusammensetzung der Gifte der Apidae Im Gift der Apidae wirken vor allem Phospholipase A2, saure Phosphatase und Hyaluronidase als Antigen (20). Außerdem enthält das Gift der Honigbiene zusätzlich das Antigen Melittin, das im Hummelgift fehlt (11). Im Bienengift ist das Glycoprotein Phospholipase A2 (Api m 1) das wichtigste Antigen. Es wirkt zytotoxisch und indirekt zytolytisch. Die saure Phosphatase (Api m 3) hat wahrscheinlich ebenfalls eine starke antigene Wirkung. Melittin (Api m 4) 19

21 macht 50% des Trockengewichts des Bienengifts aus, jedoch besitzen nur 28% der Patienten mit Bienengift-Sensibilisierung Antikörper gegen dieses Protein (18). Hummelgift enthält außerdem Phospholipase A2 (Bom p 1), Protease (Bom p 4), saure Phosphatase und Hyaluronidase (18) Kreuzreaktionen Kreuzreaktionen kommen dadurch zustande, dass die gebildeten IgE-Antikörper an ähnliche Epitope zweier verschiedener Gifte binden können. Kohlenhydrathaltige Epitope spielen hier eine tragende Rolle. Klinisch ist es wichtig zwischen einer Kreuzreaktion und einer tatsächlichen Doppelsensibilisierung zu unterscheiden (18) Kreuzreaktionen bei den Giften der Vespidae Die Gifte in der Familie der Vespidae stimmen bis zu 95% überein (18). Wespengift und Hornissengift sind praktisch ident. Es kommen serologische Kreuzreaktionen vor, die teilweise klinisch relevant sein können (11) Kreuzreaktionen bei den Giften der Apidae Es existieren Kreuzreaktionen zwischen den Antigenen von Hummel- und Bienengift, allerdings reagieren IgE-Antikörper aus Sera von Patienten mit Hummelgiftsensibilisierung vor allem mit jenen Antigenen im Hummelgift besonders stark, welche im Bienengift nicht vorkommen (15). Das Antigen, das vor allem für die Kreuzreaktionen zwischen den Giften verschiedener Bienenarten verantwortlich ist, ist die Phospholipase A2. Die Zusammensetzung von Bienengift variiert weltweit kaum. Vergleicht man Bienenund Hummelgift, ist die Variabilität unter den Hummelgiften deutlich größer (18) Kreuzreaktionen zwischen Giften der Apidae und Vespidae Kreuzreaktionen zwischen Bienen- und Wespengift sind in erster Linie durch die Hyaluronidase bedingt. Die Hyaluronidasen von Bienen- und Wespengift sind zu 50% ident und weisen zahlreiche kreuzreaktive Kohlenhydratepitope auf (6). Allerdings sind diese Kreuzreaktionen klinisch meistens irrelevant (11). 20

22 1.3 Hymenopterengiftallergie Allergie allgemein Bei einer Allergie handelt es sich um eine Überreaktion des Immunsystems auf einen, an und für sich meist harmlosen, Fremdstoff. Dieser kann einerseits ein selbständiges Antigen darstellen, das zum Allergen wird, wenn das Immunsystem darauf sensibilisiert wurde andererseits kann ein harmloser Fremdstoff auch erst durch die Verbindung mit einem körpereigenen Protein sein allergenes Potential entfalten. Diese Stoffe nennt man Haptene. Die Überempfindlichkeitsreaktion kann je nach Antigen unterschiedlich ausfallen. Alle Reaktionen haben gemeinsam, dass die Sekundärantwort des Immunsystems, das eigentlich protektiv wirken sollte, zu einer Zerstörung des intakten, körpereigenen Gewebes führt. Man unterscheidet je nach Art der Reaktion zwischen 4 Typen und Reaktionen gegen körperfremde Allergene die einander in ihrer Entstehung und Ausprägung auch überlappen können (21) Typ I Beim Erstkontakt mit dem Antigen kommt es zur Sensibilisierung. B-Lymphozyten und TH 1 -Lymphozyten arbeiten gemeinsam das Antigen auf. Dabei werden zum einen spezifische IgE- und IgG-Antikörper gebildet, zum anderen schütten die Lymphozyten Interleukine aus (vor allem IL-4 und -5), die das Knochenmark zu einer vermehrten Bildung von eosinophilen Granulozyten anregen. Beim erneuten Kontakt mit dem Allergen kommt es nun innerhalb von Sekunden bis Minuten zur Sofortreaktion: Die IgE-Antikörper binden an das Allergen und regen die Mastzellen zur Ausschüttung von Entzündungsmediatoren und gefäßerweiternden Substanzen an. Stunden später kann es zu einer Spätreaktion kommen, die durch die angelockten eosinophilen und neutrophilen Granulozyten und IgG-Antikörper verursacht wird. Die Typ I Reaktion kann sowohl lokal begrenzt als auch generalisiert auftreten. Oft entwickelt sich die Reaktion auch nur im exponierten Organsystem (z.b. Asthmaanfall nach Polleninhalation; Bauchschmerzen und Übelkeit bei einer Nahrungsmittelallergie; Jucken, Schwellung und Urtikaria auf der Haut nach einem Insektenstich). Gefürchtet ist die generalisierte Reaktion als potentielle Vorstufe des lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schocks. Dieser kann mit Verzögerung nach jeglicher Allergenexposition auftreten (21). 21

23 Typ II Bei dieser Form der allergischen Reaktion spricht man auch von der zytotoxischen Überempfindlichkeit. Ziel der Immunantwort sind entweder körpereigene Zellen, etwa Erythrozyten, die durch die Bindung von Haptenen (z.b. bestimmten Medikamenten) als Fremdkörper identifiziert werden, oder körperfremde Zellen, wie zum Beispiel transfundierte Blutzellen, die mit dem Immunsystem des Empfängers inkompatibel sind. Die Zellen werden dabei mit Antikörpern besetzt und so dem humoralen und zellulären Abwehrsystem zugänglich gemacht. Nach einigen Stunden gehen die markierten Zellen dann zugrunde. Sind die Erythrozyten betroffen kann es zu einer hämolytischen Anämie kommen, sind die Thrombozyten betroffen, kommt es zu einer Thrombopenie. Der akute Transfusionszwischenfall bei AB0-, oder Rhesus-Inkompatibilität läuft zum Beispiel über diese pathophysiologischen Mechanismen ab (21) Typ III Bei bestimmten Antigenen kann es zur Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen in der Blutbahn kommen. Ist das Allergen im Überschuss vorhanden, bilden sich viele kleine Immunkomplexe, die im Blut gelöst sind und nur extrem langsam abgebaut werden. Die Immunkomplexe lagern sich dann in den Gefäßwänden der Glomeroluskapillaren in der Niere ab, aber auch die Gelenke und die Haut können betroffen sein. Die körpereigene Abwehr versucht die Immunkomplexe zu eliminieren und attackiert dabei auch die Kapillarwände. In der Folge kommt es zu einer Glomerulonephritis, Urtikaria, Gelenksschmerzen, Lymphknotenschwellungen und Fieber ein Symptomenkomplex, der schon beobachtet wurde als man Passivimmunisierungen noch mit Rinder- und Schweineserum durchführte. Dieser Symptomenkomplex wird daher auch als Serumkrankheit bezeichnet. Lokale Reaktionen können nach einer Impfung auch in der Haut auftreten. Wenn Antigene kontinuierlich eingeatmet werden, können sich in den Wänden des Respirationstrakts ebenfalls Immunkomplexe bilden. Die Krankheit kann sich dann als exogen-allergische-alveolitis manifestieren (21) Typ IV Diese Reaktion erreicht ihre maximale Ausprägung erst nach 2-4 Tagen. Ausgelöst wird diese Reaktion durch Haptene (z.b. Medikamente, Kosmetika oder 22

