Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her?

Transkript

1 Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Claus-Henning Köhne Klinik für Onkologie und Hämatologie Nordwestdeutsches Tumorzentrum (NWTZ)

2 Offenlegung Interessenskonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition: - 2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit: (Amgen, Merck, Servier, ) 3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds: - 4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz: - 5. Honorare (Amgen, Bayer, Merck, Pfizer, Servier, BMS) 6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen (Amgen, Merck, BMS, Novartis, Roche, Pfizer) 7. Andere finanzielle Beziehungen: - 8. Immaterielle Interessenkonflikte: -

3 ESMO Consensus 1 st line approach

4 ESMO Consensus 1 st line approach Unterscheidung zwischen Zytoreduktion und Tumorkontrolle wenig sinnvoll Erreichen einer Tumorverkleinerung verbessert Überleben Zytoreduktion ist beste Tumorkontrolle!

5 Modified ESMO Consensus 1 st line approach Zukünftig zu berücksichtigen: MSI, Her2/neu Schaue immer ob Sekundäre Resektion möglcih ist!

6 FIRE3: Verblindetes Review für Resektablität von Metatsasen Neumann et al, ESMO 2016

7 FIRE3: Verblindetes Review für Resektablität von Metatsasen Neumann et al, ESMO 2016

8 Patienten behandelt mit palliativer Chemotherapie in einem regionalen Darmzentrum in UK Jones et al, BJS 2012

9 Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Therapieziel zusammen mit Chirurgen festlegen Grundsatz: Alle Patienten mit auf die Leber beschränkter oder oligometastasierter Metastasierung sind potentielle Kandidaten für einen kurativen Therapieansatz

10 Nur Lebermetastasen : Patienten Gruppen Eindeutig resektabel Fraglich resektabel Definitiv NICHT resektabel Fong Score Primärtumor N + DFI < 12 Monate > 1 Metastase > 5 cm CEA > 200 ng/ml

11 Resectable Metastasen Primärtumor N + DFI < 12 Monate > 1 Metastase > 5 cm CEA > 200 ng/ml Fong score > 2

12 Neoadjuvante (perioperative) Chemotherapie bei resectablen CRC Liber Metastasen EORTC (EPOC) RFS OS Nordlinger et al. Lancet Oncol 2013

13 Nicht resektable Lebermetastasen 05/06 Base line 05/06-11/06 FOLFIRI + Cetux 11/06-03/07 FOLFOX + Cetux PS 2 PS 0 Leber Metastasen operabel -5Kg Primärtumor pcr + 5 kg Nicht operabel Patient verstorben 02/15

14 Korrelation Ansprechen und R0 Resektion in klinischen Studien Studien mit neoadjuvantem Ansatz Studien mit palliativem Ziel Gib die effektivste (RR) aber noch für Patienten tolerable Therapie Folprecht G.Köhne CH et al. Ann Oncol 2005; Jones R et al. Eur J Cancer, 2014

15 Tumor load at Baseline Early tumor shrinkage (ETS) und depth of response (DpR) bei nicht resektabler (Oligo-) Metastasierung Fire-3 data Lethal tumor load OS Morbidity No CT =<5 cycles 6-9 cycles =>10 cycles ETS Tumor nadir PFS Time since start of treatment Steatohepatitis Karoui Nordlinger et al, Ann.Surg Sinusoidal distention Vauthey et al. JCO 2006

16 Therapieziel festlegen Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Grundsatz: Alle Patienten mit auf die Leber beschränkter oder oligometastasierter Metastasierung sind potentielle Kandidaten für einen kurativen Therapieansatz Frühzeitige Einbeziehung der Chirurgen Nimm die effektivste (hohe RR) aber noch tolerable Therapie Stelle ein rasches und tiefes Tumoransprechen sicher (ETS,DoR)

