Immuntherapie Zukunft oder Illusion? Berlin Dr. Philippe Kostrewa

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Melanie Fischer
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1 Immuntherapie Zukunft oder Illusion? Berlin Dr. Philippe Kostrewa

2 Immune therapy AND cancer 2

Stimulation einer neuen Immunantwort -Monoklonale Antikörper -Bispezifische Antikörper -Immuntherapie mit CARs Immuntherapie Verstärkung

3 Stimulation einer neuen Immunantwort -Monoklonale Antikörper -Bispezifische Antikörper -Immuntherapie mit CARs Immuntherapie Verstärkung der Immunantwort -Checkpoint Inhibitoren -Tumorvakzine -Immuntherapie mit TIL -Aktivatoren des angeborenen Immunsystems (TLR Agonisten, CpGs) 3

4 Bispezifische Antikörper Was sind das? 4 A. Krishnamurthy et al. Pharmacol. Ther., vol. 185, pp , May 2018

5 Bispezifische Antikörper Beispiel Blinatumomab 5 I. Aldoss et al. Leukemia, vol. 31, no. 4, pp , Apr. 2017

6 Bispezifische Antikörper Beispiel Blinatumomab CD3 CD19 T-Zelle Leukämie Zelle 6 I. Aldoss et al. Leukemia, vol. 31, no. 4, pp , Apr. 2017

7 Studienergebnisse Blinatumomab 7 A. Viardot et al. Cancer Treat. Rev., vol. 65, pp , Apr. 2018

8 Studienergebnisse Blinatumomab Phase III TOWER Studie 8 H. Kantarjian et al. N Engl J Med, vol. 376, no. 9, pp , Mar

9 Illusion? Gute Verträglichkeit Gute Wirksamkeit bei Patienten mit MRD pos. Rezidiv Erfordert CD19 Expression + T-Zellen (Vortherapie) Mäßige Wirksamkeit und Nachhaltigkeit bei R/R ALL Pharmakokinetik schwierig kurze Halbwertszeit flexibles System mit schneller Verfügbarkeit Antigene frei wählbar 9

10 Zukunft Optimierung der Molekülstruktur Aktuelle Studien mit bispezifischen Antikörpern in Deutschland: REGN1979: CD20 + CD3 NHL, CLL Phase I/II GEM333: CD33 + CD3 AML Phase I/II MGD006: CD123 + CD3 AML Phase I/II GBR 1302: HER2 + CD3 Mammakarzinom Phase I/II Blinatumomab bei Kindern mit HR ALL Phase III Andere Studien: CD3 + CEA Lungenkarzinome, Kolonkarzinome CD16 + CD30 M. Hodgkin 10

11 Bispezifische Antikörper FRAGEN? 11

12 Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T Zellen Antigenbindungsstelle (variable Region der Leichtkette, Maus oder humanisiert) Brückenregion Zellmembran Transmembrandomäne Co-stimulatorische Domäne (CD28 o. 4-1BB) CD3ζ Kette CAR der 2. Generation 12

13 Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T Zellen T Patient (Spender 3. Partei) Leukapherese Selektion Expansion T Transduktion CAR -T Dauer bis zur Anwendung am Patienten ca Tage 13 Infusion Lymphodepletion Aufreinigung, CAR-T

14 1. Zugelassene CAR-T Tisagenlecleucel Phase 2 Studie Patienten mit rezidivierter und refraktärer CD19+ ALL, 3-21 Jahre Mindestens 5% Blasten im KM Autologe T-Zellen + lentiviraler Vektor mit CD3-ζ Domäne und 4-1BB (CD137) costimulatorischer Domäne Primärer Endpunkt: ORR innerhalb 3 Monate (CR + CRi) >20% 14 S. L. Maude et al. N Engl J Med, vol. 378, no. 5, pp , Feb

15 1. Zugelassene CAR-T - Tisagenlecleucel Overall remission rate (CR + CRi): 81% CR: 45 Patienten (60%) CRi: 16 Patienten (21%) 95% MRD negativ (FACS <0.01%) an Tag 28 Intention-to-treat: Ov. remission rate: 66% Rezidivfreies Überleben nach CR 6 Monate: 80% (95% CI, 65 89) 12 Monate: 59% (95% CI, 41 73) Overall Survival: 6 Monate: 90% (95% CI, 81 to 95) 12 Monate: 76% (95% CI, 63-86) 15 S. L. Maude et al. N Engl J Med, vol. 378, no. 5, pp , Feb

16 1. Zugelassene CAR-T - Tisagenlecleucel 16 S. L. Maude et al. N Engl J Med, vol. 378, no. 5, pp , Feb

17 Illusion? 17 Gutes Ansprechen und anhaltende Remissionen v.a. bei Patienten mit niedriger Krankheitslast vor Therapie Dauer der Herstellung / Zeit bis zur Infusion 1/3 der Patienten schaffen es nicht bis zur CAR-T Infusion Schwere Nebenwirkungen Zyktokin release Syndrom ZNS Toxizität Anhaltende B-Zell Aplasie Resistenz CD19 negatives Rezidiv Lineage-switch Virale Transduktion Kosten

18 Zukunft CAR-T ohne virale Transduktion Crisper-Cas9, Sleeping-beauty CAR-T von der Stange 3rd party Lymphozyten Kombination mit PD-L1/PD-1 AK Bispezifische CARs CAR für solide Tumore Ein-/Ausschaltbare Zellen 18

$Axicabtagene Ciloleucel in Subjects With Refractory Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (ZUMA-1) 19$