24 Metalle wie Nickel), oder durch Fremdproteine von Krankheitserregern (Viren, Tuberkulosebakterien, Listerien, manche Pilze) oder Pflanzen (z.b. das Weizenprotein Gliadin, das die Zöliakie verursacht). Auch die Transplantatabstoßungsreaktion ist eine Typ IV Reaktion. Die Makrophagen phagozytieren das Antigen, arbeiten es auf und präsentieren es TH 1 -Zellen. Dieser Prozess dauert einige Tage. Beim Zweitkontakt wird das Knochenmark über die aktivierten TH 1 -Zellen zur Bildung von Makrophagen angeregt. Durch die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren kommt es in der Folge zu einer starken Entzündungsreaktion, die sowohl körpereigenes als auch transplantiertes Gewebe zerstört. Auf der Haut kann Nickel zum Beispiel über eine Typ IV- Reaktion eine Kontaktdermatitis auslösen (21) Entwicklung einer Insektengiftallergie Patienten, die nach einem Hymenopterenstich einmal eine allergische Reaktion entwickelt haben, entwickeln beim nächsten Stich nicht notwendigerweise erneut eine Symptomatik. Hunt et al zeigten 1978 in einer Placebo-kontrollierten Studie zur Immuntherapie, dass 42% der Insektengiftallergiker und -Allergikerinnnen aus der Placebogruppe sich bei der Stichprovokation symptomlos zeigten. Dies bedeutet jedoch nicht, dass diese Patienten und Patientinnen nicht mehr allergisch sind. Bei Kindern ist dieser Anteil mitunter noch größer. 81% der Kinder mit leichten systemischen Reaktionen zeigten auf einen weiteren Stich keine systemische Reaktion und insgesamt war bei keinem einzigen Kind die Zweitreaktion schwerer als die erste. Eine ähnliche Untersuchung bei Erwachsenen kam zu dem Ergebnis, dass 45% der Patienten und Patientinnen auf einen weiteren Stich eine schwächere allergische Reaktion aufwiesen, 42% reagierten ähnlich wie beim ersten Stich und bei 12% der Patienten und Patientinnen kam es zu einer stärkeren Reaktion als beim Erstereignis. Insgesamt kann man sagen, dass bei einer leichteren ersten systemischen allergischen Reaktion das Risiko für eine weitere systemische Reaktion gering ist. Fällt jedoch die erste Reaktion schwerwiegender aus, ist das Risiko höher. Klinisch sind diese Faustregeln aber auch nur bedingt anwendbar, da bei Patienten und Patientinnen die Anaphylaxie etwa auch in der Reihenfolge schwere Reaktion-leichte Reaktionschwere Reaktion auftreten kann (11,22,23). 23

25 1.3.3 Epidemiologie der Insektengiftallergie Die Ergebnisse von Studien zu epidemiologischen Fragestellungen bezüglich der Insektengiftallergie variieren relativ stark. So reichen die Angaben zum Anteil der Gesamtbevölkerung, der zumindest einmal im Leben einen Hymenopterenstich erlebte, je nach Klima von knapp 55% bis zu über 90%. Die Angaben zu systemischen Stichreaktionen reichen von 0,3% bis zu 7,4%, die zu gesteigerten Lokalreaktionen von 2,4% bis 26,4%. Bei Kindern wird die Prävalenz gesteigerter Lokalreaktionen mit 19%, bei Imkern und Imkerinnen sogar mit bis zu 38% angegeben (18). Eine epidemiologische Studie in Österreich hat ergeben, dass etwa 3,3% der Gesamtbevölkerung unter einer Insektengiftallergie leiden (24). Bei Imkern und Imkerinnen ist auch die Prävalenz von systemischen Reaktionen mit Angaben zwischen 14% und 43% deutlich höher. Bei bis zu 40% der Gesamtbevölkerung liegen nach Hauttestungen oder serologischen Untersuchungen Hinweise auf eine Hymenopterengiftsensibilisierung vor. Eine Sensibilisierung auf Wespengift ist dabei im Allgemeinen häufiger als eine Sensibilisierung auf Bienengift (6,18,25) Allergische Reaktionen nach Hymenopterenstichen Kleine lokale Reaktionen auf Insektenstiche sind normal und gewöhnlich nicht allergischer Genese (11). Die meisten allergischen Reaktionen nach Hymenopterenstichen sind IgE-vermittelte Reaktionen vom Soforttyp (6). Diese können sich sowohl als gesteigerte Lokalreaktionen als auch als systemische allergische Reaktionen präsentieren (3) Gesteigerte Lokalreaktion Eine gesteigerte Lokalreaktion ist meistens allergisch bedingt, aber nicht notwendigerweise IgE-vermittelt (6). Tatsächlich ist der genaue Entstehungsmechanismus oft unbekannt (18). Per Definitionem spricht man dann von einer gesteigerten Lokalreaktion, wenn der Durchmesser der Schwellung um die Einstichstelle mehr als 10cm beträgt und länger als 24h persistiert (3). Oft gehen diese Lokalreaktionen auch mit einer Rötung und Juckreiz einher (11). Als Begleiterscheinung kann eine nichtinfektiöse Lymphangitis auftreten, die zwar allergisch, aber ebenfalls nicht zwingend IgE-vermittelt ist (26). In der Regel ist eine gesteigerte Lokalreaktion nicht gefährlich, es sei denn sie tritt in der Hals- 24

26 oder Rachenregion auf, wo sie zu einer Atemwegsverlegung führen kann (9). Das Risiko infolge einer gesteigerten Lokalreaktion eine Anaphylaxie zu entwickeln wird gemeinhin sowohl für Erwachsene als auch für Kinder mit 5-10% als eher gering eingeschätzt. Auch bei zukünftigen Stichereignissen besteht keine erhöhte Wahrscheinlichkeit für systemische Reaktionen (11) Systemische allergische Reaktion (Anaphylaxie) Pathophysiologie der Anaphylaxie Kommt der Körper mit dem Allergen in Kontakt, bindet IgE an Mastzellen und basophile Granulozyten. Diese setzen in der Folge zahlreiche Mediatoren frei, unter anderem Histamin, Leukotriene, Tryptase und Prostaglandine. Dadurch kommt es einerseits zu Gefäßerweiterung und Änderungen in der Gefäßpermeabilität, andererseits können Kontraktionen in der glatten Muskulatur auftreten, die eine Verengung der Bronchien, der Koronararterien oder der Darmgefäße mit sich führen können. Durch die Freisetzung der Entzündungsmediatoren wird außerdem auch der Nervus vagus aktiviert und so die Arbeitsleistung des Herzens herabgesetzt. Zusätzlich werden auch das Kallikrein-Kinin-, das Komplementsystem und das Blutgerinnungssystem in Gang gesetzt (27) Klinisches Bild Systemische Reaktionen setzen üblicherweise unmittelbar, in der Regel innerhalb von 30 Minuten nach dem Stichereignis ein und sind definiert als Reaktionen, deren Symptome über die örtliche Reaktion an der Stichstelle hinausgehen (6,11). Setzen die Symptome schnell ein, ist auch mit einem besonders schweren Verlauf zu rechnen (9). Sehr selten kann sich eine systemische allergische Reaktion auch erst nach Tagen manifestieren (6). Hinweise auf die Entwicklung einer anaphylaktischen Reaktion sind ein Blutdruckabfall und eine Manifestation in mehreren Organsystemen (9). Die Symptome können sowohl die Haut, als auch den Respirationstrakt, sowie den Gastrointestinaltrakt oder das kardiovaskuläre System betreffen. Im Zuge der anaphylaktischen Reaktion sind zwar oft mehrere 25

27 Organsysteme gleichzeitig betroffen, die Symptome können aber genauso gut auch isoliert in nur einem Organsystem auftreten (3). Die Bandbreite des Schweregrads der Symptome ist relativ groß. Sie kann von generalisiertem kutanen Ausschlag mit Quaddeln (Urtikaria) oder generalisiertem Juckreiz bis zum Bewusstseinsverlust reichen. In seltenen Fällen kann eine Konjunktivitis bestehen, eine Rhinitis ist eher ungewöhnlich. Häufig liegen auch isolierte kardiovaskuläre Beschwerden, wie plötzlicher Blutdruckabfall mit darauffolgendem Kreislaufzusammenbruch vor. Alleinige respiratorische Beschwerden sind ebenso möglich und treten fast genauso häufig auf. Selten ist eine Manifestation als Insult oder eine plötzliche Inkontinenz. Systemische Reaktionen mit letalem Ausgang sind zwar extrem selten, man geht jedoch auch von einer hohen Dunkelziffer aus. In dokumentierten Fällen betrug die durchschnittliche Zeit vom Stich bis zum Todeszeitpunkt nur 10 bis 15 Minuten (11). Die häufigsten Gründe für einen letalen Ausgang sind die Verlegung der oberen Atemwege und der Herzstillstand (9,26). Bei bis zu 85% der Todesopfer gibt es allerdings keine Hinweise darauf, dass sie in der Vergangenheit jemals eine anaphylaktische Reaktion gehabt hätten. Nur äußerst selten hinterlässt eine anaphylaktische Reaktion nach einem Hymenopterenstich bleibende körperliche Schäden (28,26) Biphasische Verläufe Biphasische Verläufe bei Insektengiftallergikern und -Allergikerinnen sind zwar möglich, werden aber selten beobachtet (11). Sie machen nur etwa 20% aller biphasischen Verläufe bei anaphylaktischen Reaktionen jeglicher Ätiologie aus. Der Verlauf der allergischen Reaktion wird dann als biphasisch angesehen, wenn die Symptome innerhalb der ersten 8 Stunden nach Abklingen der Erstreaktion wiederkehren (9) Risikofaktoren für eine Insektengiftallergie Expositionsfaktoren Vor allem Imker sind hier zu erwähnen, aber auch deren Verwandte oder Personen, die in der Nähe eines Imkers leben. Arbeiter und Arbeiterinnen der Müllabfuhr, Gärtner und Gärtnerinnen, Landwirte und Landwirtinnen, Obstverkäufer und Obstverkäuferinnen oder Feuerwehrmänner oder auch 26

