Klinische Chemie & Hämatologie Vorlesung Lipide

Transkript

1 Klinische Chemie & Hämatologie Vorlesung Lipide Prof. Dr. med. Paul Cullen Medizinisches Versorgungszentrum für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie, Hygiene und Umweltmedizin Dr. Löer, Dr. Treder und Kollegen Hafenweg 11 D Münster Tel.: Fax:

2 CHD-Sterblichkeit korreliert mit dem Cholesterin-Spiegel CHD Death Rate/ LaRosa et al, Jahres-Mortalität in MRFIT-Studie Wünschenswert Borderline hoch Hoch Plasma Cholesterol (mg/dl)

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4 KHK: Warum benötigen wir die Primärprevention? 100 erste Ml 34 tod bei Einlieferung 66 werden im Krankenhaus aufgenommen 52 werden entlassen 50 überleben 14 sterben während der ersten Woche 2 sterben innerhalb nächsten 3 Wochen Gesamtmortalität: 50%

5 Die PROCAM-Studie: Erfassungsgebiet Hamburg Bremen Berlin Münster Hannover Düsseldorf Köln Dresden Frankfurt Stuttgart München

6 Relative Bedeutung der Risikofaktoren in PROCAM R-Koeffizient 1. Alter 2. LDL-Cholesterin 3. Rauchen 4. HDL-Cholesterin 5. Systolischer Blutdruck 6. Diabetes mellitus 7. Positive Familienanamnese* 8. Triglyzeride * Herzinfarkt vor dem 60. Lebensjahr in einem Blutsverwandten 1. Grades

7 Alter (Jahren) Positive Familienanamnese Nein 0 Ja 4 Zigarettenraucher Nein 0 Ja 8 Punkte PROCAM Score Punkte Diabetiker Nein 0 Ja 5 Systolischer Blutdruck (mmhg) < > HDL-Cholesterin (mmol/l) < 0,9 10 0,9-1,15 7 1,15-1,4 4 >1,4 0 Punkte LDL-Cholesterin (mmol/l) < 2,6 0 2,6-3,4 5 3,4-4,2 9 4,2-5,0 13 >5,0 18 Triglyzeride (mmol/l) <1,15 0 1,15-1,72 2 1,73-2,3 3 >2,3 4 Assmann, Cullen, Schulte Circulation, 2002, 105:310

8 PROCAM Risiko-Score: 10-Jahres Daten Punktzahl 10-Jahres Risiko (%) 20 <1 21 1,1 22 1,2 23 1,3 24 1,4 25 1,6 26 1,7 27 1,8 29 2,3 30 2,4 31 2,8 32 2,9 33 3,3 34 3,5 35 4,0 36 4,2 37 4,8 38 5,1 39 5,7 40 6,1 41 7,0 Punktzahl 10-Jahres Risiko (%) 42 7,4 43 8,0 44 8, , , , , , , , , , , , , , , , ,0 Assmann G, Cullen P, Schulte H. Circulation 2002;105:

9 Der PROCAM-Algorithmus MI (%) in 10 Jahren I II III IV V Quintile des Cox-Proportional-Hazards-Modells Unabhängig Variablen: Alter, systolischer Blutdruck, LDL-C, HDL-C, Triglyzeride, Diabetes mellitus, Rauchen, positive Familienanamnese für MI 406 tödliche und nicht-tödliche Myokardinfarkte in 7,152 Männer im Alter zwischen 35 u. 65 Jahre

10 Myokardinfarktrisiko bei asymptomatischen Männern Risiko für einen Herzinfarkt hoch (7,7%) mittel (15,0%) niedrig (Prävalenz 77,3%) Präsymptomatische Patienten mit subklinischer Atherosklerose (Risiko >20% in 10 Jahren) Durchschnittliches Risiko 32,3% in 10 Jahren LDL-Cholesterin-Zielwert 100 mg/dl Deutlich erhöhtes Risiko (Risiko 10-20% in 10 Jahren) Durchschnittliches Risiko 14,3% in 10 Jahren LDL-Cholesterin-Zielwert 130 mg/dl Niedriges oder leicht erhöhtes Risiko (Risiko <10% in 10 Jahren) Durchschnittliches Risiko 2,7% in 10 Jahren LDL-Cholesterin-Zielwert 160 mg/dl

11 Was sind Lipoproteine? Lipoproteine sind Komplexe aus Eiweß und Lipiden

12 Was machen Lipoproteine? Transport von fettlöslichen Verbindungen Energie (Triglyzeride) Zellbaustoffe (Phospholipide, Cholesterin) Hormonvorläufer Eicosanoidvorläufer Fettlösliche Vitamine (A, D, K, E) Gallensäurevorläufer

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15 Triglyzeride Lipide Phospholipide Cholesterin Cholesterylester

16 Die Apolipoproteine Apo A-I (Leber, Dünndarm) Strukturbildend; Aktivator von Lecithin:Cholesterin Acyltransferase (LCAT) Apo A-II (Leber) Strukturbildend; Inhibitor der hepatischen Lipase; Ligand für HDL-Bindung Apo A-IV (Dünndarm) LCAT-Aktivator; modulatiert Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) Apo A-V (Leber) Rolle unbekannt