19 Aktuelle internationale Studienlandschaft CAR-T A Phase 1-2 Multi-Center Study Evaluating Axicabtagene Ciloleucel in Subjects With Refractory Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (ZUMA-1) 19 Clinicaltrials.gov

20 CAR-T Zellen FRAGEN? 20

Fallbeispiel ED Oropharynx Karzinom mit ossären

Colonge Score +4 Einleitung einer Therapie mit

21 Fallbeispiel ED Oropharynx Karzinom mit ossären und hepatischen Metastasen Cetuximab, Cisplatin, 5-FU Therapieansprechen Progress mit ausgeprägter hepatischer Metastasierung PD-L1 Colonge Score +4 Einleitung einer Therapie mit Nivolumab Erneutes Ansprechen und weitere Besserung im Verlauf 21

22 Grundlagen T-Zelle Antigen präsentierende Zelle PD-1 TCR PD-L1 MHC Tumor-Antigen 22 Tumorzelle K. C. Ohaegbulam et al. Trends Mol Med, vol. 21, no. 1, pp , Jan

23 Checkpoint Inhibitoren Indikation NSCLC 1st line NSCLC 2nd line M. Hodgkin Urothelkazinom Malignes Melanom HNO Tumor 2nd line Merkelzellkarzinom Nierenzellkarzinom PD1 Zielstruktur PD-L1 CTLA-4 Pembrolizumab Nivolumab Avelumab Atezolizumab Ipilimumab 23

24 Checkpoint Inhibitoren beim Melanom 24 Ipilimumab - anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) verlängertes Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom 3-Jahres Überleben in der Monotherapie von 26% bei unbehandelten Patienten und 10 Jahres Überleben von ca. 20% Nivolumab und Pembrolizumab haben besseres Gesamtüberleben und PFS sowie ein besseres Sicherheitsprofil als Ipilimumab allein KEYNOTE-006: Phase 3-33 Monates OS 50% in der Pembrolizumab Gruppe, 39% in der Ipilimumab Gruppe Kombination Ipilimumab + Nivolumab = 3-Jahres OS in Phase 1 mit 68% unabhängig von der Vortherapie CHECKMATE 069 (Phase II): Nicht vorbehandelte Patienten mit 2-Jahres OS 64% mit Nivolumab + Ipilimumab vs. 54% Ipilimumab CHECKMATE 067 (Phase 3):, 3-Jahre Follow-up, nicht vorbehandelt, nicht resektabel, St. III + IV 3 Jahres OS 58% Ipi+Nivo-Gruppe, 52% Nivo-Gruppe, 34% Ipi-Gruppe

25 Nebenwirkungen durch Checkpoint Inhibitoren 25 A. W. Hahn et al. Urol. Oncol., vol. 35, no. 12, pp , Dec

26 Nebenwirkungen durch Checkpoint Inhibitoren Was, wann, wo? Cardial bis 31 Mo. Nephritis Vitiligo Exanthem Pneumonitis Endokrinopathie Colitis Hepatitis Woche A. W. Hahn et al. Urol. Oncol., vol. 35, no. 12, pp , Dec

27 Nebenwirkungen durch Checkpoint Inhibitoren - Therapie Colitis Hepatitis Pneumonitis Grad 1/2 1. Pause bis 1 2. Loperamid 3. Budesonid p.o. Pause bis 1 i.v. o. p.o. Steroid 1 mg/kg / Tag Grad 3/4 1. i.v. o. p.o. Steroid 1 mg/kg / Tag 2. Infliximab 5 mg/kg alle 2 Wochen 1. i.v. o. p.o. Steroid 1 mg/kg / Tag 2. MMF 1. Bronchoskopie 2. i.v. o. p.o. Steroid 1 mg/kg / Tag 27 A. W. Hahn et al. Urol. Oncol., vol. 35, no. 12, pp , Dec

28 Immuntherapie und ältere Patienten Bevorzugt bei älteren Patienten eingesetzt, da wenig UAW (Hämatotoxizität, Nausea, Emesis, ) Bislang kein sicherer Hinweis für eine schlechtere Wirksamkeit als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre) 28 K. Poropatich et al. Drugs Aging, vol. 34, no. 8, pp , Aug. 2017

29 Illusion? Merkmale zur Identifizierung von Patienten, die auf die Therapie ansprechen PD1/PD-L1 Expression? Mismatch Repair Defizienz? Mutationslast? Dauer der Therapie Kombinationspartner, Sequenz mit konventioneller Therapie Preis 29

30 Kosten je Einzeldosis 30 Berechnet auf eine durchschnittliche Person von 177 cm Größe und 85.3 kg Körpergewicht

31 Jahrestherapiekosten 31 Berechnet auf eine durchschnittliche Person von 177 cm Größe und 85.3 kg Körpergewicht

32 Zukunft Kombination / Sequenz mit Chemotherapie? Kombination mit anderen Immuntherapeutika CAR-T, bispezifische Antikörper Ausweitung des Anwendungsgebietes in die adjuvante Therapie 32

33 Checkpoint Inhibitoren FRAGEN? 33

34 Zusammenfassung Spannende Entwicklung Chance auf längeres Überleben in fortgeschrittenen Tumorstadien bei z.t. geringer Toxizität Wichtig ist die richtige Auswahl des geeigneten Patienten anhand gut definierter und reproduzierbarer Merkmale Gesellschaftliche Diskussion über Verteilung von Ressourcen (Personal, Medikamente, ) und Lebensplanung 34

35 Immuntherapie Zukunft oder Illusion? Vielen dank für ihre Aufmerksamkeit 35

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