28 Feuerwehrfrauen gehören ebenfalls Berufsgruppen an, die aufgrund der Arbeit im Freien mit einem erhöhten Risiko für eine Insektengiftallergie assoziiert sind. Freizeitaktivitäten an der frischen Luft, wie Golfen, Radfahren, Motorradfahren oder Schwimmen, sind mit einem erhöhten Risiko vergesellschaftet (6) Risikofaktoren für eine schwere Anaphylaxie Schwere anaphylaktische Reaktionen oder bedeutsame Bronchialobstruktionen in der Anamnese stellen ein hohes Risiko für erneute schwere Anaphylaxien bei einem Stichereignis dar. Ebenso ist eine systemische Mastozytose ein bedeutender Risikofaktor. Personen, die über 40 Jahre alt sind, sind häufiger von schweren anaphylaktischen Reaktionen betroffen. Außerdem spielen auch psychische und körperliche Belastungssituationen eine tragende Rolle (6). Männer sind häufiger von schweren Anaphylaxien betroffen als Frauen (3). Asthmatiker und Asthmatikerinnen entwickeln häufiger schwere Reaktionen. Man vermutet, dass die Einnahme von bestimmten Medikamenten, wie z.b. Betablockern oder ACE-Hemmern, mit einem erhöhten Risiko vergesellschaftet sein könnten (6). Als Ursache dafür nimmt man an, dass ACE-Hemmer den Bradykininabbau über das Angiotensin-Converting-Enzyme verhindern, und dass Betablocker die negativ inotropen und chronotropen Effekte der erfolgenden Mastzelldegranulation potenzieren. Weiters fürchtet man, dass die therapeutischen Effekte einer Adrenalingabe im Notfallsetting durch eine Betablockermedikation umgekehrt werden könnten. Das Risiko für eine schwere Anaphylaxie ist nach Bienenstichen größer als nach Wespenstichen (9). Hornissenstiche sind vergleichsweise seltener, im Mittelmeerraum stellen sie jedoch einen bedeutenden Risikofaktor für lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen dar. Stiche in der Kopf-Hals- Region stellen kein erhöhtes Risiko für eine schwere Reaktion dar. Generell scheint die Stichlokalisation keinen Einfluss auf die Schwere der Anaphylaxie zu haben (3) Stadien der Anaphylaxie Die meisten Autoren und Autorinnen beziehen sich bei der Klassifikation einer Anaphylaxie auf die Einteilung von Ring und Messmer oder auf jene von Müller (11). Die Einteilung nach Ring und Messmer unterteilt die Schwere der systemischen Reaktionen in 4 Grade. Das Schema bezieht sich eigentlich auf allergische Reaktionen bei der Volumenersatztherapie mit kolloidhaltigen 27

29 Flüssigkeiten (29). Müller hingegen bezieht sich schon 1966 auf die Anaphylaxie bei Insektenstichen (30). Im Folgenden werden die beiden Schemata kurz präsentiert: Tabelle 2 zeigt die Einteilung der Anaphylaxie-Stadien nach Ring und Messmer, Tabelle 3 zeigt die Einteilung nach Müller. Tabelle 2: Anaphylaxie-Stadien nach Ring und Messmer (29) Grad Haut Abdomen Respirationstrakt Herz-Kreislauf 1 Juckreiz Flush Urtikaria Angioödem 2 Juckreiz Flush Urtikaria Angioödem 3 Juckreiz Flush Urtikaria Angioödem 4 Juckreiz Flush Urtikaria Angioödem Nausea Krämpfe Erbrechen Defäkation Erbrechen Defäkation Rhinorrhö Heiserkeit Dyspnoe Arrhythmie Larynxödem Bronchospasmus Zyanose Atemstillstand Tachykardie (Anstieg >20/min) Hypotonie (Abfall >20 mmhg) Schock Kreislaufstillstand Tabelle 3: Anaphylaxie-Stadien nach Müller (30) Grad Symptome 1 Generalisierte Urtikaria, Juckreiz, Übelkeit oder Angstgefühl 2 Irgendeines der oben genannten plus mindestens zwei der folgenden Symptome: Generalisiertes Ödem, Engegefühl im Brustkorb, Keuchen, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Schwindelgefühl 3 Irgendeines der oben genannten plus mindestens zwei der folgenden Symptome: Dyspnoe, Dysphagie, Heiserkeit oder kloßige Stimme, Verwirrtheit, Gefühl eines bevorstehenden Unheils 4 Irgendeines der oben genannten plus mindestens zwei der folgenden Symptome: Zyanose, Blutdruckabfall, Kollaps, Inkontinenz, Bewusstlosigkeit 28

30 1.3.5 Ungewöhnliche Stichreaktion Klinisch ungewöhnliche Reaktionen auf Insektenstiche sind in ihrer Ätiologie meistens ungeklärt. Beschrieben wurden neurologische Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Serumkrankheit, Vaskulitis sowie thrombozytopenische Purpura (26) Intoxikationen mit Insektengift Nach einer großen Anzahl von Stichen kann es durch die systemische Toxin- Einwirkung zu schweren und mitunter letalen Funktionsstörungen der Organe kommen. Am häufigsten sind zerebrale Schäden, Rhabdomyolyse, Hämolyse und Leber- und Nierenparenchymschädigungen. Derartige Vergiftungen sind extrem selten (6) Diagnostik der Insektengiftallergie Am Anfang einer umfassenden Diagnostik sollte immer die Erhebung einer detaillierten Anamnese stehen. Ergibt sich der Verdacht auf eine Insektengiftallergie kann dann die weitere Abklärung durchgeführt werden. Diese umfasst einerseits die in-vivo Diagnostik (Hauttestverfahren wie Prick-Test, Intrakutantest) und andererseits die in-vitro Diagnostik (serologische Untersuchungen wie spezifisches IgE, Serumtryptase-Konzentration). Auch eine Inspektion der Haut ist angezeigt (6,11) Anamnese Am Anfang steht die umfassende Erhebung der Krankengeschichte. Informationen zu früheren Insektenstichen und aufgetretenen Reaktionen und deren zeitliche Einordnung geben wichtige Anhaltspunkte. Wichtig ist auch in Erfahrung zu bringen, ob bei dem Patienten oder der Patientin Risikofaktoren für eine Anaphylaxie vorliegen. Die Kenntnis über das Zeitintervall zwischen Stich und Reaktion, sowie der Symptome und gegebenenfalls der angewandten Therapie erlaubt auch retrospektiv die Diagnose der Anaphylaxie (26). Objektive Symptome wie ein Angioödem oder ein generalisierter Flush werden abgegrenzt von subjektiven Symptomen (Herzklopfen, Schwindel, Angst). Diese Symptome sind oft psychovegetativer Natur und besonders schwierig zu erheben, können aber auch die einzigen Anhaltspunkte für eine stattgehabte Anaphylaxie sein. Konkurrierende mögliche Auslöser einer Anaphylaxie wie Medikamente oder 29

31 Nahrungsmittel müssen erfragt werden. Hinweise zum auslösenden Insekt sollten in Erfahrung gebracht werden, um dieses möglichst genau zu identifizieren, da es vom Patienten oft nicht richtig erkannt wird. Blieb nach dem Stich etwa ein Stachel in der Haut zurück, ist ein Bienenstich wahrscheinlicher (11,6,26) Hautinspektion Eine Hautinspektion sollte unbedingt durchgeführt werden um eine kutane und eventuell systemische Mastozytose nicht zu übersehen, da sie einen bedeutenden Risikofaktor für schwere allergische Reaktionen darstellen kann (6) Hauttestverfahren Hauttestverfahren sind die beliebtesten Verfahren in der Primärdiagnostik, da das Ergebnis schnell verfügbar ist und da sie eine bessere Unterscheidung zwischen einer Bienen- oder Wespengiftsensibilisierung erlauben als serologische Parameter wie das spezifische IgE. Sie sind außerdem öfter positiv und korrelieren meist besser mit der Anamnese als das spezifische IgE. Anaphylaktische Reaktionen im Rahmen von Hauttestungen wurden beschrieben, weswegen diese Tests nur von geschultem Personal und mit der Möglichkeit einer schnellen therapeutischen Intervention im Falle einer Anaphylaxie durchgeführt werden sollten (11). Die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie weist des Weiteren darauf hin, dass ohne eine positive Stichanamnese von allergologischen Testverfahren (Hauttests, serologische Untersuchungen) unbedingt abzusehen ist. In der Bevölkerung liegt eine relativ hohe Sensibilisierungsrate vor (etwa 40% bei Erwachsenen, bei Kindern sogar etwa 50%) und diese Tests würden häufig falsch positive Ergebnisse liefern und zu Überdiagnostik und erheblicher Verunsicherung führen (26) Prick-Test Der Prick-Test (PT) wird mit standardisierten Aufbereitungen von Bienen- und Wespengift mit Konzentrationen von 1-100µg/ml durchgeführt. Gleichzeitig werden auch immer eine Positivkontrolle mit Histamin und eine Negativkontrolle durchgeführt. Indem man den Test schrittweise mit ansteigenden Konzentrationen durchführt, beugt man systemische Reaktionen vor. Entsteht an einer Teststelle eine Quaddel, die zumindest 3mm größer ist als die Stelle der Negativkontrolle, ist das Ergebnis positiv. Sollte der PT trotz starker klinischer Symptome in der 30