17 FOLFOX/FOLFIRI besser als CapeOx Arkenau JCO 2008

18 Randomised trials Doublets vs. Triplets and Doublets +/- VEGF 1 st line RASwt and RASmut disease CTx +/- VEGF Trial Therapy ORR DOUBLET vs. TRIPLET Trial Therapy ORR NO16966 (n=700) FOLFOX +/- Beva 38% vs. 38% n.s. GONO (n=244) FOLFIRI +/- Oxaliplatin 41% vs. 66% (n=700) ITACA (n=376) EORTC request CAPOX +/- Beva FOLFOX or FOLFIRI +/- Beva FOLFIRI +/- Bev 38% vs. 38% n.s. 48% vs. 49% n.s. not done TRIBE (n=700) Austria (n=80) AIO (n=242) FOLFIRI / BEV +/- Oxaliplatin FOLFOX / Bev +/- Irinotecan FOLFOX / Bev +/- Irinotecan 53% vs. 65% 62% vs. 81% 60% vs. 79% Saltz et al. JCO 2008, Cassidy BJC 2007, Passardi Ann Oncol 2015 Van Cutsem NEJM,

19 Randomisierte Studien mit EGFR AK 1. Linie k-ras exon 2 wt Europäische & Asiatische Erfahrungen Trial Therapy ORR CRYSTAL (n=666) FOLFIRI +/- Cetux 40% vs. 57% Chinese * (n=138) FOLFIRI or FOLFOX+/- Cetux 40% vs. 57% Infusional 5FU PRIME (n=656) OPUS (n=197) FOLFOX +/- Pani FOLFOX +/- Cetux 48% vs. 57% 34% vs. 57% Bolus 5FU Cape Tailor (n=380) VOLFI all RASwt (n=99) 2:1 COIN (n=729) NORDIC (n=194) FOLFOX +/- Cetux 34% vs. 56% FOLFOXIRI +/- Pani 61% vs. 86% XELOX/FOLFOX +/- Cetux 57% vs. 64% FLOX +/- Cetxu 47 vs. 46%

20 Randomisierte Studie bei Patienten mit nicht resektablen k-ras exon 2 wt Lebermetastasen Chemotherapie +/- Cetuximab Ye et al. JCO 2013

21 Therapieziel festlegen Grundsatz: Alle Patienten mit auf die Leber beschränkter oder oligometastasierter Metastasierung sind potentielle Kandidaten für einen kurativen Therapieansatz Frühzeitige Einbeziehung der Chirurgen Nimm die effektivste (hohe RR) aber noch tolerable Therapie Stelle ein rasches und tiefes Tumoransprechen sicher (ETS,DoR) Infusionales 5-FU besser als Capecitabine Für RASwt EGFR AK Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her?

22 Nur Lebermetastasen : Patienten Gruppen Eindeutig resektabel Fraglich resektabel Definitiv NICHT resektabel O p e r a t i o n C H E M O Chemotherapy (?) adjuvant zur Operation Operation! Adjuvant zur Chemotherapie Erhaltungstherapie Zusätzliche Therapielinie

23 Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Offene Fragen

24 Beste Therapie für RASwt links vs. rechts? Ansprechrate linkes vs. rechtes Kolon JY Douillard & JP Pignon ESMO 2016

25 Duration of response 1st line: in most arms duration of response appears to be longer in left-sided disease Left, n Right, n Median DoR (95% CI), months Responder Responder Actual treatment s Progressed s Progressed Left Right PRIME Pmab + FOLFOX ( ) 9.7 ( ) (1st line) FOLFOX alone ( ) 7.6 ( ) PEAK Pmab + FOLFOX ( ) 8.7 ( ) (1st line) Beva + FOLFOX ( ) 9.2 ( ) 181 (2nd line) 2nd line: not enough responses in right-sided disease to calculate duration of response Left, n Right, n Median DoR (95% CI), months Actual treatment Responders Progressed Responders Progressed Left Right Pmab + FOLFIRI ( ) NE (9.5 NE) FOLFIRI alone ( ) NE (NE NE) Beva, bevacizumab; CI, confidence interval; DoR, duration of response; NE, not evaluable; Pmab, panitumumab