17 Die Apolipoproteine Apo B-100 (Leber) Lipoproteinstruktur, VLDL-Synthese, Ligand für LDL- Rezeptor Apo B-48 (Dünndarm) Lipoproteinstruktur, Chylomikronensynthese, wird durch Editierung der Apo B-100 mrna gebildet Apo E (Leber, Makrophagen, Gehirn) Ligand für ApE-Rezeptor, Freisetzung zellulären Cholesterins

18 Die Apolipoproteine Apo C-I (Leber) Aktiviert Lecithin:Cholesterin Acyltransferase, hemmt hepatische Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine Apo C-II (liver) Aktiviert Lipoproteinlipase, hemmt hepatische Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine Apo C-III (liver) Inhibiert Lipoproteinlipase, hemmt hepatische Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine

19 Amphipathic Helices Lipoproteinoberfläche

20 Lipoproteinstoffwechsel Exogener Weg: Chylomikronen transportieren Fette aus der Nahrung Endogener Weg: Transport von Fetten, die in der Leber gebildet werden. HDL-Stoffwechsel: Transfer von Cholesterinester und Apolipoproteinen, reverser Cholesterintransport

21 Triglyzeridreiche Lipoproteine: Chylomicronen Oberfläche Phospholipide (5%) Freies Cholesterin (1%) Eiweiß (1%) Kern Triglyceride (93%) Cholesterylester (1%) (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

22 Chylomicronen- stoffwechsel Langkettige Fettsäure werden im Dünndarm zu Triglyceride wiederverestert und in Chlyomikronen verpackt. Diese enthalten ApoB48 und treten via den Ductus thoracicus in den portalen Kreislauf ein (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

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24 Lipoproteinstoffwechsel Exogener Weg: Chylomikronen transportieren Fette aus der Nahrung Endogener Weg: Transport von Fetten, die in der Leber gebildet werden. HDL-Stoffwechsel: Transfer von Cholesterinester und Apolipoproteinen, reverser Cholesterintransport

25 Lipoproteine sehr niedriger Dichte (VLDL) Oberfläche: Eine Schicht aus Phospholipiden (12%) Freiem Cholesterin (14%) Eiweiß (4%) Hydrophobischer Kern Triglyceride (65%) Cholesterylester (8%) (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

26 VLDL Biogenese Microsomale Triglyzerid- Transferprotein Erlaubt die Translokation sowie die Faltung von ApoB und die Anbringung von Lipiden an den lipidbindenen Domänen Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber synthetisiert (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

27 VLDL Stoffwechsel Apo C, ApoE sowie Cholesterylester werden vom HDL im Kreislauf aufgenommen (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

28 Umwandlung von VLDL zu LDL Durch die Wirkung der hepatischen Lipase wird IDL zu LDL umgewandelt (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

29 Cholesterinreich: LDL Oberfläche (eine Schicht) Phospholipide (25%) Freies Cholesterin (15%) Eiweiß (22%) Wasserabweisender Kern Triglyceride (5%) Cholesteryl Esters (35%) (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

30 LDL wird aus dem Kreislauf durch den LDL- (ApoB100-) Rezeptor, hauptsächlich in der Leber, entfernt. LDL Stoffwechsel Hepatische Lipase Cholesterylester Transferprotein Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

31 Aufnahme vom LDL durch andere Gewebe X X Defekte im LDL-Rezeptor führen zur familiären Hypercholesterinämie (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

32 Arcus cornealis

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34 Sehnenxanthoma

35 Sehnenxanthoma

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37 Lipoproteinstoffwechsel Exogener Weg: Chylomikronen transportieren Fette aus der Nahrung Endogener Weg: Transport von Fetten, die in der Leber gebildet werden HDL-Stoffwechsel: Transfer von Cholesterinester und Apolipoproteinen, reverser Cholesterintransport

38 Cholesterylester-reich: HDL Oberfläche (eine Schicht) Phospholipide (25%) Freies Cholesterin (7%) Eiweiß (45%) Wasserabweisender Kern Triglyceride (5%) Cholesteryl Esters (18%) Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

39 HDL Reifung HDL wird in discoider Form von der Leber und vom Darm gebildet Durch Aufnahme von Cholesterin, der mittels LCAT verestert wird, reift HDL zur Kugelform heran (Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy)

40 HDL-Stoffwechsel Frühform der HDL (lipidarmes ApoA-I) wird in der Leber und im Darm synthetisiert

41 Cholesterol and Atherosclerosis, Grundy) HDL-Zyklus

42 Cholesterinstoffwechsel Cholesterin aus der Nahrung und aus der Galle (20%) De novo- Synthese in der Leber (80%) Cholesterin aus extrahepatischem Gewebe Aufnahme Cholesterinspeicher in der Leber Reverser Cholesterintransport Transport Verstoffwechselung Endogener Lipoprotein- Stoffwechselweg Ausscheidung in der Galle als Gallensäure und Cholesterin