32 Anamnese negativ sein, empfiehlt sowohl die Leitlinie der britischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie als auch die der deutschen Gesellschaft als weitere diagnostische Methode ein Intrakutantest. Die Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie weist allerdings darauf hin, dass bei Kindern im Vorschulalter auf einen Intrakutantest verzichtet werden kann (11,26,31) Intrakutantest Dazu werden Giftaufbereitungen in Konzentrationen zwischen 0,001 und 1 µg/ml Gift verwendet. Zur Testdurchführung werden 0,02 ml der Lösung in die Dermis injiziert, bis sich eine Quaddel von 3-5mm Durchmesser abhebt. Das Testergebnis wird als positiv angesehen, wenn der Durchmesser innerhalb der nächsten 20 Minuten um 3mm oder mehr zugenommen hat. Auch bei serologischer Doppelpositivität wird dieser Test durchgeführt (11). Die Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie empfiehlt bei Patienten und Patientinnen mit schweren Stichreaktionen oder besonderer Gefährdung beim Eintritt einer systemischen Reaktion alle Hauttests nur mit gelegtem intravenösem Zugang durchzuführen (26). Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass eine gleichzeitige Testung aller Konzentrationen zweier Hymenopterengifte im Vergleich zur sequentiellen Applikation kein höheres Risiko für Nebenwirkungen birgt. An der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie der Medizinischen Universität Graz werden bei Erwachsenen generell Intrakutantests durchgeführt, der Pricktest wird nur bei Kindern angewendet (32) Serologische Testverfahren Alleinige serologische Untersuchungen können zu Fehldiagnosen hinsichtlich der Schwere der Allergie und des auslösenden Insektengifts führen. Daher werden sie in erster Linie zur weiterführenden Diagnostik nach erfolgter Hauttestung durchgeführt (11) Gesamt-IgE 31

33 Dieser Laborparameter ist relativ unspezifisch. Es gibt allerdings Hinweise darauf, dass ein Gesamt-IgE-Wert von über 250kU/l bei gegebener Anamnese eher mit einer leichten Insektengiftallergie einhergeht, und dass diese Patienten vor schwereren anaphylaktischen Reaktionen weitgehend gefeit sind. Sie entwickeln meist nur milde generalisierte Symptome (11,33). Außerdem scheint eine klinisch irrelevante (Doppel-) Sensibilisierung häufig mit einem hohen Gesamt-IgE vergesellschaftet zu sein (25) Spezifisches IgE Das spezifische IgE korreliert nicht mit der Schwere der klinischen Symptomatik und ist deswegen nur in Kenntnis der Anamnese auswertbar. Ein spezifischer IgE- Wert für ein Insektengiftallergen wird als positiv betrachtet, wenn er eine Konzentration von 0,35 ku/l übersteigt. Eine Doppelpositivität auf beide Gifte kommt bei bis zu 30% der Patienten vor, die klinisch eigentlich nur gegen ein Gift allergisch sind. Der Grund hierfür liegt meistens in Kreuzreaktionen, die vor allem durch die kreuzreaktiven Kohlenhydratepitope der Hymenopterengifte hervorgerufen werden (11). Bei Patienten und Patientinnen mit hohem Gesamt- IgE ist die Wahrscheinlichkeit größer, spezifische Antikörper gegen kreuzreaktive Kohlenhydratepitope zu finden. Ob die kreuzreaktiven Antikörper der Grund für das hohe Gesamt-IgE sind, oder ob Personen mit einem hohen Gesamt-IgE dazu neigen kreuzreaktive Antikörper zu bilden, ist unklar (25). Bei der Bestimmung des spezifischen IgE kann man sich ferner den Effekt der Boosterung nach der Allergen-Exposition zunutze machen. Das spezifische IgE steigt in den ersten Tagen bis Wochen nach dem Allergen-Kontakt an und fällt dann innerhalb von wenigen Wochen wieder ab. Der Verlauf kann Hinweise auf das krankheitsauslösende Insekt geben (6) Serumtryptase Die Tryptase ist ein Enzym, das von Mastzellen gebildet wird. Protryptasen werden kontinuierlich von Mastzellen ins Blut abgegeben und sind weitgehend unabhängig von deren Aktivität. Die aktive Beta-Tryptase liegt in Mastzellen gespeichert vor und wird nur bei deren Aktivierung, zum Beispiel im Rahmen einer allergischen Reaktion, ins Blut abgegeben. Die Protryptasen bilden den Großteil der im Blut vorhandenen basalen Serumtryptasekonzentration (34). Im Regelfall werden Tryptasekonzentrationen über der 95. Perzentile (11,4µg/l) als erhöht 32

34 angesehen (26). Erhöhte Serumtryptase kann ein Hinweis auf eine Mastozytose sein, kommt aber auch bei Patienten vor, die keine Erkrankung aufweisen, welche mit einer gesteigerten Zahl von Mastzellen einhergeht (11). Wichtig ist das in Bezug auf allergische Reaktionen vor allem dahingehend, dass Patienten und Patientinnen mit erhöhten Serumtryptasewerten, unabhängig davon ob eine Mastozytose vorliegt oder nicht, ein höheres Risiko für schwere Anaphylaxien mit einer kardiovaskulären Beteiligung haben, als solche mit Tryptasewerten innerhalb der Norm (34). Letztere Personengruppe hat dafür ein höheres Risiko bei einer allergischen Reaktion eine Urtikaria oder ein Angioödem zu entwickeln (11). In der Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie wird außerdem darauf hingewiesen, dass das Risiko für schwere anaphylaktische Reaktionen bereits im Normbereich beginnt anzusteigen. Das Risiko ist bei einem Wert von 11,4µg/l etwa doppelt so hoch, als bei einer Konzentration von 4,25µg/l (26). Nach der britischen Leitlinie sollte dieser Parameter daher vor allem dann untersucht werden, wenn es in der Vergangenheit zu einer schweren anaphylaktischen Reaktion kam (11). Die deutsche Leitlinie empfiehlt sogar bei Erwachsenen mit jeglicher Form der systemischen Reaktion die Serumtryptasekonzentration zu bestimmen. Eine Ausnahme stellen Kinder dar, bei ihnen reicht es die Serumtryptase nur in schweren Fällen zu bestimmen (26) Basophilen-Aktivierungstest Der Basophilen-Aktivierungstest (BAT) stellt eine weitere diagnostische Möglichkeit dar. Der BAT bietet sich vor allem dann ergänzend an, wenn in Zusammenschau der vorliegenden Befunde kein endgültiger Rückschluss auf das auslösende Gift gemacht werden kann. Er eignet sich jedoch anscheinend weniger gut um den Therapieerfolg einer VIT zu überprüfen, da Patienten und Patientinnen, die im Stichprovokationstest symptomlos geblieben sind, häufig trotzdem einen positiven BAT-Befund aufweisen (35,36) Prinzip Man macht sich beim BAT den Umstand zunutze, dass inaktive basophile Granulozyten das Membranprotein CD63 nicht exprimieren, während aktivierte Granulozyten CD63 im Rahmen der Exozytose an die Zelloberfläche verschieben. Zwischen diesem Vorgang und der Ausschüttung von Histamin besteht ebenfalls ein enger Zusammmenhang (37). Mit fluoreszenzmarkierten monokonalen 33