26 Beste Therapie für RASmut oder BRAFmut? Cremolini et al. Lancet Oncol 2015

27 Welches ist die beste therapie für RASmut Erkrankung? FOLFIRI/Bev +/- Oxaliplation FP/Bev +/- Irinotecan Triplette nicht besser als Doublette Group Events/No. OS (95% CI), months Doublette nicht besser als FP+Bev RAS/BRAF WT (Arm A) 51/ ( ) RAS/BRAF WT (Arm B) 40/ ( ) RAS MT (Arm A) 68/ ( ) RAS MT (Arm B) 65/ ( ) Cremolini et al. Lancet Oncol 2015 BRAF MT (Arm A) 11/ ( ) BRAF MT (Arm B) 8/ ( ) Modest et al. ESMO 2017

28 Prognose der BRAFmut Erkrankung Jones et al. et al. JCO 2017

29 CELIM 2 PI Gunnar Folprecht Dresden

30 Therapieziel festlegen Grundsatzt: Alle Patienten mit auf die Leber beschränkter oder oligometastasierter Metastasierung sind potentielle Kandidaten für einen kurativen Therapieansatz Frühzeitige Einbeziehung der Chirurgen Nimm die effektivste (hohe RR) aber noch tolerable Therapie Stelle ein rasches und tiefes Tumoransprechen sicher (ETS,DoR) Infusionales 5-FU besser als Capecitabine Für RASwt EGFR AK Wie stelle ich einen potentiell kurativen Therapieansatz beim mcrc her? Für RASmut beste Therapie unklar, wahrscheinlich FOLFOXIRI Für RASwt/ BRAFmut V600E Cetuximab? Operation sinnvol bei KRASmut / V600E BRAFmut

31 Danke für die Aufmerksamkeit!

32

33 Neoadjuvante (perioperative) Chemotherapie bei resectablen CRC Liber Metastasen EORTC (EPOC) und new EPOC RFS Nordlinger et al. Lancet Oncol 2013 OS RFS Primrose et al. Lancet Oncol 2014 OS

34 Nur Lebermetastasen: Patientenselektion EPOC New EPOC Operation Chemo Chemo Einschluss Definitiv resectabel Definitive und suboptimal resectabel N Läsionen Maximum 4 unbegrenzt Nicht resectabel 10% 4% 12-19% Köhne JCO 2015

35 Potentieller Nachteil einer effektiven neoadjuvanten Chemotherapie bei irresektablen Lebermetastasen CT/MRI vor Chemo CT/MRI nach Chemo vor Operation Nicht- sichtlbar im CT/MRI, potentiell sichtbar/tastbar während der OP Sichtbar im CT/MRI Köhne JCO 2015

36 Schlussfolgerungen für resektable und fraglich resektable (Leber)Metastasen Resektabel : Perioperative Chemotherapie fraglicher Nutzen fraglich: Chemotherapie wichtig ohne Einschränkunegn

37 Randomized trials in patients with non resectable k-ras exon 2 wt CRC LLD Chemotherapy +/- Cetuximab METHEP OLIVIA Chinese study CELIM VOLFI FOLFIRI/ FOLFOX ~30 FOLFOXIRI N=30 FOLFOXBev N=39 +Irinotecan N=41 FOLFIRI / FOLFOX N=68 CT + Cet N=70 CT+ Cet N=67 FOLFOXIRI N=33 +Pmab N=66 RR ~60 73% 62% 81% 40% 57% 70% 61% 86% R0 resection ~23 30% 31% 54% 7% 26% 33% 9% 16% OS all pts (mo) ~ NR OS resected pts (mo) Ychou Ann Surg Oncol 2013; Ye et al. JCO 2013; Folprecht...Köhne Lancet Oncol 2010; Gruenberger Ann Oncol 2015