35 Antikörpern gegen CD63 kann dann die Expression von CD63 mittels Flowzytometrie quantitativ festgestellt werden (38) Durchführung Für den Test verwendet man unter anderem mit Citrat ungerinnbar gemachtes Vollblut. Die Probe wird zunächst zentrifugiert, dadurch erhält man eine Zellschicht, die Monozyten, Lymphozyten und basophile Granulozyten enthält. Diese Zellen werden dann in einer speziellen Lösung gewaschen und aufbereitet. Anschließend wird die Probe mit drei verschiedenen Antikörpern versetzt: Phycoerythin-markierte Anti-CD123-Antikörper, Quantum Red-markierte Anti-HLA- DR-Antikörper und Fluoreszin-markierte Anti-CD63-Antikörper. Als Negativkontrolle wird ein Teil der Probe nun in diesem Zustand belassen, und der Anteil der CD63-Expression gemessen wenn kein stimulierender Faktor vorliegt. Für die Positivkontrolle wird ein weiterer Teil der Probe mit Anti-IgE-Antikörpern versetzt und abermals die Expression von CD63 gemessen. Um die Empfindlichkeit der basophilen Granulozyten auf das jeweilige Gift zu erheben, wird das Gift in 6 Verdünnungen aufbereitet (10, 1, 0.1, 0.01, und µg/ml). Je Giftkonzentration wird dann ein Teil der Probe mit dem Gift für 30 Minuten bei 37 C inkubiert. Danach werden die Proben auf Eis gelegt um die Reaktion zu stoppen. Im Flowzytometer erscheinen die basophilen Granulozyten nun als die einzigen Zellen, die positiv auf den Anti-CD123-Antikörper und negativ auf den Anti-HLA-DR-Antikörper sind. Übersteigt der Anteil der aktivierten basophilen Granulozyten bei einer der Testkonzentrationen den 2,5-fachen Wert der Negativprobe, ist der BAT positiv (38) Therapie der Insektengiftallergie Akuttherapie der gesteigerten Lokalreaktion Die Therapie von gesteigerten Lokalreaktionen beschränkt sich im Wesentlichen auf eine orale Applikation eines H1-Antihistaminikums und eine lokale Verabreichung eines stark wirksamen topischen Glucokortikoids als Creme oder Salbe. Den Patienten und auch Patientinnen wird geraten, schnellstmöglich einen Arzt oder eine Ärztin aufzusuchen um festzustellen, ob eine systemische Glucokortikoidgabe erforderlich ist. In ausgeprägten Fällen kann eine niedrig dosierte orale Glucokortikoidtherapie über einige Tage angezeigt sein. Zusätzlich 34

36 können auch regelmäßig gewechselte kühle, feuchte Umschläge auf der Stichstelle eine Symptomlinderung schaffen. Eine Nachbeobachtung ist insbesondere bei Stichen in der Kopf-Hals Region empfehlenswert, um bei einer lebensbedrohlichen Atemwegsobstruktion schnell eingreifen zu können (6) Akuttherapie der Anaphylaxie Patienten und Patientinnen mit einer stichbedingten Anaphylaxie in der Anamnese werden mit einem Notfallset ausgestattet. Das Set enthält meistens ein H1- Antihistaminikum in Tablettenform, stark wirksame Glucokortikoide zur oralen Anwendung (bei Kindern auch oft in Form eines Suppositoriums) und einen Adrenalin Autoinjektor zur Selbstanwendung. Die Dosis des Glucokortikoids entspricht in der Regel 100mg Prednisolon-Äquivalent. Bei Asthmatikern wird das Notfallset zusätzlich noch um ein Beta-2-Sympatomimetikum zur Inhalation erweitert (6). Unmittelbar nach dem Stich sollen die Tabletten eingenommen werden. Sollte es trotzdem zu systemischen Symptomen kommen, soll noch zusätzlich das Adrenalin mittels Autoinjektor intramuskulär verabreicht werden (6). Die Adrenalingabe kann bei ausbleibender Wirkung alle 5-10 Minuten wiederholt werden (39). Die Adrenalindosis zur intramuskulären Anwendung beträgt beim Erwachsenen üblicherweise 300 µg, Kinder zwischen 15 und 30 kg Körpergewicht erhalten die halbe Dosis (6). Durch den Arzt oder die Ärztin kann im Falle eines reanimationspflichtigen Kreislaufstillstandes auch 1mg Adrenalin, verdünnt in 10ml Kochsalzlösung, langsam, unter ständiger Blutdruck- und Pulskontrolle, intravenös verabreicht werden. Weiterführende notfallmedizinische Sofortmaßnahmen, wie Sauerstoffverabreichung, Volumengabe und gegebenenfalls Intubation können notwendig sein (39) Die VIT als langfristig wirksame kausale Therapie Prinzip Ganz allgemein kann man sagen, dass die VIT auf zwei verschiedene Arten wirkt. Erstens entwickelt der Körper Schutzmechanismen, sodass es zu keiner Reaktion mehr gegenüber dem Allergen kommt. Dieser Teil der Wirkung entfaltet sich üblicherweise schon während der Einleitungsphase. Zweitens kommt es durch die 35

37 kontinuierliche Allergenexposition in der Erhaltungsphase zu einer Toleranzentwicklung. Diese Toleranz kann noch Jahre nach dem Therapieende bestehen (40) Indikationsstellung, Kontraindikationen Nach der Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie besteht bei Erwachsenen eine Indikation zur VIT, wenn nach einem Stich eine systemische Reaktion Grad 2 oder höher aufgetreten ist und eine Sensibilisierung auf das auslösende Gift (Hauttests, spezifisches IgE, eventuell BAT) nachgewiesen werden kann. Es gibt jedoch Studien, die belegen, dass eine frühere leichte Stichreaktion einen Risikofaktor für eine spätere schwere Stichreaktion darstellt. Daher kann es auch sinnvoll sein, Patienten und Patientinnen mit einer systemischen Reaktion vom Grad 1 zur VIT zu raten. Temporäre Kontraindikationen umfassen einen interkurrenten grippalen Infekt, schlecht eingestelltes Asthma, Impfungen oder Non-Compliance. Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, maligne Neoplasien und Immunerkrankungen stellen dauerhafte Kontraindikationen dar. Allerdings wird darauf hingewiesen, dass keine der Kontraindikationen als absolut zu sehen ist, und dass über Nutzen und Risiko einer VIT in jedem Fall individuell entschieden werden muss. Bei malignen Erkrankungen sollte beim VIT-Start wenn möglich die Phase des größten Progressionsrisikos vorüber sein. In der Schwangerschaft stellt eine systemische allergischer Reaktion ein bedeutendes Risiko für Mutter und Kind dar. Daher sollte eine VIT bei Frauen im gebärfähigen Alter möglichst vor einer Schwangerschaft gestartet werden (26) Einleitungsschemata Im Folgenden werden die Einleitungsschemata vorgestellt, wie sie an der Universitätsklinik für Dermatologie in Graz durchgeführt werden Konventionelles Schema Die konventionelle Einleitung wird ambulant durchgeführt. Aufgrund der langen Dauer der Einleitung ist dieses Schema für den Patienten und Patientinnen mit mehr Zeitaufwand verbunden und die Erhaltungsdosis wird recht spät erreicht (Tabelle 4). 36

38 Tabelle 4: Konventionelles Schema (Dosisangaben in µg) Woche Dosis 0,02 0,04 0,08 0,2 0,4 0, Rush-Schema Für das Rush Schema wird der Patient oder die Patientin stationär aufgenommen. Die Erhaltungsdosis von 100µg wird innerhalb von 4 Tagen erreicht (Tabelle 5). Tabelle 5: Rush-Schema (Dosisangaben in µg) Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Dosis 1 0,001 0, Dosis 2 0,01 1, Dosis 3 0,1 2,0 20 Dosis 4 0,2 4,0 40 Dosis 5 0,4 6, Cluster-Schema Die Dosis-Sequenzen werden in Blöcken verabreicht, der Patient wird dazu tagesklinisch aufgenommen. Am ersten Tag wird eine Höchstdosis von 50µg erreicht. Eine Woche später werden dem Patienten oder der Patientin zweimal 50µg verabreicht, was einer kumulativen Dosis von 100µg entspricht. Die letzte Dosis von 100µg entspricht der Erhaltungsdosis und wird dem Patienten oder der Patientin mit einer Nachbeobachtungszeit von einer Stunde verabreicht (Tabelle 6). Tabelle 6: Cluster-Schema (Dosisangaben in µg) Tag 1 Tag 8 Tag 22 Dosis 1 0, Dosis Dosis 3 10 Dosis 4 20 Dosis 5 30 Dosis

39 Erhaltungsphase Auf die Einleitung erfolgt eine Erhaltungsphase, die im besten Fall 3 bis 5 Jahre dauern sollte. In dieser Zeit wird dem Patienten oder der Patientin regelmäßig in vier- bis sechswöchigen Abständen eine Erhaltungsdosis verabreicht. Die Höhe der Dosis beträgt normalerweise 100µg. Bei manchen Patienten bietet diese Dosis jedoch keinen ausreichenden Schutz. Rueff et al konnten zeigen, dass in solchen Fällen durch eine Dosissteigerung trotzdem ein effektiver Schutz erreicht werden kann (41,42) Nebenwirkungen Die Häufigkeit von systemischen Nebenwirkungen einer SIT wird abhängig vom Einleitungsschema mit bis zu 67,3% angegeben. Nebenwirkungen werden beim Rush-Schema am häufigsten beobachtet, gefolgt vom Cluster Schema. Beim konventionellen Schema werden die wenigsten Nebenwirkungen beobachtet. Nach einer Studie von Kranzelbinder et al. haben Frauen ein signifikant höheres Risiko für systemische Nebenwirkungen (43). Durch eine konsequente Gabe von H1-Antihistaminika vor der Therapie sind sowohl systemische als auch lokale Nebenwirkungen in der Regel gut in den Griff zu bekommen (44) Erfolgsrate Grundsätzlich sollte eine VIT immer für zumindest drei Jahre durchgeführt werden. Ein vorzeitiger Abbruch kann sich mitunter ungünstig auf die Wirksamkeit der Therapie auswirken. Während der Immuntherapie sind bis zu 85% der Bienengiftallergiker und bis zu 95% der Wespengiftallergiker und -Allergikerinnen vor einer systemischen Reaktion nach einem Insektenstich geschützt (26) Erfolgskontrolle durch Stichprovokation Die Stichprovokation mit dem lebenden Insekt stellt nach wie vor die zuverlässigste Methode dar, Therapieversager und -Versagerinnen aufzuspüren (45). Bei vielen Allergien, etwa Nahrungsmittelallergien, werden standardmäßig diagnostische Provokationstests durchgeführt. In der Insektengiftallergie sieht man bei Patienten und Patientinnen, die keine Hyposensibilisierung erhalten haben, davon ab, da eine Dosierung des Allergens praktisch unmöglich ist und somit das Risiko für eine Anaphylaxie sehr hoch wäre. Die Aussagekraft des Tests ist außerdem in der Primärdiagnostik stark eingeschränkt. Provokationstests eignen 38

40 sich allerdings gut dafür, den Behandlungserfolg einer Immuntherapie festzustellen und haben in dieser Hinsicht hohe Aussagekraft. Das Insekt wird für diesen Test auf den Unterarm des Patienten oder den Unterarm der Patientin aufgesetzt und durch Reizen zum Stechen gebracht. Der Test gilt insgesamt als eher aufwendig und bedarf zur Durchführung wegen des damit verbundenen Risikos speziellen Monitorings und erfahrener Fachleute (5,28,31). Erforderlich sind für die Dauer des Tests bis eine Stunde danach ein in der Notfallmedizin erfahrener Arzt oder Ärztin, alle für eine Reanimation erforderlichen Medikamente, Geräte und geschultes Pflegepersonal. Die Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie empfiehlt eine stationäre Überwachung des Patienten oder der Patientin bis zum Folgetag. Der Stichprovokationstest sollte bei Patienten und Patientinnen mit besonderer Gefährdung vor Exposition etwa sechs bis 18 Monate nach Erreichen der Erhaltungsdosis durchgeführt werden (26). Von Stichprovokationen vor Beginn oder nach Beendigung der Therapie wird abgeraten. Man sollte des Weiteren nicht vergessen, dass eine vertragene Stichprovokation für den Patienten oder die Patientin eine entscheidende Besserung der Lebensqualität bedeuten kann (46) Compliance Es existieren wenige Studien zur Compliance von Patienten und Patientinnen mit Immuntherapie. Eine relativ große Studie von Yesillik et al. befasst sich eingehend mit dem Therapieabbruch bei Immuntherapie. Allerdings unterscheidet die Studie nicht zwischen den unterschiedlichen Allergieformen der Patienten und Patientinnen (allergische Rhinitis, Asthma, Insektengiftallergie). In dieser retrospektiven Analyse wurden die Daten von knapp 2000 Patienten und Patientinnen aus einem Zeitraum von 28 Jahren erfasst. 23.9% der Patienten und Patientinnen haben die Therapie frühzeitig abgebrochen. Die durchschnittliche Zeit bis zum Therapieabbruch betrug 20,2 Monate. Die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch waren mit insgesamt 65,2% von privater Natur, wie ein Wohnortswechsel, berufliche Gründe, eine Schwangerschaft, oder aber auch Verlust der sozialen Sicherheit. Nebenwirkungen in der SIT spielten mit knapp über 10% als Abbruchgrund eine viel geringere Rolle. All das deutet darauf hin, dass vor allem private Gründe beim Abbruch einer Immuntherapie zu tragen kommen (41). 39

41 Eine andere Arbeit von Vahle befasst sich mit der Compliance von Patienten und Patientinnen mit Hausstaubmilbenallergie in der Einleitungsphase nach dem Cluster-Schema. Er teilt die Compliance mit einem Punktesystem von 0 (nicht genügend) bis 4 (sehr gut) ein. Dabei stellte sich heraus, dass von 43 Studienteilnehmern und Teilnehmerinnen bei 44,2% die Compliance sehr gut war, bei 51,2% gut und bei 2,3% zufriedenstellend. Ein Patient musste wegen ungenügender Compliance die Therapie abbrechen. Es traten bei 4,7% aller Injektionen lokale Nebenwirkungen auf, es gab keine systemischen Reaktionen. Vahle zeigt damit, dass das Cluster-Schema in Hinblick auf die Patientencompliance und die Nebenwirkungsrate sehr gut zur Einleitung einer Hausstaubmilben-Immuntherapie geeignet ist (47). Der Schwachpunkt der Studie besteht darin, dass sie keine Vergleiche mit anderen Einleitungsschemata bietet. Eine Studie von de Vicente Jimenez et al. befasst sich mit der Lebensqualität und der Compliance von Patienten und Patientinnen unter Immuntherapie mit Blütenpollen. Die Studie kommt zu dem Ergebnis, dass die Zufriedenheit als auch die Compliance der Patienten und Patientinnen in der Immuntherapie außerordentlich gut ist (48). Martin et al. veröffentlichten einen weiteren Beitrag zur Compliance von Patienten und Patientinnnen mit Immuntherapie. Die Autoren erhoben in ihrer Studie die Daten der Immuntherapiepatienten von 377 Ärzten in Deutschland. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass nur 58% der therapierten Patienten und Patientinnen ihre Immuntherapie länger als die Mindestzeitdauer von 3 Jahren durchgeführten. Demgegenüber bezeichneten die Ärzte oder Ärztinnen 84% ihrer Patienten und Patientinnen als compliant und nur 16% als incompliant. Ihre persönliche Einschätzung war also durchwegs positiver als die Realität (49) Andere langfristige Therapiemaßnahmen Wirkliche Alternativen zur Immuntherapie gibt es nicht. In Fällen ohne systemische Reaktionen rät die Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie zur Allergenvermeidung und zu Selbsthilfemaßnahmen von Seite des Patienten oder der Patientin (26). 40

42 2 Patienten und Patientinnen und Methoden 2.1 Patienten- und Patientinnenkollektiv Die Daten von insgesamt 423 Patienten und Patientinnen aus den Jahren von 2010 bis 2014 wurden erhoben. Alle Patienten und Patientinnen waren in der Allergieambulanz der Universitätsklinik für Dermatologie in Graz aufgrund einer Insektengiftallergie in Behandlung. Bei allen Patienten und Patientinnen wurde im weiteren Verlauf der Behandlung die Indikation zur VIT gestellt Geschlechterverteilung Das Kollektiv umfasste 218 (51,5 %) weibliche und 205 (48,5%) männliche Patienten Altersverteilung In der Altersverteilung betrugen der Mittelwert 43,4 Jahre und der Median 44,5 Jahre bei einem Minimum von 9 und einem Maximum von 85 Jahren. Das Alter war annähernd normalverteilt, die Standardabweichung betrug 15,2 Jahre. Zum Zeitpunkt der Erhebung war der Großteil der Patienten und Patientinnen (59,6%) über 40 Jahre alt (siehe Abbildung 7: Altersverteilung im Patienten- und Patientinnenkollektiv). Abbildung 7: Altersverteilung im Patienten- und Patientinnenkollektiv 41

43 Die weiblichen Patienten waren im Durchschnitt etwas älter als die männlichen Patienten (Abbildung 8: Geschlechtsspezifische Altersverteilung). Insgesamt kann man von einer recht ausgewogenen Patienten- und Patientinnenpopulation sprechen. Abbildung 8: Geschlechtsspezifische Altersverteilung Tabelle 7: Patienten- und Patientinnenkollektiv gibt einen Überblick über das Studienkollektiv und die erhobenen Daten. 42

44 Tabelle 7: Patienten- und Patientinnenkollektiv Männlich Weiblich Alle Anzahl 205 (48,5%) 218 (51,5%) 423 (100%) Alter Mittelwert 44,13 43,70 43,91 Median 46,00 45,00 45,00 Minimum - Maximum Stichreaktion Grad 1 9 (4,4%) 1 (0,5%) 10 (2,4%) Grad (59,0%) 138 (63,3%) 259 (61,2%) Grad 3 73 (35,6%) 78 (35,8%) 151 (35,7%) Grad 4 2 (1,0%) 1 (0,5%) 3 (0,7%) Bewusstlos 51 (24,9%) 53 (23,9%) 103 (24,3%) Allergie Bienengift 41 (20%) 33 (15,1%) 74 (17,5%) Wespengift 127 (62,0%) 149 (68,3%) 276 (65,2%) Bienen- und Wespengift 37 (18,0%) 36 (16,5%) 73 (17,3%) Therapiestartverhalten Non vult 23 (11,2%) 29 (13,3%) 52 (12,3%) Zugestimmt, keinen Termin 7 (3,4%) 5 (2,3%) 12 (2,8%) vereinbart Vereinbarten Termin versäumt 24 (11,7%) 33 (15,1%) 57 (13,5%) VIT gestartet 151 (73,7%) 151 (69,3%) 302 (71,4%) Therapie-Protokoll Keines vereinbart 25 (12,2%) 28 (12,8%) 53 (12,5%) Rush 45 (22,0%) 59 (27,1%) 104 (24,6%) Cluster 125 (61,0%) 124 (56,9%) 249 (58,9%) Konventionell 10 (4,9%) 7 (3,2%) 17 (4,0%) Therapie-Gift Keines vereinbart 8 (3,9%) 7 (3,2%) 15 (3,5%) Bienengift 37 (18,0%) 30 (13,8%) 67 (15,8%) Wespengift 127 (62,0%) 144 (66,1%) 271 (64,1%) Bienen- und Wespengift 33 (16,1%) 37 (17,0%) 70 (16,5%) Nebenwirkungen 11 (5,4%) 22 (10,1%) 33 (7,8%) >1 Nebenwirkungsepisode 5 (2,4%) 9 (4,1%) 14 (3,3%) 43

45 2.2 Methoden Bei der durchgeführten Studie handelt es sich um eine retrospektive Datenanalyse. Die Daten wurden der Patienten- und Patientinnenkartei der allergologischen Ambulanz der Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie Graz entnommen. Es handelt sich ausschließlich um Patienten und Patientinnen mit Insektengiftallergie, im Speziellen um Personen mit Bienen- und/oder Wespengiftallergie. Bei allen Patienten und Patientinnen war die Indikation zur VIT gestellt worden Erhobene Daten Folgende Daten wurden erhoben: Zum Patienten oder zur Patientin: Alter und Geschlecht Zur Anamnese: der Grad der Reaktion (nach Ring und Messmer) beim Feldstich, Bewusstlosigkeit nach dem Stich Therapie-bezogen: mit welchem Gift und mit welchem Schema wurde die Therapie gestartet Compliance-bezogen: wurde die Therapie gestartet, auf welcher Rekrutierungsstufe gingen die Patienten verloren (VIT abgelehnt keinen Termin vereinbart Termin versäumt Nebenwirkungs-bezogen: traten Nebenwirkungen während der Einleitung auf, traten Nebenwirkungen häufiger als 1x auf Die gesammelten Daten wurden anschließend in eine Excel-Tabelle eingetragen und pseudonymisiert Statistische Berechnungen Für alle statistischen Berechnungen wurde das Statistikprogramm SPSS Version 22 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) verwendet. Zur Berechnung der Signifikanz wurden folgende Testverfahren angewendet: Chi²-Test Korrelation nach Spearman t-test für zwei unverbundene Stichproben Ein p-wert <0,05 wurde als signifikant angesehen. 44

46 3 Ergebnisse 3.1 Compliance-bezogene Parameter Startverhalten Bei allen 423 Patienten und Patientinnen wurde die Indikation zur VIT gestellt, wobei bei 302 (71,4%) die VIT gestartet wurde. 52 (12,3%) lehnten die VIT ab, 12 (2,8%) wollten die Immuntherapie starten, vereinbarten aber keinen Termin und 57 (13,5%) versäumten ihren vereinbarten Termin (Abbildung 9). VIT abgelehnt; n=52 VIT zugestimmt, keinen Termin vereinbart; n=12 vereinbarten Termin nicht wahrgenommen; n=57 VIT gestartet; n=302 Abbildung 9: Kreisdiagramm Startverhalten Korrelation zwischen Startverhalten und Stichreaktion 10 (2,4%) Patienten und Patientinnen hatten nach dem Feldstich eine Reaktion Grad 1, 259 (61,2%) hatten eine Reaktion Grad 2, 151 (35,7%) hatten eine Reaktion Grad 3 und weitere drei (0,7%) hatten eine anaphylaktische Reaktion vom Grad 4 nach Ring und Messmer (Abbildung 10: Kreisdiagramm Stichreaktionen). 45

47 Grad 4; 3 Grad 1; 10 Grad 3; 151 Grad 2; 259 Abbildung 10: Kreisdiagramm Stichreaktionen Die Korrelationsanalyse nach Spearman ergab eine signifikant positive Korrelation zwischen dem Grad der Reaktion und dem Startverhalten mit p=0,045. Tabelle 8: Kreuztabelle Startverhalten und Stichreaktion zeigt die dafür angelegte Kreuztabelle, Tabelle 9: Spearman-Korrelation Startverhalten und Stichreaktion zeigt das Ergebnis aus dem Statistikprogramm SPSS. Alle weiteren Korrelationen nach Spearman wurden analog zu diesem Beispiel durchgeführt. Tabelle 8: Kreuztabelle Startverhalten und Stichreaktion VIT gestartet nein ja Gesamtsumme Stichreaktion 1 Anzahl % in Stichreaktion 30,0% 70,0% 100,0% % in VIT gestartet 2,5% 2,3% 2,4% 2 Anzahl % in Stichreaktion 32,0% 68,0% 100,0% % in VIT gestartet 68,6% 58,3% 61,2% 3 Anzahl % in Stichreaktion 23,2% 76,8% 100,0% % in VIT gestartet 28,9% 38,4% 35,7% 4 Anzahl % in Stichreaktion 0,0% 100,0% 100,0% % in VIT gestartet 0,0% 1,0% 0,7% Gesamtsumme Anzahl % in Stichreaktion 28,6% 71,4% 100,0% % in VIT gestartet 100,0% 100,0% 100,0% 46

48 %Patienten Tabelle 9: Spearman-Korrelation Startverhalten und Stichreaktion Asymp. Näherungsweise Näherungsweise Wert Standardfehler a Intervall bezüglich Intervall Pearson-R,098,046 2,019,044 c Ordinal bezüglich Ordinal Spearman-Korrelation,098,047 2,013,045 c Anzahl der gültigen Fälle 423 a. Die Nullhypothese wird nicht vorausgesetzt. b. Unter Annahme der Nullhyphothese wird der asymptotische Standardfehler verwendet. c. Basierend auf normaler Approximation. A b Sig. Abbildung 11: Reaktionsgrad und Startverhalten zeigt den Zusammenhang zwischen Reaktionsgrad und Startverhalten. Zusammenhang zwischen Reaktionsgrad und Startverhalten 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Reaktionsgrad VIT nicht gestartet VIT gestartet Abbildung 11: Reaktionsgrad und Startverhalten Von den 121 Patienten und Patientinnen, die die Immuntherapie nicht starteten, hatten 3 (2,5%) eine Reaktion vom Grad 1, 83 (68,6%) eine Reaktion vom Grad 2 und 35 (28,9%) eine Reaktion vom Grad 3. Keiner der Betroffenen mit einer Reaktion vom Grad 4 startete die Therapie nicht Korrelation zwischen Startverhalten und Bewusstlosigkeit Insgesamt wurden 103 (24,3%) aller Patienten und Patientinnen im Rahmen des Feldstiches bewusstlos, 320 (75,7%) blieben bei Bewusstsein. 72,8% der Bewusstlosen und 70,9% der bei Bewusstsein Gebliebenen starteten die 47

49 Therapie. Beim Chi²-Test nach Pearson konnte folglich keine signifikante Korrelation zwischen einer Bewusstlosigkeit und dem Startverhalten festgestellt werden (p=0,714), siehe Tabelle 10: Kreuztabelle Bewusstlosigkeit und Therapiestart. Tabelle 10: Kreuztabelle Bewusstlosigkeit und Therapiestart VIT gestartet nein ja Gesamtsumme Bewusstlos nein Anzahl % in Bewusstlos 29,1% 70,9% 100,0% % in VIT gestartet 76,9% 75,2% 75,7% ja Anzahl % in Bewusstlos 27,2% 72,8% 100,0% % in VIT gestartet 23,1% 24,8% 24,3% Gesamtsumme Anzahl % in Bewusstlos 28,6% 71,4% 100,0% % in VIT gestartet 100,0% 100,0% 100,0% Von den 121 Patienten und Patientinnen, die die Therapie nicht gestartet hatten, hatten 28 (23,1%) im Rahmen des Feldstiches das Bewusstsein verloren. Von den 302 VIT-Startern und -Starterinnen hatten 75 (24,8%) beim Feldstich das Bewusstsein verloren. Dieser minimale Unterschied zeigt auch sehr deutlich warum keine signifikante Korrelation gefunden werden konnte Korrelation zwischen Startverhalten und Geschlecht 151 (69,3%) Frauen und 151 (73,7%) Männer haben die VIT gestartet. Beim Chi²- Test lässt sich keine signifikante Korrelation zwischen dem Geschlecht und dem Startverhalten feststellen (p=0,186) Korrelation zwischen Startverhalten und auslösendem Insekt 51 (68,9%) Bienengiftallergiker und -Allergikerinnen, 199 (72,1%) Wespengiftallergiker und Allergikerinnen und 52 (71,2%) Allergiker und Allergikerinnen mit einer Doppelsensibilisierung für Bienen- und Wespengift starteten die Therapie. Im Chi²-Test ergibt sich keine signifikante Korrelation zwischen einer der Allergieentitäten und dem Startverhalten (p=0,865). Tabelle 11: Kreuztabelle auslösendes Insekt und Therapiestart zeigt zudem deutlich, dass der jeweilige Anteil der Therapiestarter und Therapiestarterinnen 48

50 sehr nahe am Therapiestarter- und Therapiestarterinnenanteil des Gesamtkollektivs liegt. Tabelle 11: Kreuztabelle auslösendes Insekt und Therapiestart VIT gestartet nein ja Gesamtsumme Insekt Biene Anzahl % in Insekt 31,1% 68,9% 100,0% % in VIT gestartet 19,0% 16,9% 17,5% Wespe Anzahl % in Insekt 27,9% 72,1% 100,0% % in VIT gestartet 63,6% 65,9% 65,2% Biene und Wespe Anzahl % in Insekt 28,8% 71,2% 100,0% % in VIT gestartet 17,4% 17,2% 17,3% Gesamtsumme Anzahl % in Insekt 28,6% 71,4% 100,0% % in VIT gestartet 100,0% 100,0% 100,0% Korrelation zwischen Startverhalten und Alter Der Altersmittelwert der Therapiestarter und -Starterinnen beträgt 43,7 Jahre, der der Nichtstarter und -Nichtstarterinnen 44,6 Jahre. Im t-test für zwei unabhängige Stichproben ergibt sich kein signifikanter Altersunterschied zwischen den beiden Gruppen (p=0,580), siehe Abbildung 12: Boxplot Alter und Therapiestart. 49

51 Abbildung 12: Boxplot Alter und Therapiestart 3.2 Nebenwirkungs-bezogene Parameter Bei 33 (10,9%) der Patienten und Patientinnen, die die Therapie gestartet hatten, traten im Zuge der Therapie systemische allergische Nebenwirkungen auf. Die folgenden Berechnungen wurden nur mit jenen Patienten und Patientinnen durchgeführt, die die Therapie auch gestartet hatten Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Alter Das Durchschnittsalter (Mittelwert) der Patienten und Patientinnen mit systemischen Nebenwirkungen im Therapieverlauf betrug 42,1 Jahre, das der Patienten und Patientinnen ohne Nebenwirkungen 43,8 Jahre. Beim t-test für zwei unverbundene Stichproben konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Nebenwirkungsinzidenz und dem Patienten- oder Patientinnenalter festgestellt werden (p=0,520) Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Geschlecht Bei den Frauen traten bei 22 (14,6%) Patientinnen systemische Nebenwirkungen auf. Bei den Männern kam es in 11 (7,3%) Fällen zu Nebenwirkungen. Beim Chi²- Test nach Pearson ergibt sich eine signifikant höhere Nebenwirkungsinzidenz bei den Frauen (p=0,042) siehe Tabelle 12: Kreuztabelle Geschlecht und Nebenwirkungen. 50

52 Tabelle 12: Kreuztabelle Geschlecht und Nebenwirkungen Nebenwirkungen keine ja Gesamtsumme Geschlecht w Anzahl % in Geschlecht 85,4% 14,6% 100,0% % in Nebenwirkungen 48,0% 66,7% 50,0% m Anzahl % in Geschlecht 92,7% 7,3% 100,0% % in Nebenwirkungen 52,0% 33,3% 50,0% Gesamtsumme Anzahl % in Geschlecht 89,1% 10,9% 100,0% % in Nebenwirkungen 100,0% 100,0% 100,0% Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Stichreaktion Bei den wenigen Patienten und Patientinnen mit Stichreaktionen vom Grad 1 traten keine systemischen Nebenwirkungen auf. Bei 16 (9,1%) der Patienten und Patientinnen mit einer Reaktion Grad 2, bei 16 (13,8%) der Patienten und Patientinnen mit einer Reaktion Grad 3 und bei einem (33,3%) Fall mit einer Reaktion Grad 4 traten Nebenwirkungen auf. Nach der Korrelation nach Spearman steigt die Nebenwirkungsinzidenz mit der Schwere der Anaphylaxie nicht signifikant an (p=0,090) Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Bewusstlosigkeit Bei neun (12,0%) der 66 bewusstlosen Patienten und Patientinnen und bei 24 (10,6%) der 203 Patienten und Patientinnen, die beim Feldstich bei Bewusstsein blieben, traten im Zuge der Therapie systemische Nebenwirkungen auf. Mit dem Chi²-Test konnte kein signifikanter Unterschied in der Nebenwirkungsinzidenz festgestellt werden (p=0,731) Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und Einleitungsprotokoll Unter dem Cluster-Protokoll traten bei 21 (10,1%) Patienten und Patientinnen, unter dem Rush-Protokoll bei 12 (14,3%) Patienten und Patientinnen und unter dem konventionellen Protokoll bei keinem Patienten und keiner Patientin 51

53 systemische Nebenwirkungen auf. Mit dem Chi²-Test konnte für keines der Einleitungsschemata eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen festgestellt werden (p=0,293) Korrelation zwischen Nebenwirkungsinzidenz und therapeutisch verabreichtem Gift Bei 6 Patienten und Patientinnen (12,5%) unter Bienengifttherapie, bei 18 (9,1%) Patienten und Patientinnen unter Wespengifttherapie und bei 9 (18,1%) Patienten und Patientinnen unter Doppelhyposensibilisierung mit Bienen- und Wespengift traten systemische Nebenwirkungen auf. Mit dem Chi²-Test konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den unterschiedlichen Giftentitäten ermittelt werden (p=0,312) Korrelation zwischen der Inzidenz von mehreren Nebenwirkungsepisoden und Stichreaktion 14 (42,4%) der Patienten und Patientinnen mit systemischen allergischen Nebenwirkungen in der Therapie erlitten diese öfter als einmal. Bei Stichreaktion Grad 2 traten bei 8 (50,0%) Patienten und Patientinnen, bei Stichreaktion Grad 3 traten bei 6 (37,5%) Patienten und Patientinnen öfter als einmal Nebenwirkungen auf. Bei einer Reaktion vom Grad 4 kam es in keinem Fall zu mehreren Nebenwirkungsepisoden. Mit der Korrelation nach Spearman konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen gefunden werden (p=0,349), siehe Tabelle

54 Tabelle 13: Kreuztabelle Stichreaktion und mehrere Nebenwirkungsepisoden >1 NW-Episode 0 1 Gesamtsumme Stichreaktion 2 Anzahl % in Stichreaktion 50,0% 50,0% 100,0% % in >1 NW-Episode 42,1% 57,1% 48,5% 3 Anzahl % in Stichreaktion 62,5% 37,5% 100,0% % in >1 NW-Episode 52,6% 42,9% 48,5% 4 Anzahl % in Stichreaktion 100,0% 0,0% 100,0% % in >1 NW-Episode 5,3% 0,0% 3,0% Gesamtsumme Anzahl % in Stichreaktion 57,6% 42,4% 100,0% % in >1 NW-Episode 100,0% 100,0% 100,0% Korrelation zwischen Inzidenz von mehreren Nebenwirkungsepisoden und Alter Der Altersmittelwert der Patienten und Patientinnen, bei denen öfter als einmal systemische allergische Nebenwirkungen auftraten beträgt 42,5 Jahre. Der Altersmittelwert der Patienten und Patientinnen bei denen keine Nebenwirkungen auftraten liegt bei 41,8 Jahren. Es konnte mit dem t-test für zwei unabhängige Stichproben keine signifikante Assoziation zwischen dem Alter der Patienten und Patientinnen und der Inzidenz von Nebenwirkungen gefunden werden (p=0,899). Zur Veranschaulichung der Altersverteilung, siehe Abbildung 13: Boxplot Alter und mehrere Nebenwirkungsepisoden. 53

55 Abbildung 13: Boxplot Alter und mehrere Nebenwirkungsepisoden 54